文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2013. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2013-06-28; 21(18): 1714-1719
在线出版日期: 2013-06-28. doi: 10.11569/wcjd.v21.i18.1714
维生素D与慢性肝病
朱鸣, 徐列明
朱鸣, 徐列明, 上海中医药大学附属曙光医院 上海中医药大学肝病研究所 上海市 201203
徐列明, 肝肾疾病病证教育部重点实验室 上海市中医临床重点实验室 国家中医药管理局重点研究室(慢性肝病虚损) 上海市 201203
朱鸣, 在读硕士, 主要从事中医药防治慢性肝病的临床研究.
基金项目: 上海市教育委员会重点学科(第五期)建设基金资助项目, No. J50307; 上海市高校创新团队建设基金资助项目(第一期); 国家中医药管理局中医肝胆病重点学科基金资助项目, No. 2010sh.
作者贡献分布: 朱鸣负责查阅文献和执笔; 徐列明负责指导和文章修改.
通讯作者: 徐列明, 教授, 主任医师, 201203, 上海市浦东新区张衡路538号, 上海中医药大学附属曙光医院, 上海中医药大学肝病研究所, 肝肾疾病病证教育部重点实验室, 上海市中医临床重点实验室, 国家中医药管理局重点研究室(慢性肝病虚损). xulieming@shutcm.edu.cn
收稿日期: 2013-04-08
修回日期: 2013-04-22
接受日期: 2013-05-12
在线出版日期: 2013-06-28

维生素D是一种主要在肝脏合成并具有多重生物学效应的脂溶性维生素. 目前发现多种慢性肝病(chronic liver disease, CLD)都与维生素D缺乏有关, 而且补充维生素D能够影响治疗效果. 本文通过回顾近年来维生素D与CLD之间的相关基础和临床试验研究, 总结维生素D在CLD发病机制和治疗中的作用, 为临床研究和治疗提供新的思路.

关键词: 维生素D; 慢性肝病; 肝性骨营养不良

核心提示: 维生素D具有抗炎、抗病毒、抗肝纤维化和免疫调节等作用, 在某些疾病的发展中作为一种信号通路存在, 可能会成为一种新的生物标志物, 而且是治疗原发性肝癌, 病毒性肝炎的一种潜在辅助治疗方法.
引文著录: 朱鸣, 徐列明. 维生素D与慢性肝病. 世界华人消化杂志 2013; 21(18): 1714-1719
Relationship between vitamin D and chronic liver diseases
Ming Zhu, Lie-Ming Xu
Ming Zhu, Lie-Ming Xu, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine; Institute of Liver Diseases, Shanghai University of TCM, Shanghai 201203, China
Lie-Ming Xu, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Institute of Liver Diseases, Shanghai University of TCM; Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases, Ministry of Education, Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Clinic, Shanghai, the Key Unit of Liver Diseases, SATCM, Shanghai 201203, China
Supported by: the Leading Academic Discipline Project of Shanghai Municipal Education Commission, No. J50307; the Innovation Research Team in Universities, Shanghai Municipal Education Commission; the Leading Academic Discipline of Hepatology of State Administration of TCM, No. 2010sh.
Correspondence to: Lie-Ming Xu, Professor, Chief Physician, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Institute of Liver Diseases, Shanghai University of TCM; Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases, Ministry of Education, Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Clinic, Shanghai, the Key Unit of Liver Diseases, SATCM, 538 Zhangheng Road, Pudong District, Shanghai 201203, China. xulieming@shutcm.edu.cn
Received: April 8, 2013
Revised: April 22, 2013
Accepted: May 12, 2013
Published online: June 28, 2013

Vitamin D is a fat-soluble vitamin with multiple biological effects that is predominantly synthetized in the liver. Various kinds of chronic liver diseases are associated with vitamin D deficiency, and vitamin D supplementation may influence treatment outcome. This article summarizes the role of vitamin D in the pathogenesis and treatment of chronic liver diseases to provide new insight into the treatment of these diseases.

