修回日期: 2013-04-24
接受日期: 2013-07-01
在线出版日期: 2013-07-18
慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)作为胃癌前期疾病的一种, 其研究与治疗都备受瞩目. 尤其是动物模型的造模, 还有很多值得探索的地方. 本文首先探讨了实验动物的选择, 认为主要用来造模的实验动物为Wistar大鼠和SD大鼠, 但其年龄、性别的选择尚不统一, 许多学者认为这些因素可能对实验造成影响. 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)作为慢性萎缩性胃炎的一种常见致病因素, 虽然可成功造模, 但造模时间较长且病理改变不稳定. N-甲基-N-硝基-亚硝基胍、氨水、脱氧胆酸钠、水杨酸钠等均是目前常用的造模物质, 其单独及联合使用均能成功造模, 然而其剂量及灌胃时间等尚没有统一标准. 此外, 还介绍了中医病证结合的造模方法, 提出证候与客观评价指标等转换问题. 本文总结了复制CAG实验动物模型的研究现状, 有助于使CAG实验动物模型的复制更加严谨、规范和科学.
核心提示: 本文从实验动物的选择、使用较为广泛的生物造模方法、化学造模方法以及中医病证结合的造模方法几个方面, 评述各自方法的特点与利弊, 对目前常用的造模方法进行了分析与归纳, 以期为研究者提供参考及启发新的思路.
引文著录: 冷秀梅, 魏睦新. 慢性萎缩性胃炎实验动物模型的建立和研究进展. 世界华人消化杂志 2013; 21(20): 1901-1906
Revised: April 24, 2013
Accepted: July 1, 2013
Published online: July 18, 2013
Chronic atrophic gastritis (CAG) is a precancerous disease whose research and treatment has attracted much attention. Development of animal models of CAG is very important for the research of this disease. Wistar rats and SD rats are mainly experimental animals used for modeling; however, the age and sex of these animals differ among different studies, although many scholars believe that these factors might affect experimental results. Helicobacter pylori is a common risk factor for CAG and can be used to create CAG model successfully, but this method is time-consuming and the induced pathological changes are not stable. N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine, ammonia, sodium deoxycholate, and sodium salicylate are currently commonly used substances for inducing CAG. These substances can be used either alone or in combination to induce CAG successfully; however, the consistent dosage and perfusion time standards have not been established. In addition, combination of disease and syndrome by traditional Chinese medicine can also be used to model CAG. This article reviews recent advances in the development of animal models of CAG.
- Citation: Leng XM, Wei MX. Advances in development of animal models of chronic atrophic gastritis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(20): 1901-1906
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v21/i20/1901.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i20.1901
胃癌作为我国第3大最常见的恶性肿瘤, 虽然其年均肿瘤发病死亡率有所下降, 但人口增长和老龄化也使其发病死亡的绝对数目呈增长趋势, 已经成为我国近年来卫生健康的巨大负担[1]. 关于胃癌的形成, 有多种学说. 早在1975年Correa就提出了一个渐进演变模式: 正常胃黏膜-慢性浅表性胃炎-慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)-肠上皮化生-不典型增生-胃癌, 众多基因及分子改变的累积与这一演变过程密切相关[2]. CAG是胃癌的癌前期疾病, 尤其是伴有肠上皮化生及不典型增生这些胃癌癌前病变(precancerous lesions of gastric cancer, PLGC)的CAG与胃癌的发病高度相关[3], 所以如果能够有效逆转CAG与PLGC, 可以大幅度降低胃癌的发病率[4]. 如何成功复制理想的CAG实验动物模型, 对研究CAG的预防、发病机制以及逆转治疗具有至关重要的作用. 目前CAG实验动物模型主要为诱导模型, 即在人为控制的条件下模拟致病因素等来复制出CAG以及肠化、不典型增生等癌前病变. 其优点是方便、目的性强、相对快速等. 除此之外, 还有自发性动物模型, 即病变完全在自然条件下发生, 排除人为干扰, 具有高度相似性的优点, 但由于耗时较久、耗资量大等缺点而极少被使用. 本文就将实验动物的选择和近年来使用较多的造模方法作一分析评述.
