不可切除胰腺癌射频消融治疗的进展

摘要

胰腺癌是一种发病隐匿、进展迅速、治疗效果及预后极差的消化系恶性肿瘤. 迄今为止, 根治性手术切除是唯一有望治愈胰腺癌的治疗方法, 但大多数的胰腺癌患者发现时已属晚期, 丧失了手术机会. 射频消融(radiofrequency ablation, RFA)是近些年兴起的一种姑息治疗方式, 能够减轻患者疼痛, 提高生活质量, 延长生存期. 另外, 联合125I粒子植入治疗能够进一步提高治疗效果. 本文对近年来RFA治疗不可切除的胰腺癌的临床研究作出总结.

关键词: 不可切除; 胰腺癌; 射频消融; 125I粒子; 综述文献

核心提示: 对于晚期不可切除的胰腺癌, RFA是一种安全且疗效肯定的治疗方法, 相比其他的姑息治疗方法, 他能收到更为满意的疗效, 但是具体参数的设置及操作要点尚需更进一步的研究和探讨.

Radiofrequency ablation for unresectable pancreatic cancer

Sheng-Yang Chen, Xiao-Yong Li

Sheng-Yang Chen, Xiao-Yong Li, Department of General Surgery, the 5th Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China

Correspondence to: Xiao-Yong Li, Professor, Chief Physician, Department of General Surgery, the 5th Affiliated Hospital of Zhengzhou University, 3 Kangfu Street, Erqi District, Zhengzhou 450052, Henan Province, China. lixy64@126.com

Received: April 13, 2013
Revised: June 8, 2013
Accepted: July 3, 2013
Published online: November 8, 2013

Abstract

Pancreatic cancer is a malignant neoplasm characterized by hidden onset, rapid progression, short course and poor prognosis. Up to now, radical surgical resection is the only treatment which is expected to cure pancreatic cancer. However, most patients with pancreatic cancer are diagnosed at advanced stage and have lost the chance of operation. Radiofrequency ablation (RFA) is a palliative treatment which can reduce pain, improve the quality of life and prolong survival. RFA combined with 125I seed implantation can further improve the therapeutic effect.

Key Words: Unresectable; Pancreatic cancer; Radiofrequency ablation; 125I seeds; Literature review

0 引言

胰腺癌是一种发病隐匿、进展迅速、疗效及预后极差的恶性肿瘤. 2000年全球胰腺癌新发病例21.64万例, 占全部癌症新发病例2.2%; 同年共死亡21.35万例, 占全部癌症死亡人数的3.4%[1]. 2013年美国预计新增胰腺癌患者45220例, 死亡38460例, 在因肿瘤致死疾患中列第4位, 然而, 作为在全世界发病率如此高的疾病, 胰腺癌在确诊之后的5年生存率仅为6%[2].

对于这样一种发病率高, 致死率高的恶性肿瘤, 目前传统的治疗方法, 如手术、放疗、化疗或这些治疗方法的综合应用, 都没有取得突破性的进展[3]. 迄今为止, 根治性手术切除仍然是唯一有望治愈胰腺癌的治疗方法[1], 但是胰腺癌确诊时, 有手术切除机会的患者只有约20%, 局部晚期[4](虽无远处转移, 但累及腹腔干和肠系膜上动脉不能手术切除)患者和有远处转移患者各占40%左右[5,6]. 据报道, 局部晚期胰腺癌患者中位生存期9-15 mo, 而有远处转移的胰腺癌患者中位生存期只有6 mo[7].

射频消融(radiofrequency ablation, RFA)是热能治疗的一种, 其基本原理是利用热能使组织产生凝固性坏死, 达到杀灭肿瘤细胞的目的, 据报道其最早应用于肝脏肿瘤的治疗[8], 也有学者将RFA应用到甲状腺[9]、乳腺[10]、肺[11]、子宫[12]、肾脏[13]及骨骼系统[14]等部位的肿瘤治疗中.

近年来, 临床上有学者报道对晚期不可切除的胰腺癌进行射频消融治疗, 本文将对近几年国内外的一些较大样本研究(>10例)做回顾性总结.

1 RFA治疗介绍

RFA是一种全新的物理损毁疗法, 是一种肿瘤原位治疗技术, 射频电流使人体组织内的离子发生震荡, 相互摩擦后产生热能并迅速形成一个高温场, 治疗区域温度达50 ℃, 中央温度达80 ℃-100 ℃[15]. 新生的肿瘤细胞存在生理调节缺陷, 对低温的耐受性强于正常细胞, 而对高温的耐受性较正常组织差. RFA能使肿瘤局部温度增高, 使其发生凝固性坏死. 有研究表明[16], 局部热疗可以提高肿瘤患者的免疫功能, 尤其是T淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的免疫功能, 从而激活机体的免疫机制, 彻底杀灭肿瘤细胞.