Key Words: Vitamin D; Chronic liver diseases; Hepatic osteodystrophy
0 引言

维生素D是一种脂溶性维生素, 主要来源于紫外线照射和食物并在肝脏合成, 对维持体内钙磷平衡和骨骼健康有重要作用. 虽然不是许多生化反应中必需的辅酶因子, 但却是一个具有调节细胞增殖和分化、免疫调节、抗菌及抗纤维化等多重作用的生理调节因子. 目前维生素D与慢性肝病(chronic liver disease, CLD)之间的关系越来越受到研究者的重视.

1 维生素D的来源及合成

人体的维生素D主要来源于食物和紫外线照射, 其活性形式主要为维生素D2和维生素D3. 皮肤经日晒后由7-脱氢胆固醇形成维生素D3前体, 异构化为维生素D3后转运至肝脏并与维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein, VBP)结合, 在肝脏羟基化为25(OH)维生素D[1]. 而维生素D2则主要从菌菇类食物和酵母菌中获取, 经消化后在肠腔内通过肠上皮细胞与乳糜微粒混合, 然后经静脉循环进入肝脏进行羟基化. 此后25(OH)维生素D在肾脏被细胞色素P450超家族的1α羟化酶(CYP27B1)进一步羟基化为1α-25(OH)2维生素D后才具有生物学活性[2]. 1α-25(OH)2维生素D通过与维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)结合调节大多数生物学效应, VDR几乎存在于人体所有组织中.

25(OH)维生素D由于其半衰期较长, 常被作为评价人体维生素D状况的主要指标, 血清25(OH)维生素D的最佳水平为30-50 ng/mL, 低于20 ng/mL时为维生素D缺乏. 血清25(OH)维生素D水平低于30 ng/mL时会刺激性引起甲状旁腺激素水平升高.

2 维生素D与CLD

CLD是指由于受到肝炎病毒、酒精等其他因素的影响, 肝脏结构呈长期进展性的破坏和重建, 肝功能逐渐下降的过程, 包括各种慢性肝炎、肝硬化等. 在中医学中属于癥积、胁痛、黄疸、臌胀等范畴. 维生素D缺乏是CLD中的常见问题, 发病率高达64%-92%[3], 而且与疾病严重程度密切相关[4]. CLD的重要并发症-肝性骨营养不良(hepatic osteodystrophy, HO)也与维生素D缺乏密切相关. 导致CLD患者维生素D缺乏的病因包括: 饮食摄入和日照减少, 肝外脂肪组织中维生素D的利用增加, 肠道吸收功能减退, 此外肝脏内维生素D羟化无反馈调节, 当存在肝实质疾病时, 维生素D的羟化受损[5,6].

2.1 维生素D与慢性丙型肝炎

研究认为维生素D在病毒性肝炎的发展和治疗中起重要作用[7]. 目前对维生素D与病毒性肝炎的研究重点主要集中在慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC). 越来越多临床证据表明丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染的患者具有高维生素D缺乏风险. 一项大规模研究发现HCV阳性患者的血清25(OH)维生素D水平明显低于年龄性别匹配的健康对照组(分别为25.1 ng/mL±9.9 ng/mL和43.1 ng/mL±10.2 ng/mL, P<0.0001), 且73%的CHC患者低于30 ng/mL, 而对照组仅为6%, 这可能是因为HCV通过改变脂质代谢抑制了25(OH)维生素D的水平[8]. 而CHC患者出现维生素D缺乏还可能是因为HCV减少了维生素D前体-7-脱氢胆固醇的产生[9].

体外研究发现血清维生素D水平与CHC患者的病毒载量呈显著正相关[10,11], 丙型肝炎病毒RNA(HCVRNA)是HCV的核酸成分. 维生素D能够直接抑制HCV RNA复制, 具有天然抗病毒活性[12], 而且他与干扰素的协同抗病毒作用能提高HCV感染者的抗病毒疗效[13]. 多项回顾性研究表明维生素D能影响CHC的治疗效果和临床结局. 例如维生素D的基线水平能预测HCV 1型, 2型和3型患者用聚乙二醇干扰素(PEGIFN)+RBV抗病毒治疗时的持续病毒学应答(sustained virological response, SVR), 适当补充维生素D能够显著提高SVR. SVR的升高可能是由于维生素D改善了胰岛素抵抗[14,15].