在现代实验研究中, 实验动物被广泛用来复制人类疾病模型, 从而研究疾病的发生、发展机制和治疗方法等. 他是实验医学的重要基础. 只有选择公认的实验动物模型其实验结果才有一定的可信度, 故对实验动物模拟疾病的相似性等有较高的要求[5].
朱萱萱等[6]在研究CAG脾气虚证模型建立的过程中也发现♂大鼠较♀大鼠对N-甲基-N-硝基-亚硝基胍(N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidine, MNNG)的毒性有更好的耐受性, 并且认为实验动物选择5-6 wk较适宜. 而劳绍贤等[7]则认为实验动物模型不应该局限于大鼠这一单一的动物种类, 应复制出多种动物种类尤其是大型动物模型. 如10年前Oda等[8]就使用幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)在日本猴子身上复制出萎缩性胃炎的病理改变, 并证明长期感染H. pylori会引起肿瘤抑制基因p53突变的积累.
部分研究萎缩性胃炎与胃癌关系的动物模型, 涉及到致癌物质的选择. 万继英等[9]认为在诱导模型的建立中, 动物和致癌物的选择极为重要, 且可以通过控制致癌物的剂量来控制诱癌时间和程度. 这是因为不同的动物或同一动物的不同品系对致癌物的敏感性不同, 而致癌物的剂量也会影响造模成功与否以及造模所需的时间长短等. 另外, Peraino等[10]与Mitaka等[11]的研究认为大鼠的年龄和性别均对致癌的敏感性有影响, 一般认为♂较♀诱发成功率高, 其机制可能与激素有关; 并认为鼠龄与致癌敏感性的关系看法较统一, 应选用未成年大鼠, 以4-8 wk多见, 也有用新生大鼠, 他们的诱发率高于年龄较大者, 这可能与其组织中的干细胞或幼稚细胞以及细胞的增生状态有关.
综合国内研究现状看来, 目前用来复制CAG实验动物模型的大鼠品系尚统一, 多为Wistar和SD大鼠, 也有研究者使用蒙古沙鼠, 尤其是针对H. pylori的研究[12]. 但对其年龄、性别、体质量等的选择则未给予足够的重视, 且没有研制出统一的标准. 这对实验结果的可信性、参考性以及临床应用价值均会造成一定影响. 不仅如此, 如果能复制出其他动物模型, 或建造出CAG的自发性动物模型, 甚至利用细胞分子水平的新技术比如基因敲除等造模, 将可以更好的研究CAG的机制与治疗方法, 并且使结果更具有说服力.
Bergin等[13]探讨了H. pylori感染和高盐饮食作为独立变量导致的胃黏膜改变, 经过37 wk, 全部5例受感染的动物都出现了萎缩性胃炎、肠上皮化生的病理改变. Jin等[14]用H. pylori的悬浮液给大鼠灌胃复制出CAG动物模型.
H. pylori不仅引起胃黏膜炎性改变、消化性溃疡[15,16], 还可进一步导致胃腺体萎缩[17]、肠上皮化生[18]、不典型增生和胃癌[19-21]及其他病变[22], 是常见的致病因素, 因此也是常见的造模方法, 长期以来一直被广泛使用. 但单纯用其造模所需时间一般较长, 且造模时间及其病理改变等存在很大差距, 模型不稳定, 故大多用于药物根除细菌的效应研究[23].
Nagahara等[24]对成年♀Wistar大鼠分别使用100 μg/mL的MNNG溶液诱导8和30 wk的方法成功建立CAG动物模型, 并认为这种模型对调查研究CAG发展成胃癌的过程很有帮助. Miwa等[25]分析大鼠CAG的增殖和分化的标记研究中, 也使用让大鼠自由饮用100 μg/mL的MNNG溶液成功造模, 且表明在造模8 wk的时候即出现黏膜萎缩.
