修回日期: 2013-05-19
接受日期: 2013-05-25
在线出版日期: 2013-06-28
目的: 研究抑癌基因WWOX与p53在胃癌(gastric cancer, GC)中的表达及相互关系, 探讨其在GC发生、发展中可能的机制.
方法: 随机选择手术切除的GC石蜡标本70例及相应癌旁正常组织的石蜡标本20例, 采用免疫组织化学的方法检测WWOX、p53蛋白表达. 对所得数据进行统计学分析.
结果: p53蛋白在GC中的表达率为51.42%(36/70), 癌旁正常组织的表达率为0.00%(0/20); 淋巴结转移组表达显著高于无转移组(χ2 = 4.79, P<0.05); 晚期GC组表达高于早期GC(χ2 = 6.62, P<0.05). WWOX蛋白在GC中的表达率为41.43%(29/70), 癌旁正常组织的表达率为90.00%(18/20); 淋巴结转移组与无转移组相比, 无统计学意义(χ2 = 0.29, P>0.05); 晚期GC显著低于早期GC(χ2 = 9.36, P<0.05). WWOX与p53表达呈负相关(r = -0.61, P<0.05).
结论: p53、WWOX蛋白在GC中表达, 与浸润深度、淋巴结转移、临床分期相关, 二者在GC发生、发展中相互作用.
核心提示: p53蛋白在胃癌(gastric cancer, GC)组织中高表达; WWOX蛋白在GC组织中低表达或表达缺失; WWOX与p53可能在GC发生发展中相互作用, 使GC分化差, 预后欠佳.
引文著录: 李小华, 何利平, 罗忠金. 抑癌基因WWOX与p53在胃癌组织中的表达及相互关系. 世界华人消化杂志 2013; 21(18): 1701-1707
Revised: May 19, 2013
Accepted: May 25, 2013
Published online: June 28, 2013
AIM: To examine the expression of WWOX and p53 proteins in gastric cancer, and to analyze the possible mechanisms behind the malignant growth of gastric cancer.
METHODS: The expression of WWOX and p53 proteins was detected by immunohistochemistry in 70 paraffin-embedded samples of gastric cancer and 20 tumor-adjacent normal tissue samples. Statistical analyses were then performed to analyze the relationship between WWOX and p53 expression and clinicopathologic parameters of gastric cancer.
RESULTS: The positive rate of expression of p53 protein in gastric cancer was significantly higher than that in normal gastric tissue (51.42% vs 0.00%, P < 0.05). Expression of p53 protein in gastric cancer was related with depth of invasion, lymph node metastasis, and tumor clinical stage (all P < 0.05). The positive rate of expression of WWOX protein was significantly lower in gastric cancer than in normal gastric tissue (41.43% vs 90.00%, P < 0.05). Expression of WWOX protein in gastric cancer was related with depth of invasion and clinical stage, but not with lymph node metastasis. There is a negative correlation between WWOX and p53 expression in gastric cancer.
CONCLUSION: Detection of expression of p53 protein and WWOX proteins might be useful for early diagnosis and evaluation of prognosis of gastric cancer.
- Citation: Li XH, He LP, Luo ZJ. Expression of WWOX and p53 in gastric cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(18): 1701-1707
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v21/i18/1701.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i18.1701
胃癌(gastric cancer, GC)为全球第4大恶性肿瘤, 在癌症中的致死率位居第2位, 因其高发病率、高病死率及诊断的滞后性, GC成为威胁人类健康的主要问题. 从分子遗传学的角度而言, GC是一种基因病. GC的发生不仅仅是单个基因突变的结果, 而且是一个长期的分阶段的多基因突变累积的过程. 环境的和遗传的致癌因素引起细胞遗传物质(DNA)改变的主要靶基因是原癌基因和抑癌基因, 原癌基因的激活和或抑癌基因的失活均可导致细胞的恶性转化. WWOX、p53同为抑癌基因, 且WWOX抑制肿瘤生长和诱导细胞凋亡的过程与p53相关, 故WWOX、p53基因中任何一者的表达降低、升高或p53基因的突变都可能成为影响GC发生、发展及转移的重要因素. 目前, 国内外将这两个基因放在一起, 研究他们在GC中的表达及相互关系的资料少见.
本研究致力于探讨抑癌基因WWOX、p53在各种类型GC组织中的表达情况及其相互关系, 以期寻求GC特异、敏感的生物学标志物甚或靶向治疗靶点, 为GC的早期诊断、早期治疗提供更多的思路.