此外, 低血清25(OH)维生素D水平与CHC患者肝脏纤维化的严重程度和组织学表现相关: 维生素D缺乏患者的肝脏坏死性炎症程度, 纤维化程度更高, 而且纤维化的进展可能更快[16,17], 但也有研究认为补充维生素D并不能够改变病毒水平和生化检测结果, 补充维生素D对SVR也无影响[18,19].

2.2 维生素D与非酒精性脂肪性肝病

目前世界范围内非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的发病率呈上升趋势, 虽然NAFLD的发病机制目前尚未明确, 但普遍认为胰岛素抵抗有可能是其中一个重要原因[20]. 肥胖和胰岛素抵抗与维生素D水平呈负相关. 身体质量指数(body mass index, BMI)每升高1 kg/m2, 维生素D水平会下降1.3 nmol/L[21]. 研究发现维生素D缺乏人群的NAFLD发生率明显高于维生素D水平正常者, 同样NAFLD人群中维生素D水平降低的发生率也显著高于非NAFLD患者, 而且肝脏的脂肪变性, 坏死性炎症和纤维化程度严重的NAFLD患者, 维生素D水平更低[22]. 这可能是因为1α-25(OH)2维生素D和VDR在胰岛β细胞中都有表达, 且低维生素D水平与胰岛β细胞功能受损有关, 1α-25(OH)2维生素D还能够激活胰岛素基因的转录. 此外血清维生素D的水平还与能够改善肝内胰岛素抵抗, 减轻肝脏炎症和纤维化程度的脂联素水平相关, 维生素D可通过诱导白色脂肪组织中脂联素的表达从而在改善胰岛素抵抗方面起作用[23]. 临床前研究发现对NAFLD患者进行光线疗法和补充维生素D能够改善肝脏的组织学表现[24], 但是一项针对中国人的研究并没有发现维生素D与NAFLD有关, 仍然需要更多的研究来证实两者之间的关系[25].

2.3 维生素D与免疫性肝病

维生素D具有免疫调节作用, 在先天和适应性免疫系统中都有重要作用, 其中巨噬细胞, T细胞, 树突状细胞都在1α羟化酶和VDR中表达. 流行病学调查显示许多自身免疫性疾病在高海拔区的患病率较高[26], 可能是与纬度增高日晒减少所致的维生素D水平降低有关. 维生素D与自身免疫性肝病尤其是原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)之间的关系引起了许多研究者的重视[27,28]. 维生素D受体激动剂是一种能够抑制TH1介导的免疫反应的强效免疫调节剂, 而PBC是一种TH1介导的免疫性疾病, 多个国家的研究表明, VDR的多态性可能与人群中PBC的易感性有关[29-32]. Lim等[33]的研究发现具有抗菌和免疫调节作用并受到维生素D3调节的抗菌肽和VDR在人胆管上皮细胞中的表达增加, 且抗菌肽的表达同时受到鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸的诱导. 对胆管上皮细胞予以熊去氧胆酸后再加入维生素D, 抗菌肽的表达会进一步增加, 提示维生素D和熊去氧胆酸可能对胆管上皮细胞具有协同作用.

与其他疾病相比, PBC患者更容易出现肝性骨营养不良, 可能与脂溶性维生素如维生素D吸收不良有关, 并且胆汁淤积性肝病患者常出现黄疸, 而胆红素升高会影响成骨细胞的分化和矿化[34]. 这都会引起PBC患者出现低维生素D水平.

2.4 维生素D与肝硬化

肝硬化患者由于肝脏功能严重受损, 导致一些转运蛋白如白蛋白和维生素D结合蛋白合成减少, 使肝硬化患者的维生素D缺乏十分常见. 体外实验表明1α-25(OH)2维生素D在肺成纤维细胞和骨髓间充质干细胞中具有抗纤维化作用, 而且对纤维化大鼠也具有抗细胞增殖和抗纤维化作用. 其作用机制是1α-25二羟维生素D能够通过上调VDR在肝星状细胞中的表达, 抑制肝星状细胞增殖和细胞周期蛋白D1, 金属蛋白酶组织抑制剂1和胶原蛋白1α1的表达. 还能够通过降低体内平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白的水平, 阻止硫代乙酰胺所诱导的肝硬化进展[16]. 然而维生素D作为抗纤维化药物的临床意义尚未确定. 此外, VDR的基因多态性也与纤维化的进展有关, 低水平的VDR也是严重肝脏疾病的预后因子之一[35].

