修回日期: 2013-04-06
接受日期: 2013-04-12
在线出版日期: 2013-05-18
肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia, IETM)是肝衰竭发生和发展的重要机制之一, 而肝衰竭时肠道菌群失调, 肠屏障功能不全造成了IETM. 各种微生态制剂可调节肠道菌群失调, 抑制G-杆菌过度繁殖, 从而降低血清内毒素水平, 减少并发症和降低病死率, 对肝衰竭有明显的治疗作用, 已成为改善肝衰竭内毒素血症的研究热点. 但各种微生态制剂的联用疗效及与抗生素的配伍问题均值得临床医生的关注. 本文就微生态制剂的种类、作用机制、联合应用以及与抗生素的配伍问题作一综述.
核心提示: 肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia)是肝衰竭发生和发展的重要机制之一. 各种微生态制剂可调节肠道菌群失调, 从而降低血清内毒素水平, 减少并发症和降低病死率, 对肝衰竭有明显的治疗作用.
引文著录: 袁林艳, 吴亚云, 李宏. 微生态制剂治疗肝衰竭内毒素血症的研究进展. 世界华人消化杂志 2013; 21(14): 1286-1291
Revised: April 6, 2013
Accepted: April 12, 2013
Published online: May 18, 2013
Intestinal endotoxemia is one of the important mechanisms behind the onset and development of liver failure. Intestinal flora or intestinal barrier dysfunction can cause intestinal endotoxemia. Various kinds of microbial products can decrease serum levels of endotoxin and reduce complications and mortality by improving intestinal microflora imbalance and inhibiting Gram-negative bacterial overgrowth. Microbial modulators show significant therapeutic effects in the treatment of liver failure, which has become a research focus in improving endotoxemia associated with liver failure. However, the compatibility of various microbial modulators and antibiotics when combined should arouse the attention of clinicians. This article reviews the types of microbial modulators, their mechanisms of action and combination use with probiotics, and the compatibility when combined with antibiotics.
- Citation: Yuan LY, Wu YY, Li H. Microbial modulators for treatment of liver failure with endotoxemia: Research progress. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2013; 21(14): 1286-1291
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v21/i14/1286.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v21.i14.1286
肝脏在受到各种原发致病因素(如肝炎病毒、乙醇、损肝性药物与毒物等)损伤后, 由于肝脏合成功能下降, 补体生成不足, 补体的免疫调节作用减弱, 肝枯否氏细胞吞噬功能受损, 不能有效清除来自门静脉和体循环的细菌及其代谢产物如内毒素, 加之肝病时肠屏障功能受损也可使大量细菌和内毒素经由门静脉和淋巴系统直接侵入体循环, 加重细菌易位和出现肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia, IETM). 内毒素除直接损伤肝细胞, 诱导肝细胞凋亡, 损伤肠黏膜细胞, 引起肠微循环收缩, 还可以触发单核-吞噬细胞活化并释放大量细胞因子, 这些细胞因子包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)、白介素(interleukin, IL)及一氧化氮等, 其中以TNF-α为核心的一系列细胞因子又与内毒素互相激发, 呈现瀑布效应, 通过加重肝脏微循环障碍和肝细胞的免疫损伤等一系列机制, 进一步加重肝损伤, 引起所谓的"继发性肝损伤", 致肝病重症化, 甚至发生肝衰竭并诱发全身各器官的损害[1-5]. 肝衰竭发生后, 又进一步加重IETM, 形成恶性循环. 在肝原发性损伤-肠源性内毒素血症-TNF-α-继发性肝损伤-严重的肠源性内毒素血症-肝病重症化这一过程中, 内毒素及TNF-α起着非常重要的作用. 随着人们对于肝衰竭发病机制的认识不断深入, 在防治肝衰竭时, 除针对各种原发致肝损伤因素进行的治疗外, 对于引起继发性肝损伤因素也愈加重视, 只要能阻断瀑布效应中肠道功能障碍-内毒素血症-细胞因子这条核心路径的"触发开关"即IETM, 就能有效预防肝病重症化, 甚至改善肝衰竭患者的预后.