随机选取2007-01/2010-06于厦门市第二医院普外科行根治手术切除的70例GC患者的石蜡标本, 包括GC组织70例, 其中, 男41例, 女29例, 平均年龄62.3岁, 及与GC组织相对应的癌旁正常组织20例, 所有病例术前均未行化疗及放疗, 术后均经病理证实. 纳入标准: (1)首次发病的患者; (2)原发GC患者; (3)术前未接受放疗及化疗的患者; (4)石蜡标本可取用的患者. 排除标准: (1)术前接受化疗或放疗的患者; (2)合并其他恶性疾病的患者. WWOX兔抗人多克隆抗体(ab33248), 购自美国Abcom公司; p53鼠抗人单克隆抗体(MAB-0142), 购自福州迈新生物科技有限公司.
运用免疫组织化学(Elivison二步法)检测WWOX、p53二种基因在GC组织及其癌旁组织的表达. 各步骤时间在每个批次实验中保持一致, 设置阴性阳性对照. 以已知阳性表达的切片作为阳性对照. 以PBS代替一抗作为阴性对照. 由两位主治以上的病理科医师双盲法观察切片判断蛋白的表达结果.
统计学处理 对所得数据进行四格表、行×列表χ2检验及Sperman秩相关分析, P<0.05为差异有统计学意义.
p53蛋白表达于癌细胞腺体细胞核, 呈黄至棕褐色颗粒分布.
癌旁正常组织中p53蛋白阳性表达0.00%(0/20); GC p53蛋白表达阳性率51.43%(36/70), 与癌旁正常组织相比, 差异有统计学意义(χ2 = 17.12, P<0.05)(表1, 图1).
| 分组 | n | p53表达情况 | 阳性率(%) | χ2值 | P值 | |||
| - | + | ++ | +++ | |||||
| 17.12 | <0.005 | |||||||
| 胃癌 | 70 | 34 | 4 | 12 | 20 | 51.43 | ||
| 胃癌旁正常组织 | 20 | 20 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
GC p53蛋白阳性表达率差异与年龄(χ2 = 0.18, P>0.05)、性别(χ2 = 0.01, P>0.05)、肿瘤大小(χ2 = 0.23, P>0.05)、肉眼形态(χ2 = 1.12, P>0.05)无关, 差异无统计学意义; 与GC浸润深度(χ2 = 11.97, P<0.05)、淋巴结转移(χ2 = 4.79, P<0.05)、临床分期(χ2 = 6.62, P<0.05)相关, 差异有统计学意义(表2).
| 临床病理学特征 | n | p53表达情况 | 阳性率(%) | χ2值 | P值 | |||
| - | + | ++ | +++ | |||||
| 年龄(岁) | 0.18 | 0.500< P<0.750 | ||||||
| <59 | 23 | 12 | 1 | 5 | 5 | 47.83 | ||
| ≥59 | 47 | 22 | 3 | 7 | 15 | 53.19 | ||
| 性别 | 0.01 | > 0.900 | ||||||
| 男 | 41 | 19 | 3 | 6 | 13 | 53.66 | ||
| 女 | 29 | 15 | 1 | 6 | 7 | 48.28 | ||
| 肉眼形态 | 1.12 | 0.500< P<0.750 | ||||||
| 浸润型 | 25 | 18 | 2 | 1 | 4 | 28 | ||
| 隆起型 | 13 | 5 | 1 | 6 | 1 | 61.54 | ||
| 溃疡型 | 32 | 11 | 1 | 5 | 15 | 65.63 | ||
| 肿瘤大小(cm) | 0.23 | 0.500< P<0.750 | ||||||
| <4 | 43 | 29 | 1 | 4 | 9 | 32.56 | ||
| ≥4 | 27 | 5 | 3 | 8 | 11 | 81.48 | ||
| 浸润深度 | 11.97 | <0.005 | ||||||
| T1-2 | 4 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| T3 | 16 | 12 | 2 | 1 | 1 | 25 | ||
| T4 | 50 | 18 | 2 | 11 | 19 | 64 | ||
| 淋巴结转移 | 4.79 | 0.025< P<0.050 | ||||||
| 无 | 24 | 16 | 4 | 2 | 2 | 33.33 | ||
| 有 | 46 | 18 | 0 | 10 | 18 | 60.87 | ||
| TNM分期 | 6.62 | 0.025< P<0.050 | ||||||
| Ⅰ-Ⅱ期 | 17 | 12 | 2 | 2 | 1 | 29.41 | ||
| Ⅲ期 | 32 | 16 | 1 | 7 | 8 | 50 | ||
| Ⅳ期 | 21 | 6 | 1 | 3 | 11 | 71.43 | ||
WWOX蛋白表达于腺体细胞浆, 呈黄色颗粒分布.