2.5 维生素D与原发性肝癌

尽管目前有关维生素D与肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)关系的流行病学证据并不充分, 但细胞培养和动物模型实验已清除的表明HCC细胞对维生素D及其类似物的抑制作用有反应性. 具有生物学活性的1α-25(OH)2维生素D3能够发挥多种抗肿瘤作用, 包括抗增殖、抗炎、抗血管新生、促凋亡、促进分化和抑制肿瘤细胞侵犯[36]. 对重症联合免疫缺陷(severe combined immune deficiency, SCID)大鼠的相关实验表明, 维生素D结合蛋白-巨噬细胞活化因子(vitamin D binding protein-macrophage activating factor, VBP-MAF)通过活化巨噬细胞, 具有抗血管新生和肿瘤杀伤活性的作用[37]. VDR基因多态性也与肝硬化患者HCC的发生显著相关, 尤其是在酒精性肝硬化患者中[35]. 由于活性维生素D的进行性下降与肝病进展有关, 因此高危人群在预防HCC的过程中, 除了动态监测甲胎蛋白水平, 白介素6(interleukin-6, IL-6), 白介素-7和维生素D的水平可能也是潜在的生物标志物[36,38]. 因此维生素D可能会成为一种治疗HCC的新方法. 此外, 维生素D缺乏在肝移植患者中常见, 还与患者的预后密切相关[39,40].

2.6 维生素D与肝性骨营养不良

CLD的一个重要并发症是肝性骨营养不良, 包括骨量减少和骨质疏松, 尤其是在胆汁淤积性肝病患者中, 两者都会导致骨折从而引起疼痛、行动受限和畸形[41]. 与肝性骨营养不良发病相关的因素包括: 钙摄入不足和维生素D水平低. 导致维生素D水平下降的原因包括: 性腺机能减退(绝经后女性由于雌激素水平下降使骨质流失增加, 而男性患者虽然雌激素水平升高, 但是由于受到芳构化的影响并不能起到防止骨质流失的作用); 低BMI(<19 kg/m2); 维生素K缺乏(维生素K缺乏是成骨细胞合成骨钙素基质蛋白的重要辅助因子, 是PBC患者骨质疏松的原因之一, 补充K能够减少骨量流失); 持续使用类固醇激素(如强的松龙5 mg/d, 使用3 mo以上); 高胆红素血症; 长期久坐不动的生活方式, 及过量饮酒[42,43]. 一些特定基因的多态性在慢性胆汁淤积性肝病患者骨质疏松的发病中起次要作用, 如VDR基因, Ⅰ型胶原蛋白a1基因和胰岛素样生长因子[44]. 虽然有研究认为在艾滋病(human immunodeficiency virus, HIV)和HCV共感染患者中, 维生素D的缺乏与骨密度和纤维化程度相关[45], 但肝病患者的维生素D水平与骨密度之间是否存在相关关系以及补充维生素D或钙能否提高提高骨密度仍然存在争议.

肝性骨营养不良患者最常见的骨折为椎体骨折, 对肝性骨营养不良进行诊断和治疗的主要目的是为了防止骨折, 应通过双重能量X线吸光测定法对腰椎和股骨颈进行骨密度检测, 此外还应包括其他的生化检查如肝功能, 性激素和甲状腺激素[46]. 目前对于肝性骨病的治疗尚无具体的推荐药物, 但二磷酸盐是慢性胆汁淤积性肝病患者增加骨量的一种安全有效药物[47].

3 维生素D的补充

由于多项研究表明低水平的血清维生素D可能会减弱HCV感染时PEGIFN加利巴韦林抗病毒治疗的病毒学应答, 而且补充维生素D能够提高CHC患者及HIV/HCV共感染患者抗病毒治疗的SVR[48], 目前仍建议对所有CLD患者进行血清维生素D水平进行评估, 如果血清25(OH)维生素D水平<50 nmol/L(20 ng/mL)应考虑每日补充维生素D3 1000-4000国际单位. 而且越来越多的证据表明, 对准备接受抗病毒治疗的CHC患者而言, 当25羟维生素D水平低于75 nmol/L(30 ng/mL)就应当考虑补充维生素D[49,50].

