文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2013. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2013-06-18; 21(17): 1630-1635
在线出版日期: 2013-06-18. doi: 10.11569/wcjd.v21.i17.1630
幽门螺杆菌外排泵的研究进展
吴明慧, 黄赞松, 黄衍强
吴明慧, 广西医科大学研究生学院 广西壮族自治区南宁市 530021
黄赞松, 右江民族医学院附属医院消化内科 广西壮族自治区百色市 533000
黄衍强, 右江民族医学院微生物学和免疫学教研室 广西壮族自治区百色市 533000
吴明慧, 在读硕士, 主要从事中药对幽门螺杆菌多重耐药的研究.
基金项目: 广西自然科学基金资助项目, No. 2012GXNSFAA053172; 广西教育厅重点课题基金资助项目, No. 201202ZD078; 广西卫生厅课题基金资助项目, No. Z2010082.
作者贡献分布: 本文综述由吴明慧完成; 黄衍强与黄赞松审校.
通讯作者: 黄赞松, 教授, 主任医师, 533000, 广西壮族自治区百色市城乡路98号, 右江民族医学院附属医院消化内科. huangzansong@hotmail.com
收稿日期: 2013-01-21
修回日期: 2013-04-23
接受日期: 2013-04-27
在线出版日期: 2013-06-18

随着抗生素的广泛应用及滥用, 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)耐药现象日益严重, 并已出现了同时对甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林耐药的多重耐药(multidrug resistance, MDR)株, 导致H. pylori根除率下降, 给临床治疗带来了极大的困难. 细菌外排泵的存在是细菌对大多数抗生素耐药的重要机制, 尤其在多重耐药中起重要作用. 因此为解决H. pylori日益增高的耐药性问题, 近年来, 外排泵的作用机制及其抑制剂的研究备受关注, 并有重要的研究发现, 对耐药性的防治具有重要的意义. 本文就H. pylori外排泵及其外排泵抑制剂的研究进展作一综述.

关键词: 幽门螺杆菌; 耐药; 外排泵; 抑制剂

核心提示: 本文通过综述幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)外排泵及其抑制剂研究现状及进展, 对了解H. pylori外排泵及其抑制剂的相关基本原理、提高对H. pylori合理用药指导, 有非常重要的临床应用及理论指导价值.
引文著录: 吴明慧, 黄赞松, 黄衍强. 幽门螺杆菌外排泵的研究进展. 世界华人消化杂志 2013; 21(17): 1630-1635
Progress in research of Helicobacter pylori efflux pumps
Ming-Hui Wu, Zan-Song Huang, Yan-Qiang Huang
Ming-Hui Wu, Graduate College, Guangxi Medical University, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Zan-Song Huang, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities, Baise 533000, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
Yan-Qiang Huang, Department of Microbiology and Immunology, Youjiang Medical College for Nationalities, Baise 533000, Guangxi Zhuang Autonomous Reqion, China
Supported by: the Natural Science Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. 2012GXNSFAA053172; the Key Project of Foundation of the Education Department of Guangxi, No. 201202ZD078; the Scientific Research Foundation of Health Department of Guangxi, No. Z2010082.
Correspondence to: Zan-Song Huang, Professor, Chief Physician, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities, 98 Chengxiang Road, Baise 533000, Guangxi Zhuang Autonomous Reqion, China. huangzansong@hotmail.com
Received: January 21, 2013
Revised: April 23, 2013
Accepted: April 27, 2013
Published online: June 18, 2013

The wide use and abuse of antibiotics have led to serious drug resistance of Helicobacter pylori (H. pylori), and strains simultaneously resistant to metronidazole, clarithromycin and amoxicillin have appeared. As a result, the rate of H. pylori eradication declines clinically. The presence of bacterial efflux pumps is an important mechanism responsible for bacterial resistance to most antibiotics, especially multiple drug resistance (MDR). In recent years, much attention has been paid to the research of efflux pumps and their inhibitors to solve the problem of drug resistance of H. pylori. In this paper we will introduce main efflux pumps and efflux pump inhibitors in H. pylori.