无论GC组织还是对照组织, WWOX蛋白的阳性颗粒均主要分布于腺体的细胞浆. GC组织中WWOX蛋白阳性表达率41.43%(29/70), 癌旁正常组织中WWOX蛋白阳性表达率90.00%(18/20), 两者相比, 差异有统计学意义(χ2 = 14.71, P<0.05)(表3, 图2).
| 分组 | n | WWOX表达情况 | 阳性率(%) | χ2值 | P值 | |||
| - | + | ++ | +++ | |||||
| 14.71 | <0.005 | |||||||
| 胃癌 | 70 | 41 | 13 | 8 | 8 | 41.43 | ||
| 胃癌旁正常组织 | 20 | 2 | 1 | 4 | 13 | 90.00 | ||
GC WWOX蛋白阳性表达率差异与年龄(χ2 = 0.62, P>0.05)、性别(χ2 = 0.24, P>0.05)、肉眼形态 (χ2 = 2.38, P>0.05)、肿瘤大小(χ2 = 0.17, P>0.05)、淋巴结转移(χ2 = 0.29, P>0.05)无关, 差异无统计学意义; 与浸润深度(χ2 = 6.69, P<0.05)、临床分期(χ2 = 9.36, P<0.05)相关, 差异有统计学意义(表4).
| 临床病理学特征 | n | WWOX表达情况 | 阳性率(%) | χ2值 | P值 | |||
| - | + | ++ | +++ | |||||
| 年龄(岁) | 0.62 | 0.250< P<0.500 | ||||||
| <59 | 23 | 15 | 5 | 2 | 1 | 34.78 | ||
| ≥59 | 47 | 26 | 8 | 8 | 5 | 44.68 | ||
| 性别 | 0.24 | 0.500< P<0.750 | ||||||
| 男 | 41 | 25 | 6 | 7 | 3 | 39.02 | ||
| 女 | 29 | 16 | 7 | 3 | 3 | 44.83 | ||
| 肉眼形态 | 2.38 | 0.250< P<0.500 | ||||||
| 浸润型 | 25 | 13 | 6 | 2 | 4 | 48.00 | ||
| 隆起型 | 13 | 10 | 3 | 0 | 0 | 23.08 | ||
| 溃疡型 | 32 | 18 | 4 | 8 | 2 | 43.75 | ||
| 肿瘤大小(cm) | 0.17 | 0.500< P<0.750 | ||||||
| <4 | 43 | 26 | 11 | 5 | 1 | 39.53 | ||
| ≥4 | 27 | 15 | 2 | 5 | 5 | 44.44 | ||
| 浸润深度 | 6.69 | 0.025< P<0.050 | ||||||
| T1-2 | 1 | 1 | 0 | 2 | 1 | 75.00 | ||
| T3 | 16 | 6 | 3 | 2 | 5 | 62.50 | ||
| T4 | 50 | 34 | 10 | 6 | 0 | 32.00 | ||
| 淋巴结转移 | 0.29 | 0.500< P<0.750 | ||||||
| 无 | 24 | 13 | 2 | 4 | 5 | 45.83 | ||
| 有 | 46 | 28 | 11 | 6 | 1 | 39.13 | ||
| TNM分期 | 9.36 | 0.005< P<0.010 | ||||||
| Ⅰ-Ⅱ期 | 17 | 7 | 4 | 4 | 2 | 58.82 | ||
| Ⅲ期 | 32 | 16 | 7 | 5 | 1 | 50.00 | ||
| Ⅳ期 | 21 | 18 | 2 | 1 | 0 | 14.28 | ||
WWOX和p53共同阳性表达率为28.57%(20/70), WWOX和p53共同阴性表达率为35.71%(25/70), WWOX+/p53表达率为12.86%(9/70), WWOX-/p53+表达率为22.86%(16/70), 经Sperman秩相关分析, χ2 = 6.10, P<0.05, 有统计学意义, 认为两者在GC中的表达相关, 结合相关系数r = -0.61, 认为两者在GC中的表达呈负相关(表5).
