修回日期: 2013-09-17
接受日期: 2013-11-06
在线出版日期: 2013-12-18
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一, 其发生、发展是一个复杂的过程. 虽然人们对胃癌的认识已经有了很大的进步, 但其确切的发生机制尚不清楚. Human mutL homolog 1(hMLH1)是错配修复系统中的主要成员之一, 在DNA复制时参与错配修复功能, 对维持基因组的稳定具有重要作用. hMLH1表达的减少或缺失与胃癌的发生发展、治疗及预后密切相关, 其主要原因是hMLH1发生甲基化, 常表现为微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI). 本文就hMLH1甲基化、MSI与胃癌的发生发展、治疗及预后关系的研究现状作一综述.
核心提示:hMLH1表达的减少或缺失可导致DNA错配修复功能降低, 这与胃癌的发生发展、治疗及预后密切相关, 其主要原因是hMLH1发生甲基化, 常表现为微卫星不稳定.
引文著录: 毛远天, 刘金禄, 王震, 陈业阳, 陈俊强. hMLH1甲基化、MSI与胃癌关系的研究进展. 世界华人消化杂志 2013; 21(35): 3954-3960
Revised: September 17, 2013
Accepted: November 6, 2013
Published online: December 18, 2013
Gastric cancer is one of the most common malignant tumors, and its development is a very complicated process. Although great progress has been made in the understanding of gastric cancer, its exact mechanism is still unclear. The human mutL homolog 1 (hMLH1), a main member of the mismatch repair system, participates in mismatch repair during DNA replication, and plays an important role in maintaining genome stability. The reduction or loss of hMLH1 expression, which often shows as microsatellite instability (MSI), is closely related to the development, treatment and prognosis of gastric cancer, and the main reason is hMLH1 promoter methylation. In this paper, we will review the recent progress in understanding the relationship between hMLH1 methylation, MSI and development, treatment and prognosis of gastric cancer.
- Citation: Mao YT, Liu JL, Wang Z, Chen YY, Chen JQ. Relationship between hMLH1 methylation, microsatellite instability and gastric cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(35): 3954-3960
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v21/i35/3954.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i35.3954
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一, 在全球癌症死亡相关因素中, 胃癌排在第2位, 仅次于肺癌[1]. 胃癌的发生发展过程复杂, 至少经过了6个发展阶段: 浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、胃腺瘤、胃不典型增生和胃癌[2], 他与许多遗传学和表观遗传学的改变有关, 如生长因子/受体、血管生成因子、细胞周期调节因子和DNA错配修复(mismatch repair, MMR)基因等多种因素的异常[3]. MMR基因是一组保守基因, 具有修复DNA错配、维持基因组稳定和降低自发性突变的功能[4,5]. DNA错配修复系统的功能降低或丧失, 主要表现为MSI[6]. hMLH1基因是MMR系统中的重要成员之一, 该基因发生甲基化可导致其表达减少或缺失, 常表现为MSI. hMLH1甲基化、MSI与胃癌的发生发展、治疗及预后关系密切. 近几年来, 学者们对此有了一些新的认识, 也提出了一些新的问题, 现综述如下.
hMLH1基因是1994年在研究遗传性非息肉性结直肠癌的过程中由Bronner等[7]首先发现的, 位于染色体3p21.3-23, 基因组全长约58 kb, 含19个外显子, 含2268 bp的开放阅读框(open reading frame, ORF), 编码一种由756个氨基酸残基组成的蛋白质, 与酵母的hMLH1蛋白有41%的同源性, 保守区同源性51%[8,9].
DNA甲基化是常见的表观遗传学改变方式之一, 也是目前唯一已知的DNA天然修饰方式, 其发生过程主要是以S-腺苷蛋氨酸为甲基供体, 在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)的催化下, 将胞嘧啶(C)变为5-甲基胞嘧啶(5-mC), 而后者本身并不稳定, 能自发脱氨基形成胸腺嘧啶, 从而影响基因的正确表达. DNA甲基化主要发生在基因启动子或第一外显子处, 该处CpG二核苷酸的胞嘧啶高度聚集, 也称为CpG岛. 正常生理条件下绝大部分CpG岛处于非甲基化状态, 在肿瘤组织中则常处于过甲基化状态, 导致基因沉默而失活. 第一个DNA错配修复基因hMLH1和hMSH2甲基化于1999年在胃癌中得到确认[10].