2 动物实验相关研究

胰腺RFA方面的基础动物实验研究文献报道较少, 近几年来, 国内外最新的相关动物实验研究表明, 动物胰腺的RFA安全性较好, 严重并发症的发生率可以接受.

20世纪90年代末期, Goldberg等[17]选择猪为实验动物, 在内镜超声引导下将射频针导入猪的胰腺进行消融, 术后病理显示细胞凝固性坏死, 随时间推移坏死区域周围出现纤维组织包裹. 几乎全部试验对象血清淀粉酶均处于正常基线水平. 他们认为: RFA可以使猪胰腺产生凝固性坏死, 且安全性较好. 对于小的神经内分泌肿瘤以及不能切除的胰腺癌的姑息治疗, 这项技术有潜在的临床应用价值.

2009年, 孙高峰等[18]在CT引导下对健康家猪胰腺体尾部进行RFA干预, 探讨RFA治疗胰腺肿瘤的安全性和有效性. 射频温度80 ℃, 消融时间6 min. 结果显示: RFA后早期坏死灶最明显, 之后坏死灶逐渐缩小. 血清淀粉酶均出现一过性轻中度升高; 血清淀粉酶峰值出现在第3、7天后逐渐降低, 至第14天接近正常水平, 所有动物均未出现严重并发症. 作者认为, CT引导下RFA能在猪正常胰腺上安全地造成一个确切的凝固性坏死灶, 并发症发生率低. 因此, 对于临床上不能手术切除的胰腺癌患者, CT引导下行RFA治疗有可能成为一种安全性较高的微创治疗方法, 值得进一步研究和应用. 但是在治疗范围和时间方面, 以及如何控制治疗区域温度方面, 仍需进一步探索和研究.

Date等[19]制作了RFA猪胰腺的体外模型, 并模拟门静脉血流状况来探讨和评估RFA时探头温度、消融时间和模拟门静脉血流等情况变化时胰腺组织的损伤. 对于同一个对象, 胰尾部分作为非消融对照. 用苏木精和伊红和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸染色, 分别观察细胞形态和氧化代谢功能的变化. 他们认为温度90℃, 消融时间5 min这个参数最优. 在此温度下消融胰腺, 相邻脏器无损伤, 较高的温度或可导致胆管和门静脉损伤, 而模拟门静脉血流对实验结果无影响.

研究表明, RFA消融动物胰腺, 安全性值得肯定, 术后影像学和病理学检查均很好地提示消融灶被逐步吸收, 生化指标监测较为理想, 严重并发症发生率低, 综合并发症发生率也较低, 受损胰腺恢复较快. 影像学引导下消融尚无周围组织损伤的报道, 若是在开腹状态下实施消融操作, 控制好开腹手术操作的前提下, 其消融的安全性可以得到更好的保障. 对于消融区域中心温度以及消融时间的参数设置目前尚无公认的最优标准, 需要进一步的研究总结. 总之, 基础动物实验的研究为临床应用提供了值得肯定的保证, 奠定了RFA治疗胰腺疾病的基础.

3 临床研究

RFA治疗胰腺肿瘤, 多数学者认为胰腺这一组织生理特性较为特殊, 对于RFA的损伤不能够很好的耐受, 导致术后胰漏等严重并发症的发生率较高, 对于不能手术切除的胰腺癌患者, 国内外做了较多的临床研究, 包括回顾性研究和前瞻性研究, 总体疗效值得肯定.