| WWOX | p53 | 合计 | |
| - | + | ||
| - | 25 | 16 | 41 |
| + | 9 | 20 | 29 |
| 合计 | 34 | 36 | 70 |
1979年, Lane等[1,2]运用SV40抗T抗体的联合免疫沉淀法, 在SV40转化细胞提取物中发现了与T抗原同时存在的一种特殊的蛋白质, 因分子质量为53 ku, 故将其命名为p53. p53蛋白存在两种形态: 野生型(wtp53)和突变型(mtp53). 目前证实, wtp53蛋白的功能是诱导细胞凋亡. 相反, mtp53在细胞内累积则可抑制细胞凋亡, 促进细胞转化和增殖, 导致肿瘤细胞发生.
p53蛋白阳性反应物均聚集在癌变细胞核内, 相应正常黏膜上皮细胞核内未见阳性表达, 这与国内外文献报告相一致[3-8]. 实验组GC p53蛋白表达率高(51.42%), 对照组癌旁正常组织p53蛋白表达缺失(0.00%). 实验组p53蛋白表达阳性率与其对照组相比, 差异具有统计学意义(P<0.05), 说明抑癌基因p53参与了GC的发生、发展. GC组织p53蛋白表达的阳性率虽高, 并不是所有GC组织均有p53蛋白表达, 可能原因为: 部分突变型p53基因失去合成蛋白的能力; 肿瘤的发生具有基因多态性, GC也不例外. 本研究GC p53蛋白阳性表达率高于国内外文献报道的水平, 不排除与区域性致癌因素相关.
Barnes等[9]与Duman等[10]发现: 乳腺浸润性导管癌p53蛋白阳性表达率明显高于乳腺导管内癌. Giatromanolaki等、Yuan等及Bonnefoi等[11-13]发现大结节晚期肝癌表达率明显高于小结节早期肝癌. 本研究发现: p53蛋白的阳性表达率随着GC浸润程度的增加而增加, 即浸润达肌层(25.00%)及浆膜以外(64.00%)的晚期GC远高于浸润仅达黏膜层或黏膜下层(0.00%)的早期GC, 差异具有统计学意义(P<0.05), 提示GC p53蛋白的表达率高低可辅助判断肿瘤浸润性生长的情况. GC淋巴结转移组p53蛋白阳性表达率(60.9%)明显高于无转移组(33.3%), 差异具有统计学意义(P<0.05). 这与Martin等[14]及Choi等[15]报告的结果相一致, 提示p53蛋白阳性的GC细胞更容易发生淋巴结转移, 生存期短. GCTNM Ⅰ-Ⅱ、TNM Ⅲ、TNM Ⅳ期p53蛋白的阳性表达率分别为29.41%、50.00%、71.43%, 差异具有统计学意义(P<0.05), 提示p53蛋白的阳性表达率越高, 临床分期越晚. 本研究还发现p53蛋白的过表达与GC患者的年龄、性别、肿瘤大小无关.
总之, p53蛋白参与了GC的发生、分化、浸润、转移等过程. GC患者p53阳性者明显存在组织分化差、淋巴结转移率高、临床分期晚、预后差的现象, 可作为GC早期诊断、早期治疗及估计预后的指标之一.
2000年, Bednarek等与Chen等[16-18]应用鸟枪基因测序技术, 通过对感兴趣区域的转录子进行分离分析, 鉴别出一种新的抑癌基因, 即含有WW结构域的WWOX. WWOX蛋白含有414个氨基酸, 是一种促凋亡蛋白, 参与了多种信号转导途径[19-27]: 增强TNF介导的细胞毒性, 与TNF凋亡途径中的TRADD和TRAF2作用; 与IkBa、p53凋亡途径中的p53作用等.
Aqeilan等[28]在81例胃腺癌样本中发现: 31%的病例存在WWOX杂合子丢失, 65%的原发胃腺癌标本和33%的GC细胞株中WWOX蛋白表达缺失, 显示在GC发生中可能有WWOX基因突变事件. 同文献报道, 本研究检测出WWOX蛋白表达于部分癌病及正常腺体细胞浆, 实验组GC WWOX蛋白阳性表达率为41.43%, 对照组癌旁正常组织WWOX表达90.00%, 实验组WWOX蛋白表达阳性率与其对照组相比, 差异具有统计学意义(P<0.05), 提示抑癌基因WWOX参与了GC的发生、发展.