微卫星(microsatellite, MS)是广泛分布于原核和真核生物基因组中具有高度多态性的简单短串联核苷酸的重复序列, 重复序列中的重复单位相同, 其重复单位在1-10 bp, 一般为2-6 bp重复. 微卫星DNA序列定位于基因的内含子、基因编码区、启动子、内含子与外显子的交界区, 通过改变DNA的结构或通过与特异蛋白结合而发挥基因调控作用, 是多态信息含量极高的分子标志. MSI首先在遗传性非息肉性大肠癌中发现[11], 是指具有高度多态性的简单串联重复序列的改变, 多由于DNA错配修复系统改变, 无法修复DNA在复制过程中发生的错误引起. 产生MSI可能的机制是DNA复制过程中滑动或修复时滑动链与互补链碱基错配, 导致一个或几个重复单位的插入或缺失, 由于重复拷贝数发生大的变化而使某些重要功能的基因发生功能改变, 其中涉及到的重要基因是错配修复基因(如hMLH1、hMSH2、hMSH6等)[12,13], 其准确机制尚有待进一步研究. 目前肿瘤组织MSI的诊断尚无统一标准, 参照1997年美国国立癌症研究所的标准, 推荐首选的5个MS位点, 即BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250. 有2个或2个以上阳性位点为高度MSI(MSI-H), 如有1个阳性位点为低度MSI(MSI-L), 如无阳性位点为MS稳定(MSS).
hMLH1作为主要的错配修复基因之一, 在DNA的复制过程中扮演着重要的错配修复功能, 其表达减少或缺失都会削弱DNA错配修复的能力. 在许多肿瘤中, 都出现hMLH1表达的减少或缺失. Baek等[8]对胃癌的研究中发现, 在8%的MSI阳性腺瘤与88%的癌中可见hMLH1表达缺失或减少. 夏頔等[14]研究表明, hMLH1基因在癌组织中的表达明显少于癌旁及胃炎组织, 而癌旁组织和胃炎的hMLH1表达差别没有统计学意义. 引起hMLH1表达减少的原因主要有2个: 基因突变和甲基化. 在胃癌中, DNA甲基化比基因突变更常见[15], hMLH1发生甲基化是导致hMLH1表达失活的主要原因. 尽管许多研究表明肿瘤中hMLH1表达减少或缺失, 但另一些研究者却持完全相反的观点. Li等[16]研究了191例胃癌组织、133例癌旁组织和42例非胃癌患者的正常胃黏膜组织, 发现其hMLH1表达分别为80.1%(153/191)、60.2%(80/133)和31.0%(13/42), 三者之间差别均有统计学意义, 癌组织hMLH1表达明显高于癌旁组织和非胃癌患者的正常胃黏膜组织. 在其他一些恶性肿瘤如胶质母细胞瘤[17]、支气管肺泡细胞癌[18]、膀胱癌[19]也发现了hMLH1或hMSH2表达增加. 出现这种现象可能的机制是在正常生理状态下, hMLH1、hPMS2基因处于低转录状态, 肿瘤细胞过度增殖时会伴有DNA碱基错配增多, 从而引起错配修复蛋白代偿性表达增多; 另一种可能的原因hMLH1、hPMS2基因可能存在突变产生不全蛋白, 导致错配基因不能被修复, 从而形成恶性循环, 导致hMLH1、hPMS2蛋白不断积累, 含量增加.
hMLH1发生甲基化与饮食、年龄、感染等诸多因素有关. 印度克什米尔人群有饮热咸茶的习惯, 胃癌发生率较高, 有研究者对该地区胃癌患者做了相关研究, 发现31-60岁和61-90岁这两组胃癌患者与hMLH1、E-cadherin和p16异常甲基化都明显相关, 因此该研究者认为这3个基因异常甲基化与当地饮热咸茶的习惯有关, 这种茶能诱导基因异常甲基化, 从而使肿瘤抑制基因表达失活, 导致胃癌的发生[20]. Wani等[21]对该地区胃癌人群又做了进一步研究, 结果显示频繁摄入晒干蔬菜(>1次/wk)、热咸茶(>6杯/d, 250 mL/杯)和过少摄入新鲜水果(<4次/wk)hMLH1甲基化发生率明显高于对照组, 分别为81.82% vs 18.18 %, 86.48% vs 13.51%和100% vs 0%, 这又进一步证实了饮食习惯与hMLH1甲基化存在密切关系, 说明hMLH1甲基化可能在一定程度上促进了胃癌的形成. 许多肿瘤的发生与年龄相关, 随着年龄的增长, 机体内许多功能也随之发生改变. Kim等[22]根据年龄把胃癌患者分为两组, 发现老年胃癌患者的hMLH1、hMSH2甲基化发生率(26%和24%)明显高于年轻胃癌患者(14%和15%), 提示年龄因素在hMLH1发生甲基化过程中起着重要的作用. Nakajima等[23]也做了这方面的研究, 发现hMLH1异常表达和hMLH1甲基化的频率随着年龄的增长而增加, 81岁以上的胃癌患者hMLH1异常表达和hMLH1甲基化的频率分别为27.3%和18.2%, 而60岁以下的胃癌患者的发生频率分别为4.2%和0%, 这表明胃癌患者中hMLH1甲基化存在明显的年龄相关性. 类似的现象在其他研究中也有报道[24-26]. 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是被国际癌症机构确认的致癌原, 在胃癌的形成过程中发挥着重要作用[27], 但是其致癌机制仍不明确. 有报道称H. pylori可以通过环氧化物酶-2-前列腺素2途径参与胃癌发生[28], K-ras基因突变也可能是H. pylori致癌机制之一[29]. H. pylori感染是否能促进DNA甲基化仍存在争议. 有研究表明, DNA甲基化与H. pylori感染有关[30-32], 而另一些研究者则持相反观点[33-35]. 为此, Alves等[36]做了进一步的研究, 他们对H. pylori感染阳性的胃癌样本经过H. pylori基因分型后发现H. pylori vacA s1亚型与hMLH1甲基化明显相关, 而其他基因型则无此相关性. 因此, H. pylori感染是否与hMLH1甲基化有关可能取决于H. pylori的基因型, 这在一定程度上可以解释这一问题存在的争议, 提示hMLH1甲基化也可能是H. pylori感染导致胃癌发生的机制之一. 此外, EBV感染[35]、吸烟[21]等也可使DNA发生甲基化.