MNNG法是大家公认的CAG造模方法, 并在此基础上不断加以改进, 综合其他因素来造模均取得成功, 但其剂量及灌胃时间等均没有统一标准. 袁孝兵[26]认为50-100 μg/mL的MNNG液较为合理, 浓度过低则模型复制时间过长, 成功率低; 浓度过高易出现结肠癌等其他肿瘤. 灌胃量应控制在每只一次1-4 mL为宜. 在给药时间上, 一般采用限期给药法或连续给药法. 魏玥等[27]发现用去离子水配成120 μg/mL的MNNG溶液5 mL/kg灌胃, 1次/d, 比自由饮用方式造模效果更佳. 在20 wk时大鼠胃黏膜即出现萎缩征象, 如轻度炎症、固有腺体减少等, 30 wk左右大鼠胃黏膜出现轻-中度异型增生等, 大鼠模型基本稳定.
何晓辉等[28]用6 wk的健康SD大鼠100只, 雌雄各半, 适应性喂养1 wk后, 以每天新鲜配制的0.1%氨水代水自由饮用, 连续造模180 d, 造模结束前随机抽取5只进行胃黏膜病理组织学检查以确认造模成功. 结果模型组大鼠的胃黏膜表面可见黏膜层明显变薄, 腺体数目明显减少, 体积缩小, 黏膜下小血管清晰可见等病理改变, 并有少数大鼠出现肠上皮化生.
戴关海等[29]采用脱氧胆酸钠联合主动免疫、300-600 mL/L乙醇法刺激大鼠胃黏膜复制CAG动物模型. 3 mo后取胃组织进行病理检查, 发现模型组大鼠胃黏膜萎缩变薄, 腺体数量减少, 间质内有多量急、慢性炎细胞浸润等, 即CAG大鼠模型复制成功. 李红平等[30]以0.2%的脱氧胆酸钠溶液灌胃, 1.5 mL/(只•d), 与脱氧胆酸钠溶液灌胃间隔5 h, 用50 ℃热水2 mL/(只•d)灌胃, 并且加用饥饱失常法连续造模8 wk后, 在光镜下观察, 确定CAG大鼠造模成功.
正常胃黏膜处于pH 2.0的强酸环境, 给予氨水或脱氧胆酸钠后, 模拟了碱性环境对胃黏膜的损害, 为模拟临床常见病因的造模方法.
Shao等[31]在探讨He-Ne激光照射对CAG作用的实验中, 对模型组的♂Wistar大鼠使用2%水杨酸钠与30%乙醇的混合溶液灌胃, 并结合不规则禁食以及强迫运动的方法复制CAG实验动物模型. 诱导8 wk后将大鼠麻醉后开腹取胃黏膜组织, 病理检查可见模型组大鼠的胃黏膜厚度小于正常组, 有大量炎性细胞浸润等特点, 结果成功建造CAG模型.
由于风湿病、心脏病等使用非甾体类药物, 是临床导致胃黏膜萎缩的一个公认的原因[32]. 水杨酸钠主要通过局部的直接刺激引起胃黏膜炎性反应, 胃黏膜细胞脱落, 并抑制胃黏膜的生长, 使其失去正常的抵抗力. 同时水杨酸钠抑制PG的合成, 减弱PG对胃黏膜的保护作用[33].
氨水+脱氧胆酸钠: 黄妙珍等[34]在探讨补气养阴解毒法对CAG模型大鼠生长抑素(growth hormone, SS)和生长激素(somatostatin, GH)影响的实验中, 选择♀SD大鼠, 20 mmol/L的脱氧胆酸钠每日灌胃及60%乙醇, 剂量6 mL/kg, 其中每周二、周五空腹灌胃, 0.1%氨水自由饮用, 连续26 wk. 结果各组大鼠胃黏膜均出现不同程度的萎缩. Liu等[35]使用0.1%氨水、60%的酒精和20 mmol/L的脱氧胆酸24 wk也同样成功造模, 并研究了替普瑞酮对CAG进展的影响及作用机制. 张莲等[36]在观察黄芪皂苷对CAG大鼠的治疗作用以及对髓样分化因子(MyD88), Toll样受体4的影响实验中, 用20 mmol/L的脱氧胆酸钠2 mL每日空腹灌胃; 现配的0.02%的氨水溶液供动物每日自由饮用, 配合饥饱失常, 造模成功. 说明这一方法目前使用较广泛且成功率较高.