Key Words: Helicobacter pylori; Resistance; Efflux pumps; Inhibitors
0 引言

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是定植于人胃黏膜的一种微需氧、螺旋状的革兰阴性杆菌[1], 可以导致慢性胃炎、胃十二指肠溃疡, 并与胃癌、胃黏膜相关性淋巴样组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤的发生密切相关[2-4]. H. pylori感染率高, 据报道我国总感染率为56.22%[5], 全球已有超过一半的人感染H. pylori[6], 而H. pylori对抗生素的耐药问题却日益严重, 现已出现同时对阿莫西林、克拉霉素和甲硝唑耐药的多重耐药MDR株[7-9], 导致H. pylori根除率下降, 对人类健康构成严重的威胁, 因此H. pylori耐药机制的研究已经引起人们的高度重视. 国内外学者研究了不同类型外排泵的过度表达在H. pylori对抗生素耐药中的作用, 认为外排泵是H. pylori对大多数抗生素耐药的重要机制, 并证实RND外排泵的过度表达与H. pylori多重耐药性有关[10]. 因此, 对H. pylori外排泵及其抑制剂进行研究, 将具有重要的临床意义.

1 细菌外排泵系统的组成、分类及结构

细菌的外排系统于1980年首次被发现[11,12], 是目前公认的细菌对大多数种类的抗生素耐药的一个重要组成, 为一种非特异性耐药机制. 该机制通过外排泵介导, 将扩散入菌体内的药物或其他底物排出膜外, 从而减少药物的胞内浓度.

1.1 细菌外排泵系统的组成、分类

细菌外排泵(efflux pump)是一类存在于细菌细胞膜上的转运蛋白, 可分为5个家族: ATP结合盒超家族(ATP-binding cassette super family, ABC); 小多重耐药超家族(small multidrug resistance family, SMR); 主要易化因子超家族(major facilitator super family, MFS); 多药及毒性化合物外排家族(multidrug and toxic compound extrusion family, MATE)和耐药节结化细胞分化家族(resistance nodulation cell division family, RND)[13,14]. 根据药物外排机制的不同, 主动外排系统又可分为水解能驱动型外排泵和跨膜质子梯度能驱动型外排泵两大类, 其中仅ABC超家族属于ATP水解能驱动型外排泵[10]. 一般来说, 膜主动外排泵系统由3部分组成: 外膜通道蛋白、融合蛋白和胞质膜外排蛋白[15].

1.2 H. pylori外排泵系统的蛋白分子结构

革兰阴性细菌主要的外排泵是RND家族, 少部分为MFS家族及ABC转运体超家族[10,16]. RND家族最初发现于革兰阴性菌, RND外排泵系统包括质膜(内膜)主动转运体(AcrB)、膜融合蛋白(AcrA)及外膜通道蛋白(TolC)3个组成部分, 并以质子驱动力(H+)为能源外排药物[17]. 研究表明, H. pylori 0605, H. pylori 0606和H. pylori 0970蛋白有RND类多重耐药外排泵的结构[18,19], H. pylori 0605蛋白包含6个α-螺旋和4个β-转角, 与大肠杆菌的TolC结构非常相似, 而H. pylori 0606和H. pylori 0970蛋白的结构与铜绿假单胞菌的MexA相似[20].