3.1 RFA治疗胰腺肿瘤的安全性以及耐受性

Girelli等[20]介绍了100例局部晚期胰腺癌(64例胰头部癌, 36例体尾部癌)患者RFA联合放化疗治疗的经验, 结果: 3例患者术后30 d内死亡, 在中位随访的12 mo中, 59例患者死亡, 有19例患者伴瘤生存, 22例患者肿瘤无进展生存, 其中1例患者目前为止仍无健康存活. 总的中位生存期20 mo. 他们提出RFA导致的主要并发症包括: 急性胰腺炎、胰漏、十二指肠溃疡出血等, 这些并发症很大程度上与消融温度相关. 这项研究肯定了RFA治疗局部晚期胰腺癌这一措施的安全性及长期疗效. Matsui等[21]对20例不能手术切除的胰腺癌患者施以RFA治疗, 1例出现感染性休克, 1例出现了消化系出血, 其他18例均无明显并发症发生, 这些结果表明, RFA治疗不可切除的胰腺肿瘤是相对安全的, 可以推广到无远处转移的胰腺癌患者, 包括胰腺的良性肿瘤. Wu等[22]对16例晚期胰腺癌患者实施RFA治疗. 消融边界与胰腺周边主要血管保持不小于5 mm的安全距离. 术后50%伴有腰痛的患者腰痛症状明显缓解, 胰漏发生率18.8%(3例), 常规腹腔通畅引流后顺利愈合. 死亡率为25%(4例), 肿瘤均位于胰头部. 3例肿瘤靠近门静脉的患者分别于术后4、30、40 d死于消化系大量出血. 他们认为: RFA治疗靠近门静脉的胰头部肿瘤危险性较高, 而且与主要胰周血管之间保留5 mm的最低安全距离可能不足以避免胰周血管损伤.

3.2 RFA治疗对患者的生活质量及远期生存率的改善

Spiliotis等[23]总结了25例晚期不可切除胰腺癌患者的治疗经验, 其中13例接受化疗, 12例接受化疗的同时, 进行了RFA治疗. 单纯化疗组患者平均存活13 mo, 最长存活30 mo. 化疗联合RFA治疗组患者平均存活33 mo. 作者认为RFA在胰腺晚期肿瘤的综合治疗中起到积极的作用. 崔忠等[24]选取60例不能切除的胰腺癌患者, 随机分为两组. RFA组: 开腹消融并胆道旁路手术或胃肠旁路手术. 化疗组: 接受常规化疗(5-FU、丝裂霉素、阿霉素)同时经皮肝穿刺胆道引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage, PTCD). 临床受益: 射频消融组83.3%, 化疗组13.3%. RFA组黄疸指数、肿瘤标志物CEA和CA19-9降低较为显著, 且未出现出血(消化系、腹腔)、急性胰腺炎及胰漏等严重并发症. 化疗组出现药物相关不良反应、十二指肠梗阻和PTCD引流管脱落等情况. RFA组和化疗组中位生存期分别为16.5 mo和6.5 mo. 结论: RFA联合胆道旁路手术治疗中晚期胰腺癌能够显著改善患者生存期和临床症状, 是一种安全可行、疗效确切的治疗方法.

3.3 胰腺癌RFA的术后并发症

Wu等[22]将射频电极尖端的温度设置为90 ℃, 电极内部循环流动水冷却电极通道, 以减轻周围组织热损伤, 结果所有接受RFA治疗的25例患者, 术后均未出现严重的高淀粉酶血症. Matsui等[21]入组20例局部晚期胰腺癌患者, 消融温度设定为50 ℃, 消融时间15 min, 1例患者出现感染性休克, 1例出现消化系出血, 剩余18例患者无明显并发症.

唐喆等[25]报道了RFA治疗胰腺癌术后消化道出系3例, 他们认为消融设备参数设置不当是导致消化系出血的重要因素. Wu等[22]将RFA设备调整为自动模式, 功率设定为0-200 W, 时间12 min, 控制尖端温度<30 ℃, 当温度达到90 ℃并保持1 min后拔出消融电极, 入组的全部16例患者中术后出现胰漏3例, 消化系出血3例, 4例死亡患者肿瘤均位于胰腺头部. 显然, 这个参数的设置并不是安全的.

3.4 RFA联合¹²⁵I粒子植入治疗局部晚期胰腺肿瘤的疗效

¹²⁵I属于低能量放射源, 种植在肿瘤组织后, 通过不断释放出的γ射线杀死肿瘤细胞, 而对正常组织损伤小, 可实现对恶性肿瘤的近距离治疗. 较长的半衰期又可产生持续性杀伤作用, 使肿瘤细胞失去繁殖能力, 从而达到较为彻底的治疗效果.

Zou等[26]对32例晚期不可切除的胰腺癌患者术中行RFA联合¹²⁵I粒子植入治疗. 目的在于评价RFA与¹²⁵I粒子植入相结合治疗晚期胰腺癌的可行性, 有效性和安全性. 入组患者平均年龄68岁(范围48-90岁), 肿瘤直径4-12 cm, 其中23例患者肿瘤位于胰腺头部, 9例位于胰体尾部, 活检明确病理诊断. 术后整体存活时间中位数17.5 mo. 3例患者(10.6%)出现较为严重并发症(胆漏2例, 急性胰腺炎1例), 保守治疗后恢复. 作者得出结论: 射频消融术联合125I粒子植入是晚期胰腺癌患者可行且安全的治疗方法, 轻微并发症可以接受.

