修回日期: 2013-08-20
接受日期: 2013-09-06
在线出版日期: 2013-10-28
胰腺癌是胃肠道肿瘤中致死率最高的恶性肿瘤, 确诊时多为晚期, 预后差, 严重影响患者生活质量. 乏氧可以诱导肿瘤新生血管生成, 是肿瘤发生重要机制之一. 血管生成是实体肿瘤生长和转移的必要因素. 近些年大量研究表明乏氧和血管生成在胰腺癌的发病机制中起了重要的作用, 本文综述了两者与胰腺癌关系的研究进展.
核心提示: 大量研究表明乏氧和血管生成在胰腺癌的发病机制中起了重要的作用, 本文综述了两者与胰腺癌关系的研究进展.
引文著录: 王思亮, 吴荣. 胰腺癌乏氧与血管生成的研究进展. 世界华人消化杂志 2013; 21(30): 3217-3221
Revised: August 20, 2013
Accepted: September 6, 2013
Published online: October 28, 2013
Pancreatic cancer remains one of the most lethal solid tumors of the gastrointestinal tract. Hypoxia is the driving force behind angiogenesis in cancer. Angiogenesis is an essential factor for tumors to grow and metastasize. Studies in recent years have demonstrated that hypoxia and angiogenesis play important roles in the pathogenesis of pancreatic cancer. In this paper we will review recent advances in understanding the role of hypoxia and angiogenesis in the pathogenesis of pancreatic cancer.
- Citation: Wang SL, Wu R. Progress in research of hypoxia and angiogenesis in pancreatic cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(30): 3217-3221
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v21/i30/3217.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i30.3217
胰腺癌是致死率最高的消化系恶性肿瘤, 因其恶性程度高、放化疗抵抗、预后差, 在确诊时, 只有不到10%的胰腺癌是可以切除的, 5年存活率<5%[1,2]. 此外胰腺癌显著降低临终患者生活质量, 常出现疼痛、疲劳、黄疸、营养不良、消化系梗阻等[3], 乏氧是实体瘤的一个重要病理特征, 是肿瘤细胞恶性增殖与血液供应失衡的结果[4]. 近年来研究表明乏氧及血管的生成与胰腺肿瘤生长、发展、转移及耐药密切相关, 对于分子机制的深入研究, 有助于研发新的治疗手段. 现将胰腺癌乏氧引起的微环境的改变及血管生成的影响进行综述.
缺氧是促使肿瘤产生一系列适应性变化的始动因素, 研究表明当肿瘤生长超过2-3 mm时就会出现肿瘤细胞供血不足, 此后就必须依赖新生血管的形成才能得以维持肿瘤细胞继续生长[5]. 微血管的主要功能就是为组织细胞提供氧和营养物质并带走代谢产物, 但肿瘤血管的结构和功能异常、血管网的不均衡生长以及肿瘤细胞的不断增殖造成瘤体内一些低密度血管区域形成, 由于氧的组织弥散直径仅为100-200 µm, 远离血管的区域就会发生慢性乏氧. 又由于肿瘤血管内血流的不连续性, 一些区域会经常得不到氧气供应, 出现急性乏氧或灌注限制性乏氧. 另外, 瘤内血流灌注的不均匀性、无规则性、异常血管网以及氧供应和消耗的不平衡造成血液运输时间延长等, 也会导致肿瘤组织乏氧[6]. 当肿瘤生长的速度超出了新生血管的生成速度就会导致乏氧, 增殖的肿瘤细胞对高氧要求的迅速增加、淋巴引流不畅导致的间质渗透压的增到都会使得乏氧情况加剧[7]. Thomlinson等[8]在1955年首次提出实体肿瘤存在乏氧坏死现象的假设, 随后乏氧被证实与肿瘤放、化疗抵抗及侵袭转移机制相关. Büchler等[9]检测了胰腺癌组织中的氧分压, 发现胰腺癌组织存在低氧微环境. Lau等[10]发现胰腺癌细胞株中, 缺氧可能通过激活核转录因子(nuclear factor-κB, NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)途径增加了肿瘤细胞凋亡的抵抗. 胰腺癌乏氧导致转录水平的改变, 包括改变细胞代谢和刺激血管生成.
缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor, HIF-1)[11]是1992年Semenza在低氧的肝细胞癌细胞株细胞核提取物中发现的一种蛋白质, 由两个亚单位组成, 一个120 kDa的α亚单位和一个91/93/94 kDa的β亚单位, 其中HIF-1α是低氧诱导的, 而HIF-1β属构成型表达, 不受低氧诱导[12]. 其后, 大量研究证实HIF-1α广泛存在于几乎所有实体肿瘤组织中, 参与多种基因转录, 编码促红细胞生成素、糖酵解酶、血红素加氧酶(heme oxygenase, HO)、碳酸酐酶(carbonic anhydrase, CA)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)[13], 这些基因产物在肿瘤细胞血管形成、能量代谢和肿瘤转移中起到重要作用. Sun等[14]研究证实胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)组织中亦存在HIF-1α过表达, 且其表达与淋巴结转移、临床病理分期有关. Hoffmann等[15]检测了41例PDAC患者手术标本HIF-1α阳性率为87.1%, 与预后有关. 有临床研究证实HIF-1α表达与VEGF的表达、转移潜能、肿瘤大小及预后相关[16]. 在转录水平, 发现胰腺癌细胞的HIF-1α mRNA表达上调, 并且与VEGF mRNA的表达成正相关[17]. 因此HIF-1α促进胰腺癌肿瘤生长的一种机制可能是通过上调VEGF的表达, 从而促进血管生成. 已证实乏氧可以增加胰腺癌细胞运动因子的表达, 这表明HIF-1α有可能参与细胞的侵袭和转移[18]. 但也有相反的研究报道. Zhu等[19]检测了60例PDAC患者手术标本和正常胰腺组织内HIF-1α的表达, 发现两者没有差异, 并且PDAC患者手术标本中HIF-1α的表达与预后无关.
HO可以分解血红素生成胆绿素、自由铁和一氧化碳, HO是此反应的限速酶和关键酶, 有3个亚型, 其中HO-1为诱导型, HO-2为结构型, HO-3与HO-2相似, 但活性较弱. 当细胞和组织处于溶血、炎症、氧化应激、热休克或缺氧等状态时, HO-1可作为一种保护性蛋白被诱导, 对细胞损伤起到保护作用[20,21]. 因此, HO-1的高表达可能有利于保护肿瘤细胞和抗凋亡, 提高了肿瘤细胞的存活率及抵抗各种治疗手段的能力, 且HO-1能促进肿瘤血管生成, 也就增强了肿瘤细胞的转移能力[22]. 有报道HO-1基因表达的重复多态性是胰腺癌复发和生存的独立预后因素[23,24]. 将表达HO-1的胰腺癌细胞株转染到免疫缺失的小鼠, 可以刺激血管形成和促进肿瘤的发展[25].
碳酸酐酶(carbonic anhydrase, CA)是第一个发现锌酶, 也是最重要的锌酶. 催化二氧化碳(碳酸酐)可逆的水合作用. 因此, 碳酸酐酶对于酸碱平衡和呼吸作用极为重要, 已查明人类碳酸酐酶存在14种异构体[26]. 在乏氧环境下, 活性的HIF-1α与HIF-1β结合形成完整的 HIF-1蛋白, 进入细胞核, 结合到靶基因的缺氧反应元件(hypoxia responsive elements, HREs), 促进靶基因表达, CA-Ⅸ就是其中的靶基因之一. CA-Ⅸ调控肿瘤细胞间的信息传递, 通过和β-catenin蛋白相互作用调节E-cadherin介导的细胞粘着[27]. E-cadherin是重要的黏附因子, 其功能丧失或不稳定与肿瘤的侵袭性有关. CA-Ⅸ的这个功能在乏氧诱导的肿瘤侵袭中发挥巨大的作用[28]. CA-Ⅸ在人体内多数正常组织中没有表达或低表达, 而在大多数肿瘤中有高表达. 胰腺癌中有CA-Ⅸ的表达存在争议, 胰腺组织存在CA-Ⅸ的高表达, 而Juhász研究发现胰腺癌和正常癌旁组织间CA-Ⅸ的表达没有差异[29], 在肾癌研究者中CA-Ⅸ表达与微血管密度(microvessel density, MVD)具有相关性[30], 因此CA-Ⅸ在胰腺癌乏氧与血管生成中的确切作用需要进一步研究.
新生血管生成是指在原有血管的基础上通过内皮细胞增殖、基底膜与细胞外基质降解、内皮细胞迁移、重构以"出芽"的方式形成新的毛细血管, 有多种生长因子、细胞外基质(extracellular matrix, ECM)组分、蛋白水解酶和细胞黏附分子等因素参与血管生成的调控[31]. 尽管从CT影像上看胰腺癌是血管不丰富肿瘤, 但他有重要的大血管供应, 使得新生血管及微血管的增生成为胰腺癌增长及侵及的重要原因. MVD被认为是反映肿瘤血管生成的最有效的指标[32]. 已发现胰腺癌组织中MVD明显高于正常胰腺组, 且高微血管密度与不良预后密切相关[33,34]. 高微血管密度也被证实与肿瘤转移风险增加有关. 大量研究为胰腺癌确定血管生成相关的预后标志物的提供了依据[35].
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是1989年从牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化出来的一种糖蛋白, 是血小板衍生生长因子家族的一个成员, 可直接作用于血管内皮细胞而增加血管通透性促进血管内皮细胞增殖, 在很多病理生理情况下的血管形成中发挥着重要作用[36]. 现已发现VEGF家族成员包括VEGF-A (即VEGF)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子和胎盘生长因子(PGF). 机体的低氧环境是诱导VEGF表达和分泌的主要刺激物, VEGF是已知最强的血管渗透剂, 可增加微血管特别是增加毛细血管后静脉和小静脉的渗透性. 研究认为, 通过促进内皮细胞内囊泡的功能发挥渗透作用, 这对于肿瘤营养, 特别是在肿瘤缺氧微环境下的发生发展有重要作用[37].