基因甲基化异常、基因突变和染色体异常都能使肿瘤相关基因永久失活. 在胃癌中基因甲基化较后两者更为常见. 有研究发现, 胃癌相关基因MLF1、MGMT、p16、RASSF2、hMLH1、HAND1、HRASLS、TM和FLNc等频繁发生甲基化, 发生率为8%-51%[37-41]. Wani等[21]研究表明, 胃癌组织的hMLH1甲基化发生率(72.9%)明显高于非胃癌组织(20%), 这说明hMLH1甲基化与胃癌的发生发展有关. 进一步研究发现, hMLH1甲基化与胃癌的分化呈负相关[41]. 此外, Alves等[36]发现hMLH1甲基化与胃癌的类型、部位有关, 在肠型非贲门部胃癌中发生率明显增高, 但与胃癌患者的性别和肿瘤分期无关. 该研究认为在贲门部弥漫型和非贲门部肠型胃癌中可能存在着两种截然不同的发生机制, 前者为CDKN2A甲基化使其表达失活途径, 后者为hMLH1甲基化致其表达失活途径.
hMLH1表达减少或缺失会发生MSI, 这与胃肠道等多种肿瘤的形成关系密切. 有学者研究发现MSI在胃癌中的发生率为15%-20%, 其可能的机制为hMLH1甲基化[42,43]. 更进一步的研究表明, hMLH1甲基化与MSI分型有关, 在MSI-H型胃癌中有较高的发生率[44,45]. 因此, 有学者认为,在基因型和表型中有无MSI-H可能是相同肿瘤具有不同生物学特征和临床特性的原因之一[6]. 针对MSI-H型胃癌, Seo等[46]做了有关临床病理特征的研究, 结果MSI-H与患者的年龄、肿瘤的位置、大小和类型有关, 在老年胃癌(>70岁)、远端胃癌、大直径肿瘤及肠型胃癌中具有较高的发生率, 而与淋巴结转移、pTNM分期和生存率无关. 然而, 有学者的研究结果与之并不完全一致, 他们发现MSI-H不仅与患者的年龄、肿瘤的位置、大小和类型有关, 还与淋巴结转移、pTNM分期和预后关系密切, 其认为MSI-H型胃癌患者具有淋巴结转移率低、分期早、预后好的特点[44,47,48]. 从上面的研究结果我们可以推测, MSI-H可能是早期胃癌的一种生物学标志. 但最近学者在研究早期胃癌的进展过程中发现MSI-H是由于DNA甲基化逐渐积累而从MSI-L或MSS发展而来的. 这与先前研究发现的MSI-L及MSS多出现在晚期胃癌中的结果不一致. 因此, 要阐明MSI在胃癌中的确切作用机制仍需进一步的研究.