4 结论

维生素D作为一种重要的生理调节因子, 除能够维持骨骼健康外, 还具有抗菌、抗纤维化以及通过旁分泌途径参与免疫应答和细胞信息传导的作用. 维生素D和VDR以及VBP与多种CLD的发病, 治疗效果及预后相关[51]. 虽然欧洲肝病学会2009年慢性胆汁淤积性肝病诊疗指南建议患者补充维生素D, 但目前是否把补充维生素D作为辅助治疗手段, 对维生素D的目标水平和用药剂量仍无定论. 而且目前的临床试验由于设计中并不包含对维生素D对肝纤维化进展比率(HCV复制患者和已获得SVR患者), 肝细胞癌的发生率和骨折的发生率的影响[52], 因此仍然需要精心设计的临床试验来评估补充维生素D的治疗效果. 此外, 对维生素D与慢性乙型肝炎之间关系的研究较少, 而中国乙型肝炎患者人数众多, 这方面的研究成果对解决实际问题意义重大.

评论
背景资料

目前对维生素D与慢性肝病(chronic liver disease, CLD)的研究日益增加, 且越来越多的研究发现维生素D与CLD关系密切.

同行评议者

白岚, 教授, 主任医师, 南方医院惠侨科; 赵铁建, 教授, 广西中医药大学基础医学院生理学教研室

研发前沿

维生素D具有改善慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)患者S持续病毒学应答(sustained virological response, SVR), 抗肝纤维化和免疫调节, 以及减少肝性骨病发生的重要作用, 但目前对是否补充维生素D及补充量仍存在争议.

相关报道

研究报道指出, 维生素D的缺乏在CLD患者中非常常见, 与治疗反应和预后密切相关, 同时具有多重作用, 尤其是在改善CHC患者SVR和抗肝纤维化中所起的作用为丙肝和其他CLD的辅助治疗提供了新的思路.

创新盘点

本文着眼于维生素D与CLD的关系, 从多个角度, 较全面的概括和综述了维生素D在各种CLD的发展中所起到的作用, 并总结了如何补充维生素D, 为临床医生提供参考.

应用要点

本文提出了在目前研究中所存在的问题, 为新的研究提供思路, 并希望能够提高临床医生对CLD患者维生素D缺乏与肝性骨病的重视.

同行评价

本文总结了维生素D在CLD发病机制和治疗中的作用, 为临床研究和治疗提供新的思路. 具有较高的可读性, 能较好地反映国际该领域研究的先进水平.