胡浩等与李帅等[29,30]运用RT-PCR法测WWOX mRNA在GC组织中的表达, 得出结论WWOX表达与GC淋巴结和远处转移无关(P>0.05). 本研究运用免疫组织化学的方法发现: GC淋巴结转移组WWOX蛋白阳性表达率为45.83%, GC无淋巴结转移组的WWOX蛋白阳性表达率为39.13%, 差异无统计学意义(P>0.05), 和胡浩等[29,30]的研究结果相同, 支持WWOX蛋白表达与GC淋巴结是否转移无关.
本研究发现, GC细胞浸润仅达黏膜层或黏膜下层者WWOX蛋白的阳性表达率为75.00%, 癌细胞浸润仅达肌层者WWOX蛋白的阳性表达率62.50%, 癌细胞浸润达浆膜以外者WWOX蛋白的阳性表达率为32.00%, 差异具有统计学意义(P<0.05), 提示WWOX参与了GC的浸润, 浸润程度越深, WWOX蛋白的阳性表达率越低. GC TNM Ⅰ-Ⅱ、TNM Ⅲ、TNM Ⅳ期WWOX蛋白的阳性表达率分别为58.82%、50.00%、14.28%, 差异具有统计学意义(P<0.05), 提示WWOX蛋白的表达与GC的临床分期明显相关.
总之, WWOX蛋白可能参与了GC的发生、分化、浸润等过程, 可作为GC早期诊断、及预后评估的指标之一.
目前, 国内外部分研究表明WWOX与p53同为抑癌基因, 且WWOX抑制肿瘤生长和诱导细胞凋亡的过程与p53基因相关. 本研究发现WWOX与p53基因的表达呈负相关, 说明p53与WWOX在GC发生发展过程中可能存在协同作用, 但二者的共同作用机制如何,在肿瘤发生发展的哪个阶段作用, 需要我们扩大标本量, 采用Western blot、免疫共沉淀等方法在基因突变等方面做进一步研究, 才能揭示其中的奥秘. 在治疗方面, 针对p53的基因治疗药物已在临床上得到应用, 但针对WWOX的基因治疗药物目前研究甚少, p53与WWOX状态的改变对化疗敏感性影响的报道也鲜见, 我们有必要进一步研究联合检测p53与WWOX相关基因在GC方面的靶向治疗及个体化治疗.
胃癌(gastric cancer, GC)为全球第4大恶性肿瘤, 从分子遗传学的角度而言, GC是一种基因病, GC的发生不仅仅是单个基因突变的结果, 而且是一个长期的分阶段的多基因突变累积的过程, 亦称为GC的基因多态性, 原癌基因的激活和/或抑癌基因的失活均可导致细胞的恶性转化. 国内外相关资料显示: 抑癌基因WWOX、p53可能在GC的发生、发展、侵袭中相互作用.
刘颖斌, 主任医师, 上海交通大学医学院附属新华医院
p53蛋白在GC组织中高表达;与GC的组织分化程度、淋巴结转移、浸润深度、临床分期相关; 检测p53蛋白表达对GC的早期诊断和预后评估有十分重要的临床意义. WWOX蛋白在GC组织中低表达或表达缺失, 在癌旁正常组织中高表达; WWOX蛋白的表达与GC的组织分化程度、GC浸润深度、临床分期相关, 但与淋巴结转移无相关; 检测WWOX蛋白表达对GC的早期诊断和预后评估有十分重要的临床意义. WWOX与p53蛋白表达呈负相关, 提示WWOX与p53可能在GC发生发展中相互作用, 使GC分化差, 预后不好.
本研究发现WWOX与p53基因的表达呈负相关, 说明p53与WWOX在GC发生发展过程中可能存在协同作用, 但二者的共同作用机制如何, 在肿瘤发生发展的哪个阶段作用, 需要我们扩大标本量, 采用Western blot、免疫共沉淀等方法在基因突变等方面做进一步研究, 才能揭示其中的奥秘. 在治疗方面, 针对p53的基因治疗药物已在临床上得到应用, 但针对WWOX的基因治疗药物目前研究甚少, p53与WWOX状态的改变对化疗敏感性影响的报道也鲜见, 我们有必要进一步研究联合检测p53与WWOX相关基因在GC方面的靶向治疗及个体化治疗.
本文设计合理科学, 结论可信, 具有一定指导意义.
编辑:田滢 电编:闫晋利
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