VEGF-A(即VEGF)是目前研究最为深入的血管内皮生长因子. 人VEGF-A基因定位于染色体6p21.3, 编码相对分子质量为34-45 kDa的同源二聚糖蛋白, 亚基之间通过二硫键结合形成二聚体, 如果被还原则丧失所有的生物学功能. 1993年, Brown等[38]首次对单个胰腺癌标本进行免疫组织化学染色, 发现了VEGF的表达, 1997年, Itakura等[39]检测了人类胰腺癌细胞系和组织学标本中VEGF的表达, 发现胰腺癌组织中VEGF mRNA含量是正常胰腺组织的5倍以上, 75例患者中有64%的VEGF蛋白表达阳性. 已证明胰腺细胞体外转染VEFG加速细胞增殖[40], 进一步动物研究表明胰腺肿瘤敲掉VEGF基因后增长受干扰且血管生成减少[41]. VEGF表达与微血管密度、生存率、预后方面相关性研究仍存在争议, 然而, 大多证据表明VEGF在胰腺癌的生长中是重要的细胞因子[42].
胰腺癌的生物学行为与某些过度表达的生长因子及其受体相关, 其中I型胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-I, IGF-I)和其受体( insulin-like growth factor-I receptor, IGF-IR)对胰腺癌发展的潜在作用是人们关注的焦点之一. IGF-I作为一种多肽与胰岛素的前体有结构上的同源性, 具有促生长和代谢的作用[43]. IGF-I通过自分泌或旁分泌形式在多种上皮和中胚层来源的癌起重要作用; 这一作用依赖于细胞表面的特异性受体IGF-IR. IGF-IR具有酪氨酸激酶活性, 是细胞增殖的强烈信号. 已有报道IGF-IR和IGF-IR的mRNA在胰腺癌组织过度表达, 且IGF-I和其受体IGF-IR在胰腺癌组织中过表达, 与其侵略性相关并增加胰腺癌细胞的转移潜能[44]. 在其他研究中发现IGF-I和其受体IGF-IR通过上调VEGF表达在血管生成起重要的作用[45].
神经纤毛蛋白-1(neuropilin-1, NRP-1)为跨膜糖蛋白的一种, 其胞内段仅存约40个氨基酸, 由于缺乏可识别结构域, 因此在肿瘤中, 其主要作为血管内皮细胞表面VEGF共受体, 起增强VEGF跟VEGF-2的结合能力和促进肿瘤血管生成的作用[46]. 最近研究发现, 胰腺癌细胞株存在共受体表达. NRP-1 mRNA在胰腺癌中表达程度与相应的MVD值呈正相关, 提示NRP-1可能参与了肿瘤血管的生成, 在肿瘤发生、发展及血管生成中的作用有待进一步的研究[47]. 其他因子包括基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinases-3, MMP-3)、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)、碱性成纤维细胞生长因子、炎性细胞因子如白介素(interleukin, IL)-6、IL-8、IL-1α也已证明可以调节VEGF的表达, 参与胰腺癌血管生成[48-50].
乏氧参与血管生成早期的触发和随后扩增, 在胰腺癌的侵袭和转移中发挥重要的作用. 了解胰腺肿瘤血管生成相关分子机制与过程将有助于找寻新的预后标志物和干预治疗的新靶点. 治疗转移性胰腺癌的研究证实联合抗血管生成药物与常规化疗药物治疗胰腺癌是有效的. 在这些领域的进一步研究可能为治疗这一"癌中之王"的提供新的希望.
胰腺癌是致死率最高的消化系恶性肿瘤之一, 恶性程度高、确诊时多为晚期, 预后差, 严重影响患者生活质量. 乏氧和肿瘤新生血管生成, 是肿瘤发生重要机制之一. 近些年大量研究表明乏氧和血管生成在胰腺癌的发病机制中起了重要的作用.
肖恩华, 教授, 中南大学湘雅二医院放射教研室
乏氧参与血管生成早期的触发和随后扩增, 在胰腺癌的侵袭和转移中发挥重要的作用. 对于胰腺肿瘤乏氧和血管生成相关分子机制的进一步研究有助于找寻治疗胰腺癌的新的治疗靶点.
缺氧诱导因子-1(HIF-1α)通过上调 VEGF的表达, 从而促进血管生成, 刺激胰腺肿瘤的生长, 参与细胞的侵袭和转移. VEGF表达与胰腺癌生存期和预后相关, 是胰腺癌生长的重要细胞因子.
目前关于胰腺癌乏氧和血管生成分子机制研究的综述很少, 相关报道主要集中于其他实体肿瘤或某一单一机制的研究, 本文首次对两者相关研究进行综述, 为进一步探讨胰腺癌的发病机制奠定基础.
本文综述乏氧和血管生成在胰腺癌发病机制中的作用, 可能为寻找胰腺癌的治疗提供新的治疗靶点.
本文综述了乏氧和血管生成在胰腺癌发病机制中的作用, 对胰腺癌的相关研究有一定参考价值, 信息量大.
编辑:郭鹏 电编:闫晋利
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