编辑:田滢 电编:闫晋利

1.  Kulda V. [Vitamin D metabolism]. Vnitr Lek. 2012;58:400-404.  [PubMed]  [DOI]
2.  Holick MF.  Vitamin D: Physiology, Molecular biology, and Clinical applications. 2th ed. Totowa: Humana Press Inc 2010; 1186.  [PubMed]  [DOI]
3.  Arteh J, Narra S, Nair S. Prevalence of vitamin D deficiency in chronic liver disease. Dig Dis Sci. 2010;55:2624-2628.  [PubMed]  [DOI]
4.  Malham M, Jørgensen SP, Ott P, Agnholt J, Vilstrup H, Borre M, Dahlerup JF. Vitamin D deficiency in cirrhosis relates to liver dysfunction rather than aetiology. World J Gastroenterol. 2011;17:922-925.  [PubMed]  [DOI]
5.  Stokes CS, Volmer DA, Grünhage F, Lammert F. Vitamin D in chronic liver disease. Liver Int. 2013;33:338-352.  [PubMed]  [DOI]
6.  Nair S. Vitamin d deficiency and liver disease. Gastroenterol Hepatol (NY). 2010;6:491-493.  [PubMed]  [DOI]
7.  Lương Kv, Nguyễn LT. Theoretical basis of a beneficial role for vitamin D in viral hepatitis. World J Gastroenterol. 2012;18:5338-5350.  [PubMed]  [DOI]
8.  Petta S, Cammà C, Scazzone C, Tripodo C, Di Marco V, Bono A, Cabibi D, Licata G, Porcasi R, Marchesini G. Low vitamin D serum level is related to severe fibrosis and low responsiveness to interferon-based therapy in genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology. 2010;51:1158-1167.  [PubMed]  [DOI]
9.  Clark PJ, Thompson AJ, Vock DM, Kratz LE, Tolun AA, Muir AJ, McHutchison JG, Subramanian M, Millington DM, Kelley RI. Hepatitis C virus selectively perturbs the distal cholesterol synthesis pathway in a genotype-specific manner. Hepatology. 2012;56:49-56.  [PubMed]  [DOI]
10.  Terrier B, Carrat F, Geri G, Pol S, Piroth L, Halfon P, Poynard T, Souberbielle JC, Cacoub P. Low 25-OH vitamin D serum levels correlate with severe fibrosis in HIV-HCV co-infected patients with chronic hepatitis. J Hepatol. 2011;55:756-761.  [PubMed]  [DOI]
11.  Mandorfer M, Reiberger T, Payer BA, Ferlitsch A, Breitenecker F, Aichelburg MC, Obermayer-Pietsch B, Rieger A, Trauner M, Peck-Radosavljevic M. Low vitamin D levels are associated with impaired virologic response to PEGIFN + RBV therapy in HIV-hepatitis C virus coinfected patients. AIDS. 2013;27:227-232.  [PubMed]  [DOI]
12.  Gal-Tanamy M, Bachmetov L, Ravid A, Koren R, Erman A, Tur-Kaspa R, Zemel R. Vitamin D: an innate antiviral agent suppressing hepatitis C virus in human hepatocytes. Hepatology. 2011;54:1570-1579.  [PubMed]  [DOI]
13.  Bitetto D, Fabris C, Fornasiere E, Pipan C, Fumolo E, Cussigh A, Bignulin S, Cmet S, Fontanini E, Falleti E. Vitamin D supplementation improves response to antiviral treatment for recurrent hepatitis C. Transpl Int. 2011;24:43-50.  [PubMed]  [DOI]
14.  Abu-Mouch S, Fireman Z, Jarchovsky J, Zeina AR, Assy N. Vitamin D supplementation improves sustained virologic response in chronic hepatitis C (genotype 1)-naïve patients. World J Gastroenterol. 2011;17:5184-5190.  [PubMed]  [DOI]
15.  Nimer A, Mouch A. Vitamin D improves viral response in hepatitis C genotype 2-3 naïve patients. World J Gastroenterol. 2012;18:800-805.  [PubMed]  [DOI]
16.  Baur K, Mertens JC, Schmitt J, Iwata R, Stieger B, Eloranta JJ, Frei P, Stickel F, Dill MT, Seifert B. Combined effect of 25-OH vitamin D plasma levels and genetic vitamin D receptor (NR 1I1) variants on fibrosis progression rate in HCV patients. Liver Int. 2012;32:635-643.  [PubMed]  [DOI]
17.  El Husseiny NM, Fahmy HM, Mohamed WA, Amin HH. Relationship between vitamin D and IL-23, IL-17 and macrophage chemoattractant protein-1 as markers of fibrosis in hepatitis C virus Egyptians. World J Hepatol. 2012;4:242-247.  [PubMed]  [DOI]
18.  Ladero JM, Torrejón MJ, Sánchez-Pobre P, Suárez A, Cuenca F, de la Orden V, Devesa MJ, Rodrigo M, Estrada V, López-Alonso G. Vitamin D deficiency and vitamin D therapy in chronic hepatitis C. Ann Hepatol. 2013;12:199-204.  [PubMed]  [DOI]