王慧宇等[27]对11例不能手术切除的胰腺癌患者实施RFA联合125I粒子植入治疗, 全部患者均有明显的腰背部疼痛, 其中9例胰头部肿瘤患者合并黄疸. 消融完毕后超声引导下将125I粒子植入肿瘤内. 术后9例患者腰背部疼痛症状缓解, 9例黄疸患者胆红素浓度和CA19-9水平明显降低, 所有患者均出现一过性血淀粉酶升高, 1 wk左右降至正常, 2例发生胰瘘, 均在1 mo内痊愈. 作者认为, RFA与125I粒子植入联合应用是综合治疗局部晚期胰腺癌的一种有效手段.

4 结论

RFA能最大限度地损毁肿瘤组织, 而其热效应又能使周围组织的血管凝固, 使小血管发生栓塞, 不能向肿瘤供血, 防止肿瘤生长及转移. RFA术中操作需要注意几个方面: (1)胰腺组织及肿瘤体积不规则, 周边毗邻较大的血管及脏器, 大的血管内血液流动会类似导体, 可带走部分射频消融过程中产生的热量, 发生"热沉效应", 影响肿瘤的毁损程度[28]; (2)操作时需尽量避开主胰管和门静脉, 以降低不必要的并发症发生风险; 对于胰腺体尾部肿瘤, 射频消融治疗疗效肯定, 但是对于胰腺头部较大的肿瘤, 目前尚缺乏大宗病例报道, 其临床受益和风险有待进一步研究总结.

肿瘤局部植入¹²⁵I放射性粒子联合射频消融治疗或许是一种令人期待的综合治疗方法, 报道显示其可持续性好, 既可以杀灭肿瘤细胞, 又可以阻断相应的腹腔神经丛, 对于缩小肿瘤体积和缓解肿瘤疼痛有积极作用.

总之, 对于晚期不可切除的胰腺癌, RFA是一种安全且疗效值得肯定的治疗方法, 相比其他的姑息治疗方法, 他能收到更为满意的疗效, 但是具体参数的设置及操作要点尚需更进一步的研究和探讨. 若同时结合术中¹²⁵I放射性粒子植入, 能够更大限度地杀灭肿瘤细胞, 减轻患者疼痛, 提高生活质量, 延长生存期.

评论

背景资料

胰腺癌约90%是起源于腺管上皮的管腺癌. 患者早期多无明显临床症状, 发现时已失去手术机会. 对于局部晚期不可切除的胰腺癌患者, 目前的姑息治疗方法很多, 但效果多不尽如人意. 近年来, 临床上有学者报道对晚期不可切除的胰腺癌进行射频消融(radio frequency ablation, RFA)治疗, 疗效值得肯定. 本文综合了国内外关于胰腺癌RFA的最新的动物实验及临床研究结果, 反映了国内外对不可切除胰腺癌RFA治疗进展, 认为胰腺癌RFA是一个较为安全可靠的方法.

同行评议者

刘超, 教授, 主任医师, 中山大学孙逸仙纪念医院(附属第二医院)肝胆胰外科 ; 李升平, 教授, 中山大学肿瘤医院肝胆科

研发前沿

临床工作胰腺癌的RFA治疗被认为风险较大, 术后并发症较为严重, 主要研究热点是这一治疗方式的安全性, 怎样通过调整RFA参数来提高安全性, 同时又能够实现较好的临床疗效, 有待进一步研究.

相关报道

意大利学者Girelli等介绍了100例局部晚期胰腺癌患者RFA联合放化疗治疗的经验, 总的中位生存期20 mo, 肯定了RFA治疗局部晚期胰腺癌这一措施的安全性及长期疗效. 本文引用的每篇报道, 病例数目都在10例以上, 研究结果令人满意, 基本反映这一治疗方式的学术前沿.

创新盘点

本文对国内外研究文献进行总结, 所有文献研究样本量均大于10例, 对于晚期胰腺癌RFA治疗的这一新的方法, 具有很好的参考价值.

同行评价

本文基本反映了国内外目前对不可切除胰腺癌的RFA治疗的现状和进展, 具有一定指导意义.

备注

编辑:田滢 电编:鲁亚静

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