表观遗传学的修饰具有可逆性, 因此在肿瘤或癌前病变中可通过去甲基化或乙酰化的方法恢复相关抑癌基因的表达, 从而达到预防或治疗肿瘤的目的. 目前去甲基化作用的药物有DNMTs抑制剂, 如5-氮杂胞嘧啶核苷(5-Azacytidine, 5-Aza-CR)及其脱氧类似物5-氮杂脱氧胞嘧啶核苷(5-aza-2'-deoxycytidine, 5-Aza-CdR), 他们都是有效的DNMTs抑制剂, 可通过DNA复制过程中取代胞嘧啶或与DNMTs形成共价键抑制DNMTs活性, 从而达到抑制DNA甲基化的效果[49]. 但是这两种药物在水溶液中不稳定且有毒性, 因此在临床应用中存在局限性. Zebularine[1-(beta-D-ribofuranosy1)-1,2-dihydropyrimidin-2-one]是另一种抑制DNA甲基化的药物, 其具有化学稳定性和细胞毒性低的特点, 对肿瘤细胞具有高选择性生长抑制作用, 而对正常细胞影响小[50]. Zebularine可全部消除DNMT1, 但只能部分消除DNMT3a和DNMT3b, 因此与其余两种酶的抑制剂联合使用才能达到更好的作用效果[51]. Cheng等[52]研究发现, 在使用5-Aza-CdR后相继使用Zebularine, 将有效地诱导并稳定p16基因的表达, 因此这两种药物的组合使用将具有广阔的应用前景.
肿瘤的预后是临床医生和患者都十分关注的问题, 他与诸多因素有关, 表观遗传学改变为其中因素之一. Shi等[41]研究发现, hMLH1甲基化可明显增加胃癌患者的死亡风险(OR = 3.16, 95%CI: 1.04-9.64, P<0.05), 降低其生存率(P = 0.03), 经过进一步分析发现, 与晚期胃癌患者相比, hMLH1甲基化与早期胃癌患者差的预后关系更加密切. 而Greddert等[53]的研究发现, hMLH1、hMSH2和hMSH6表达缺失的肿瘤患者通常具有良好的预后, 但肿瘤患者在辅以5-FU化疗后, MMR缺失者比未缺失者生存率更低. Falchetti等[54]对159例MSI胃癌患者进行单因素统计分析发现MSI-H型胃癌的7年生存率(48.2%±9.6%)明显高于MSS/MSI-L(28.0%±3.4%), 差别有统计学意义(P = 0.03); 他们以MSI和pN状态绘制第15年的生存曲线, 采用Kaplan-Meier分析发现胃癌MSI-H型与长期生存明显相关(P = 0.0001), MSI-H/pN0生存率最高(70.0%). 然而, Ribic等[55]研究发现辅以5-FU化疗只对MSS型结直肠癌患者预后的改善有利. 因此, 目前hMLH1甲基化、MSI-H对胃肠肿瘤患者预后的影响尚有争议, 要明确其相关性, 仍需要更多的研究证据.
hMLH1甲基化、MSI与胃癌的发生、发展及预后密切相关, 但其具体作用仍存有争议. 他们能否作为胃癌发生发展的生物学标志物以及指导临床治疗和判断预后的指标, 有待进一步的研究. 随着对其了解地深入, 人们将逐渐步阐明hMLH1、MSI在胃癌中的确切致病机制及其相互关系, 这将为胃癌的诊断、治疗和预后的判断提供新的思路和方法.
胃癌的形成是一个多基因参与、多步骤的复杂过程, 其确切发病机制尚不清楚. hMLH1是一个重要的错配修复基因, 对维持基因组的稳定具有重要作用. 该基因发生甲基化可导致其表达减少或缺失, 常表现为微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI). 研究表明, hMLH1甲基化、MSI与胃癌的发生发展关系密切. 因此, 明确其在胃癌中的作用机制及其相互关系将为胃癌的诊疗提供新的方向.
王蔚虹, 教授, 主任医师, 北京大学第一医院消化内科
hMLH1甲基化、MSI在胃癌中的研究目前主要集中在其与胃癌的发生发展及预后的关系、作用机制及胃癌中hMLH1发生甲基化的相关因素等方面, 而其在胃癌耐药方面的研究尚未见相关报道.
Alves等研究发现, hMLH1甲基化与胃癌的类型、部位有关, 在肠型非贲门癌中发生率较高; 但其与胃癌患者的性别和肿瘤分期无关. 该研究认为在贲门部弥漫型和非贲门部肠型胃癌中可能存在着两种截然不同的发生机制, 前者为CDKN2A甲基化使其表达失活途径, 后者为hMLH1甲基化致其表达失活途径.
本文阐述hMLH1甲基化、MSI与胃癌临床病理特征、生物学特性及预后关系的新进展, 并概括胃癌中引起hMLH1甲基化的相关因素, 同时也对目前该领域仍存在的一些争议作了总结.
现有研究表明, hMLH1甲基化、MSI与胃癌关系密切, 进一步阐明其确切的作用机制将可能为胃癌的临床诊疗及预后判断提供新的方法. 文中也对胃癌中引起hMLH1甲基化的相关因素作了总结, 这对胃癌的预防具有一定的参考价值.
本文对hMLH1甲基化、MSI在胃癌中的表达、与胃癌病理类型的关系、预后及hMLH1甲基化的治疗研究现状进行了全面的综述, 有较好的参考价值.
编辑:田滢 电编:鲁亚静
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