19.  Kitson MT, Dore GJ, George J, Button P, McCaughan GW, Crawford DH, Sievert W, Weltman MD, Cheng WS, Roberts SK. Vitamin D status does not predict sustained virologic response or fibrosis stage in chronic hepatitis C genotype 1 infection. J Hepatol. 2013;58:467-472.  [PubMed]  [DOI]
20.  Bugianesi E, Moscatiello S, Ciaravella MF, Marchesini G. Insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. Curr Pharm Des. 2010;16:1941-1951.  [PubMed]  [DOI]
21.  Stein EM, Strain G, Sinha N, Ortiz D, Pomp A, Dakin G, McMahon DJ, Bockman R, Silverberg SJ. Vitamin D insufficiency prior to bariatric surgery: risk factors and a pilot treatment study. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;71:176-183.  [PubMed]  [DOI]
22.  Boucher BJ. Serum vitamin D concentrations and unexplained elevation in ALT among US adults. Dig Dis Sci. 2011;56:2499; author reply 2499-2500.  [PubMed]  [DOI]
23.  Vaidya A, Williams JS, Forman JP. The independent association between 25-hydroxyvitamin D and adiponectin and its relation with BMI in two large cohorts: the NHS and the HPFS. Obesity (Silver Spring). 2012;20:186-191.  [PubMed]  [DOI]
24.  Kitson MT, Roberts SK. D-livering the message: the importance of vitamin D status in chronic liver disease. J Hepatol. 2012;57:897-909.  [PubMed]  [DOI]
25.  Li L, Zhang L, Pan S, Wu X, Yin X. No Significant Association Between Vitamin D and Nonalcoholic Fatty Liver Disease in a Chinese Population. Dig Dis Sci. 2013; Apr 16. [Epub ahead of print].  [PubMed]  [DOI]
26.  Selmi C, Mayo MJ, Bach N, Ishibashi H, Invernizzi P, Gish RG, Gordon SC, Wright HI, Zweiban B, Podda M. Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment. Gastroenterology. 2004;127:485-492.  [PubMed]  [DOI]
27.  Adorini L. Vitamin D receptor polymorphisms in primary biliary cirrhosis: a functional connection? J Hepatol. 2009;50:1071-1073.  [PubMed]  [DOI]
28.  L Ng KV, Nguyễn LT. The role of vitamin d in primary biliary cirrhosis: possible genetic and cell signaling mechanisms. Gastroenterol Res Pract. 2013;2013:602321.  [PubMed]  [DOI]
29.  Tanaka A, Nezu S, Uegaki S, Kikuchi K, Shibuya A, Miyakawa H, Takahashi S, Bianchi I, Zermiani P, Podda M. Vitamin D receptor polymorphisms are associated with increased susceptibility to primary biliary cirrhosis in Japanese and Italian populations. J Hepatol. 2009;50:1202-1209.  [PubMed]  [DOI]
30.  Kempińska-Podhorecka A, Wunsch E, Jarowicz T, Raszeja-Wyszomirska J, Loniewska B, Kaczmarczyk M, Milkiewicz M, Milkiewicz P. Vitamin d receptor polymorphisms predispose to primary biliary cirrhosis and severity of the disease in polish population. Gastroenterol Res Pract. 2012;2012:408723.  [PubMed]  [DOI]
31.  Lin WY, Wan L, Tsai CH, Chen RH, Lee CC, Tsai FJ. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with risk of Hashimoto's thyroiditis in Chinese patients in Taiwan. J Clin Lab Anal. 2006;20:109-112.  [PubMed]  [DOI]
32.  Fan L, Tu X, Zhu Y, Zhou L, Pfeiffer T, Feltens R, Stoecker W, Zhong R. Genetic association of vitamin D receptor polymorphisms with autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis in the Chinese. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:249-255.  [PubMed]  [DOI]
33.  Lim LY, Chalasani N. Vitamin d deficiency in patients with chronic liver disease and cirrhosis. Curr Gastroenterol Rep. 2012;14:67-73.  [PubMed]  [DOI]
34.  Ruiz-Gaspà S, Martinez-Ferrer A, Guañabens N, Dubreuil M, Peris P, Enjuanes A, Martinez de Osaba MJ, Alvarez L, Monegal A, Combalia A. Effects of bilirubin and sera from jaundiced patients on osteoblasts: contribution to the development of osteoporosis in liver diseases. Hepatology. 2011;54:2104-2113.  [PubMed]  [DOI]