大多数MFS蛋白质有400-600个氨基酸残基长度和12、14或24个可能的跨膜α-螺旋. KgtP(α-酮戊二酸转运蛋白)和Mdr(多重耐药蛋白)这两个蛋白都属于MFS超家族[21,22], 其中JH. pylori 0334基因编码KgtP蛋白, 其产物由437个氨基酸组成; JH. pylori 1092编码Mdr外排蛋白, 其基因产物含386个氨基酸, 该完整的内膜蛋白均包含12个跨膜α-螺旋[23]. H. pylori 1181蛋白亦属于MFS超家族, 是一种完整的膜蛋白, 有12个疏水性跨膜片段, 这些片段含有20-25个氨基酸的长度, 疏水区域预测存在α-螺旋[24]. P-糖蛋白(P-glycoprotein, Pgp), 也被称为多药耐药蛋白1(MDR1)或ABC亚家族B成员1(ABCB1), 是一种完整的大的跨膜糖蛋白, 重约170 kDa, 由ABCB1基因编码并属于高度保守的ABC转运体超家族[25,26].

2 H. pylori主要外排泵的作用机制

细菌对抗生素的耐药机制基本分为4种: 酶的失活或修饰, 细菌膜渗透性的下降, 抗菌药物的主动外排增加, 抗菌药物对细菌靶位点的改变[27-29], 其中由外排泵介导的耐药最为普遍. 迄今为止, 国内外越来越多学者致力于外排泵对抗生素耐药的作用机理、编码基因及其调控机制的研究. 然而, 外排泵作为H. pylori对抗生素耐药机制研究还较少, 且国内外学者对H. pylori外排泵的研究主要针对RND家族.

2.1 RND外排泵的作用机制

在H. pylori外排泵的研究中, RND家族是研究较多的, 并证实与不同的抗生素耐药相关. 2000年, Bina等[30]报道H. pylori 11637菌株中存在3个RND外排泵系统, 命名为hefABC、hefDEF和hefGHI, 分别对应于H. pylori 26695中的ORFs 0605-0607, 0971-0969, 1326-1329; H. pylori J99中的ORFs 0552-0554, 0905-0903, 1246-1249, 并证明这3个RND外排泵系统在H. pylori对抗生素的耐药方面不起作用, 据此推测H. pylori中能量依赖性的外排泵是缺失的. 2005年, van Amsterdam等[31]研究证实H. pylori 0605和H. pylori 0971基因双突变株对甲硝唑的敏感性增加, 并排除了rdxA和frxA基因突变对甲硝唑产生的耐药影响. 2011年, Mehrabadi等[17]研究发现RND外排泵的4个TolC同源基因: H. pylori 0605, H. pylori 0971, H. pylori 1327和H. pylori 1489的表达与甲硝唑浓度的增加呈一致性, 且在甲硝唑较高浓度时发生过度表达, 据此推测RND外排泵家族TolC同源基因在H. pylori临床分离株对甲硝唑的耐药方面起重要作用. 与此不同是, Beil等[32]研究发现RND外排泵家族TolC同源基因hefA基因的过度表达与甲硝唑获得性耐药有关, 而hefD, hefG和H. pylori 1489基因不起作用. Kutschke等[33]构建了H. pylori hefC, hefF, hefI 3个等位基因突变株, 随后测试了这些突变株和野生株对9种抗生素的敏感性, 证实hefC突变株对9种化合物过度敏感, 推测hefC基因在H. pylori的RND外排系统的组成中起一定的作用.

2008年, 刘志强等[34]通过RT-PCR检测发现6株MDR株hefA mRNA表达水平显著高于野生敏感株, 同时构建了hefA基因敲除株, 用琼脂二倍稀释法测定基因敲除前后菌株对10种抗生素的MIC, 结果显示hefA基因敲除株对4种抗生素的MIC明显减小. 他们进一步PCR扩增发现所有20株临床分离株均存在hefA和hefC基因. 该研究表明主动外排系统hefA基因在H. pylori多重耐药机制中起重要作用; 且hefABC基因在H. pylori中普遍存在. 柴玉萍等[35]进一步证实hefABC-RND类外排泵系统介导了H. pylori多重耐药性的产生.