脱氧胆酸钠+水杨酸钠: Wang等[37]在CAG2模型组用2%水杨酸钠, 20 mmol/L的脱氧胆酸钠复制模型, 在光学显微镜下观察大鼠胃黏膜病理改变, 证实CAG造模成功. 龚占悦等[38]采用如下方法造模: 用2%水杨酸溶液及150 g/L、55 ℃热盐水10 mL/(kg•d)灌胃; 20 mmol/L脱氧胆酸钠溶液自由饮用; 配以饥饱失常处理(2 d饱食, 1 d禁食). 造模2 mo后, 病理观察可见黏膜腺体有不同程度的萎缩或消失, 多数腺体结构排列紊乱等, 表明造模成功.
氨水+水杨酸钠+去氧胆酸钠: 舒劲等[39]采用30%乙醇与2%水杨酸钠混合液与10 mmol/L去氧胆酸钠灌胃, 0.05%氨水日常饮用, 结合主动免疫法, 并令其饥饱失常的综合方法诱发大鼠CAG模型. 连续造模60 d, 于30、60 d随机处死大鼠检查提示CAG动物模型复制成功. 冯秀雪等[40]在探讨建造CAG动物模型对肝脏的影响的研究中, 按1 mL/100 g的标准灌胃, 1次/d, 健康Wistar大鼠自由饮用0.1%氨水, 前10 wk用2%水杨酸钠和300 mL/L乙醇混合溶液灌胃, 后12 wk用20 mmol/L去氧胆酸钠溶液灌胃. 结果模型组大鼠一般情况较差, 出现胃窦腺体萎缩明显, 黏膜层变薄等病理改变, 造模成功, 且两组肝脏病理均无明显异常.
去氧胆酸钠+氨水+吲哚美辛: 王常松等[41]使用综合法造模, 即每周用600 mL/L乙醇空腹灌胃2次, 每次8 mL/kg; 20 mmol/L去氧胆酸钠灌胃, 1次/d, 每次8 mL/kg; 大鼠日常自由饮用0.05%-0.10%氮水; 0.05%吲哚美辛灌胃, 1次/d, 每次8 mL/kg; 并结合饥饱失常法. 分别在造模8、12、16 wk随机各处死1只鼠, 观察胃黏膜病变情况, 证实CAG造模成功. Si等[42]对用不同药物、不同时间建造SD大鼠CAG模型进行比较, 其中使用0.05%-0.10%氨水、20 mmol/L去氧胆酸钠、0.05%吲哚美辛及600 mL/L乙醇的造模方法持续6及9 mo均成功造模, 且6及9 mo所造模型病理改变无明显差别.
陆为民等[45]探讨了CAG癌前病变气虚血瘀证动物模型的研制方法, 并取得成功. 方法如下: 将25只♂Wistar大鼠随机分为正常组与造模组, 造模组采用MNNG溶液自由饮用, 雷尼替丁灌胃及饥饱失常的综合方法造模20 wk, 观察2组大鼠全身状况、血液红细胞免疫功能、LPO、SOD、GSH-Px、TXB2、6-keto-PGF1α、TXB2/6-keto-PGF1α及胃黏膜病理等变化. 实验结果显示造模成功, 而这些指标均间接反映了大鼠气虚血瘀证的存在.
陈小野等[46]采用脱氧胆酸钠和阿司匹林水溶液交替饮用加免疫损伤法建造CAG模型, 脾虚证模型采用耗气破气加饥饱失常法, 肝郁证模型采用夹尾加肾上腺素注射法, 肾虚证模型采用甲基硫氧嘧啶溶液饮用法. 造模周期35 wk. 结果: CAG模型各组胃黏膜有明显的萎缩性改变, 且本实验各模型符合目前相应证、病和证病结合模型的一般标准并有所改进.