35.  Falleti E, Bitetto D, Fabris C, Cussigh A, Fontanini E, Fornasiere E, Fumolo E, Bignulin S, Cmet S, Minisini R. Vitamin D receptor gene polymorphisms and hepatocellular carcinoma in alcoholic cirrhosis. World J Gastroenterol. 2010;16:3016-3024.  [PubMed]  [DOI]
36.  Chiang KC, Yeh CN, Chen MF, Chen TC. Hepatocellular carcinoma and vitamin D: a review. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26:1597-1603.  [PubMed]  [DOI]
37.  Nonaka K, Onizuka S, Ishibashi H, Uto Y, Hori H, Nakayama T, Matsuura N, Kanematsu T, Fujioka H. Vitamin D binding protein-macrophage activating factor inhibits HCC in SCID mice. J Surg Res. 2012;172:116-122.  [PubMed]  [DOI]
38.  Hammad LN, Abdelraouf SM, Hassanein FS, Mohamed WA, Schaalan MF. Circulating IL-6, IL-17 and vitamin D in hepatocellular carcinoma: Potential biomarkers for a more favorable prognosis? J Immunotoxicol. 2013; Jan 25. [Epub ahead of print].  [PubMed]  [DOI]
39.  Venu M, Martin E, Saeian K, Gawrieh S. High prevalence of vitamin A deficiency and vitamin D deficiency in patients evaluated for liver transplantation. Liver Transpl. 2013;19:627-633.  [PubMed]  [DOI]
40.  Stein EM, Cohen A, Freeby M, Rogers H, Kokolus S, Scott V, Mancini D, Restaino S, Brown R, McMahon DJ. Severe vitamin D deficiency among heart and liver transplant recipients. Clin Transplant. 2009;23:861-865.  [PubMed]  [DOI]
41.  Yadav A, Carey EJ. Osteoporosis in chronic liver disease. Nutr Clin Pract. 2013;28:52-64.  [PubMed]  [DOI]
42.  Guañabens N, Parés A. Liver and bone. Arch Biochem Biophys. 2010;503:84-94.  [PubMed]  [DOI]
43.  López-Larramona G, Lucendo AJ, González-Castillo S, Tenias JM. Hepatic osteodystrophy: An important matter for consideration in chronic liver disease. World J Hepatol. 2011;3:300-307.  [PubMed]  [DOI]
44.  Guañabens N, Parés A. Management of osteoporosis in liver disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2011;35:438-445.  [PubMed]  [DOI]
45.  El-Maouche D, Mehta SH, Sutcliffe CG, Higgins Y, Torbenson MS, Moore RD, Thomas DL, Sulkowski MS, Brown TT. Vitamin D deficiency and its relation to bone mineral density and liver fibrosis in HIV-HCV coinfection. Antivir Ther. 2013;18:237-242.  [PubMed]  [DOI]
46.  Collier JD, Ninkovic M, Compston JE. Guidelines on the management of osteoporosis associated with chronic liver disease. Gut. 2002;50 Suppl 1:i1-i9.  [PubMed]  [DOI]
47.  Crawford BA, Labio ED, Strasser SI, McCaughan GW. Vitamin D replacement for cirrhosis-related bone disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006;3:689-699.  [PubMed]  [DOI]
48.  Milazzo L, Mazzali C, Bestetti G, Longhi E, Foschi A, Viola A, Vago T, Galli M, Parravicini C, Antinori S. Liver-related factors associated with low vitamin D levels in HIV and HIV/HCV coinfected patients and comparison to general population. Curr HIV Res. 2011;9:186-193.  [PubMed]  [DOI]
49.  Rahman AH, Branch AD. Vitamin D for your patients with chronic hepatitis C? J Hepatol. 2013;58:184-189.  [PubMed]  [DOI]
50.  Cholongitas E, Theocharidou E, Goulis J, Tsochatzis E, Akriviadis E, Burroughs K. Review article: the extra-skeletal effects of vitamin D in chronic hepatitis C infection. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35:634-646.  [PubMed]  [DOI]
51.  Trépo E, Ouziel R, Pradat P, Momozawa Y, Quertinmont E, Gervy C, Gustot T, Degré D, Vercruysse V, Deltenre P. Marked 25-hydroxyvitamin D deficiency is associated with poor prognosis in patients with alcoholic liver disease. J Hepatol. 2013; Apr 1. [Epub ahead of print].  [PubMed]  [DOI]
52.  Urashima M, Segawa T, Okazaki M, Kurihara M, Wada Y, Ida H. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am J Clin Nutr. 2010;91:1255-1260.  [PubMed]  [DOI]