Hirata等[20]用RT-PCR检测15个克拉霉素耐药H. pylori菌株的RND外排泵基因H. pylori 0605-H. pylori 0607, H. pylori 0971-H. pylori 0969, H. pylori 1327-H. pylori 1329, H. pylori 1489-H. pylori 1487, 其中所有菌株均表达了H. pylori 0605-H. pylori 0607 mRNA, 推测这个基因簇可能导致克拉霉素耐药.

2011年, Trainor等[36]报道胆固醇能增加H. pylori对胆酸盐和ceragenins的耐药性, 并通过染色体转化获得hefC、hefF和hefI基因突变株, 在胆固醇存在的培养条件下, hefC突变株明显增加了对其他胆酸盐的敏感性, 表明hefC在H. pylori对胆酸盐和ceragenins的耐药方面起了至关重要的作用, 而hefF和hefI基因不起作用.

以上研究证明, RND家族中的hefABC基因不仅在H. pylori多重耐药中起重要作用, 还可能导致克拉霉素耐药, 其中hefA基因还与甲硝唑耐药相关, hefC基因在H. pylori对胆酸盐和ceragenins的耐药方面起至关重要的作用.

2.2 ABC转运蛋白作用

ABC转运蛋白为能源依赖性外排泵[37], 其在H. pylori中的作用研究还较少. Babić等[38]首次研究了多药转运体Pgp在H. pylori感染中的作用. Pgp是一个能积极泵出所有潜在的细胞毒性物质的高浓度的多药转运体, 属于ATP依赖的外排泵. 该研究显示H. pylori根除治疗失败的患者治疗前的Pgp活性显著高于H. pylori有效根除患者或阴性对照组, 推测限制胃肠道对抗生素的利用度的潜在机制是Pgp介导的药物蓄积的减少.

Falsafi等[39]通过抗生素的蓄积实验证实5个多重耐药MAR分离株中4种抗生素: β-内酰胺类, 四环素、甲硝唑、环丙沙星均有能源依赖的外排泵存在, 而琥乙红霉素没有, 表明能源依赖的外排泵在H. pylori临床分离株中通过广泛特有的多药耐药外排方式对上述4种结构不同的抗生素耐药起作用, 且多重耐药外排泵并不在所有分离株中存在或起作用, 或者多重耐药外排泵本质上是静息的, 直到他在特殊诱导条件下才被激活.

2011年米阳[40]研究发现多重耐药株中msbA和spab基因的表达量明显高于敏感株, msbA和spab基因敲除株对4种抗生素的敏感性较野生株明显增加, 临床分离的20株H. pylori中均检测出msbA和spab基因, 得出结论: ABC转运蛋白msbA和spab基因在H. pylori多重耐药机制中起重要作用.

3 H. pylori外排泵抑制剂研究进展

已有研究证实H. pylori的多重耐药与外排泵系统有关, 为解决细菌耐药性问题, 近年来外排泵抑制剂(efflux pump inllibitors, EPIs)的研究受到广泛关注. EPIs的共同特点是能抑制细菌对药物的外排, 增加药物的胞内浓度, 从而使耐药菌恢复对抗菌药物的敏感性[10,41]. 其作用机制有: 干扰外排泵组装、阻断外排泵能量来源、阻碍底物通过外排泵通道等[42].

3.1 外排泵抑制剂羰基氰氯苯羰

基氰氯苯(carbonyl cyaNide m-chlorophenylhydrazone, CCCP), 为质子动力解偶联剂, 能够传递质子以破坏跨膜电化学梯度, 使大部分以H+为外排动力能源的外排泵系统受到抑制, 从而恢复细菌对多种抗生素的敏感性[43,44]. Zhang等[8]研究显示, CCCP能降低MDR H. pylori菌株对氯霉素、琥乙红霉素、头孢噻肟、头孢曲松和四环素的MIC, 但对环丙沙星、哌拉西林、青霉素G、克林霉素MIC无影响, 提示前5种抗生素可能是hefABC外排泵系统的底物, 并推测该作用是由CCCP消弱外排泵系统的外排作用而引起的. 对于敏感株, CCCP作用不明显, 考虑可能与外排泵表达量过少有关. 与Zhang等的研究有所不同的是, Trainor等[36]报道CCCP能降低部分MAR株对β-内酰胺类、四环素、甲硝唑、红霉素和环丙沙星MIC.