"证"是中医诊治疾病的核心, 证候研究是中医基础研究的关键问题[47]. 病证结合是中西医两种医学体系交叉融合的切入点, 建立病证结合动物模型是中西医结合医学取得突破性进展的关键[48,49]. 证病结合模型依据辨证和辨病相结合的特点, 在同一个体上同时复制疾病和证候, 这类以病证、病证合参的动物模型是比较理想的动物模型[50]. 张晓冬等[51]认为病证结合动物模型由于融合了中医证候模型和现代医学病理学模型两方面共同的因素和特点, 使模型动物同时具有西医疾病和中医证候特征, 并提出了研制动物模型的思路: 多因素复合制作病证结合动物模型与对西医疾病模型进行辨证以建立病证结合模型. "病证结合"动物模型将有助于中药药理学研究和中药药效的评价, 有利于更全面、客观地认识中药的科学内涵, 对于探讨疾病病理生理变化与中医证候特征之间的关系, 更是显示出较大的优势; 同时"病证结合"动物模型还存在需要探讨的问题, 如生物意义上相同指标的转换问题等[52].
近年来科研工作者们都致力于模仿人类的CAG病因来复制动物模型, 但始终还是存在一定差距及需要解决的问题. 化学诱变剂法和多因素复合刺激胃黏膜法作为目前使用较多的动物造模方法, 成功率也较高, 但仍然存在实验动物的选择、药物的组合及剂量的大小、造模时间的长短没有统一标准等诸多问题, 且缺乏自发性动物模型的研究. 中医对CAG的治疗主要是辨证施治, 而不像西医按照疾病的分类笼统地治疗, 故复制出病证结合的实验动物模型来进行中医基础与临床研究是较为理想的研究方式, 然而也存在一些问题, 例如缺乏公认的造模方法及客观的评价指标等. 另外, 运用分子生物学技术或建立转基因动物模型等使CAG模型研究进一步深入也是值得探讨的问题. 因此, 还要继续完善CAG动物模型, 探索最佳的造模方式.
总之, CAG作为胃癌癌前疾病, 是非常值得临床及科研工作者深入研究的, 而建造具有稳定、便捷、成功率高等优点的动物模型是其基础, 也是桥梁. 以上造模方法均模拟目前公认的CAG病因, 如能进一步从细胞、分子等水平研究这些病因的致病机制, 建立新型动物模型等, 则能为临床预防、诊断和治疗CAG, 降低胃癌发病率及死亡率作出更大贡献.
慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)作为胃癌前期疾病的一种, 其逆转可有效降低胃癌的发病率及死亡率. 故如何成功复制理想的CAG实验动物模型, 对研究CAG的预防、发病机制以及逆转治疗具有至关重要的作用.
李瑜元, 教授, 广州市第一人民医院内科; 刘占举, 教授, 同济大学附属上海市第十人民医院
目前主要为诱导模型, 其科学性、规范性有待进一步提高. 复合造模法, 虽然其成功率较高, 造模时间较短, 但药物剂量、实验条件等尚未统一, 寻找快速建造稳定的慢性萎缩性胃炎实验动物模型的方法并使其规范化是亟待解决的问题.
慢性萎缩性胃炎的造模一直以来备受关注, 许多造模方法已被实验研究证实. 除此之外, 聂芳敏等在实验性大鼠萎缩性胃炎动物模型的造模方法研究中, 不仅确定了药物的最佳浓度, 还对几种造模方法作出比较及评价.
本文总结比较了目前使用较多的造模方法, 探讨了中医病证结合造模方法, 并提出需要进一步改善的问题. 按照造模的原理, 突出了各种造模方法的区别.
成功建造慢性萎缩性胃炎动物模型是对其进行相关研究的重要基础与桥梁, 可以为相关领域的研究者选择造模方法提供参考及启发新的思路.
本文综述慢性萎缩性胃炎动物模型的方法, 包括中医基础与临床研究用的动物模型, 资料较丰富.
编辑:田滢 电编:闫晋利
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