3.2 外排泵抑制剂PAbN

二胺类化合物(phenyl alanine arginyl b-naphtylamide, PAbN)属于RND型外排泵抑制剂, 考虑其机制为阻碍底物通过外排泵通道[45]. Hirata等[20]报道PAbN能降低克拉霉素耐药H. pylori菌株对克拉霉素的MIC, 且克拉霉素的MIC随PAbN呈剂量依赖性的减少, 提示H. pylori的外排泵与克拉霉素的耐药发生相关, 但对于敏感株, PAbN作用亦不明显.

3.3 外排泵抑制剂PPIs

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors, PPIs)作为制酸剂广泛用于抗H. pylori治疗, 但其作为外排泵抑制剂的研究很少. 有研究报道泮托拉唑在10 mg/L浓度时可使H. pylori MDR株对琥乙红霉素、四环素、克林霉素、头孢噻肟和头孢曲松的MIC明显下降[46], 提示质子泵抑制剂可能抑制外排泵的外排作用, 推测其作用机制与CCCP相似. 并进一步比较了5种PPIs对H. pylori临床常用抗菌药物MIC的影响, 发现雷贝拉唑影响最明显, 其次为泮托拉唑, 而埃索美拉唑、奥美拉唑和兰索拉唑对其无影响, 提示雷贝拉唑能更好地抑制外排泵, 从而逆转该耐药现象[8].

4 结论

RND外排泵hefABC基因、ABC转运蛋白msbA和spab基因在H. pylori多重耐药机制中起重要作用. 外排泵抑制剂CCCP、PAbN及PPIs均能不同程度地抑制H. pylori外排泵的外排作用, 使部分抗生素的MIC下降. Zhang等[8]和张展等[46]首次发现外排泵抑制剂可以逆转MDR H. pylori的部分耐药性, 从而为探寻根除耐药H. pylori药物提供了新的思路. 值得注意的是, 已有研究证实由相同小檗属植物产生的一种生物碱(小檗碱), 能抑制金黄色葡萄球菌的NorA外排泵[47], 另有研究显示中药浙贝母可能抑制耐药菌株细胞膜上的主动外排泵, 从而逆转不同耐药机制的耐药菌株[48,49], 穿心莲内酯可在mRNA水平抑制铜绿假单胞菌的外排泵MexAB-oprm的表达[50], 这些都提示植物可能会产生抗菌化合物使它们的活性成为外排泵抑制剂, 但是小檗碱等中药能否抑制H. pylori的外排泵, 还有待进一步研究. 因此, 利用我国中草药资源优势, 寻找有应用前景的植物作为外排泵抑制剂, 将对解决H. pylori感染问题具有重要的意义. 然而, 目前国内外对外排泵及外排泵抑制剂在H. pylori多重耐药中的作用研究还较少, 值得进一步探讨.

评论
背景资料

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染率高, 且对抗生素的耐药日益严重, 导致其根除率下降, 目前认为外排泵是H. pylori对大多数抗生素耐药的重要机制, 因此, 对H. pylori外排泵及其抑制剂的研究成为热点.

同行评议者

杜雅菊, 教授, 哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科; 蓝宇, 教授, 北京积水潭医院消化科

创新盘点

目前对抗生素耐药及治疗的研究较多, 但本文所提到的外排泵及其抑制剂研究仍较少, 特别是中草药对外排泵的抑制报道较少见.

同行评价

本文选题具有重要理论和实用价值, 对消化科同行了解H. pylori外排泵及其抑制剂的相关知识、对根除H. pylori药物的选择提供有意义的参考信息.

编辑:田滢 电编:鲁亚静

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