微生态制剂, 是利用对宿主有益的正常微生物或其促微生物生长物所制成的生态制剂, 可以有效调整肠道菌群失调, 恢复肠道微生态环境, 抑制G-杆菌过度繁殖, 明显降低血清内毒素水平. 在细胞因子水平上, 微生态制剂能够降低TNF-α、IL-6含量, 升高IL-2、IL-10水平, 抑制炎性介质的产生和减轻免疫反应对肝细胞的损伤, 从而改善重型肝炎患者的临床症状和肝功能[6,7]. 目前微生态制剂已成为改善肝衰竭内毒素血症的研究热点, 本文将对微生态制剂治疗肝衰竭肠源性内毒素血症的研究进展进行综述.
微生态制剂分为3类[8]: 第1类是活菌制剂(益生菌); 第2类是优势种群生长促进物质(益生元); 第3类是活菌与促活菌物质的联合制剂(合生元). 目前临床上应用最多的是益生菌和益生元.
能促进肠道菌群平衡, 保护厌氧菌, 防止细菌过度生长, 稳定肠黏膜屏障功能, 减少细菌移位, 从而减少内毒素的产生和释放[9]. 根据所含菌的种数可分为联合菌制剂和单菌制剂. 临床上常用的是乳酸菌, 包括乳杆菌、肠球菌及双歧杆菌, 其次还有地衣芽胞杆菌和酪酸梭菌.
1.1.1 双歧杆菌活菌制剂: 可以直接补充肠道内益生菌, 其代谢过程中产生酸性物质, 降低肠道pH值, 影响G-菌的存活和繁殖, 减少内毒素生成和吸收, 减轻对肝脏的损伤. 多项研究表明[10,11], 服用双歧杆菌可提高IgA分泌, 增加外周血细胞非特异性的吞噬功能, 增强肠道局部免疫力, 有效地减少细菌移位, 从而降低内毒素血症. Osman等[12]发现双歧杆菌对内毒素诱导的小鼠急性肝衰竭有降低内毒素水平的作用.
1.1.2 双歧三联活菌制剂: 双歧三联活菌制剂是双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌制剂. 他与肠黏膜上皮细胞紧密结合形成天然的生物屏障, 直接补充肠道益生菌(双歧杆菌、乳酸杆菌)数量, 促进其他厌氧菌生长, 降低肠内pH值, 抑制潜在致病菌(G-杆菌等需氧菌)繁殖, 从而减少肠道内毒素的产生和吸收. 在慢性肝衰竭患者常规保肝治疗基础上, 加用双歧三联活菌胶囊, 可调整肠道菌群失调, 减少内毒素的产生, 从而减轻IETM对肝脏的损害[13]. 由于微生态制剂的应用能促进有益菌的生长, 抑制腐败菌的繁殖, 降低血氨的量, 降低肠道pH, 促进氨从肠道中排除, 从而对肝衰竭患者肝性脑病的发生有预防及治疗作用[14,15]. 在兔模型中发现双歧杆菌和肠球菌联用可以明显降低内毒素水平, 改善凝血及肝脏功能, 并且要优于单用乳酸杆菌[16].
1.1.3 地衣芽孢杆菌活菌胶囊: 地衣芽孢杆菌活菌胶囊为地衣芽孢杆菌, 该菌以活菌进人肠道后, 在肠道内迅速繁殖, 造成肠道低氧环境, 促进有益菌的生长, 拮抗致病菌的繁殖, 通过这种双重作用来减少肠道内毒素的产生和易位, 降低内毒素水平. 张月新[17]研究发现整肠生可改善急性肝损伤大鼠肠道菌群失调, 降低血浆内毒素水平, 对急性肝损伤具有明显保护作用.
1.1.4 酪酸梭菌活菌片: 地衣芽孢杆菌活菌胶囊为新一代微生态制剂, 是含有酪酸梭状芽孢杆菌的活菌制剂, 有维生素B2、维生素B6和泛酸钙. 可促进肠道内有益菌生长, 抑制有害菌繁殖, 其代谢物可促进肠上皮的修复和再生, 恢复及维持肠道微生态平衡, 纠正肠道菌群失调, 抑制G-菌过度生长, 阻止细菌移位, 降低肠道渗透性, 恢复肠黏膜屏障, 从而降低IETM的发生. 研究发现酪酸梭菌能减少急性肝衰竭内毒素的生成和释放, 缓解IETM, 从而减轻肝组织的继发性损伤[18]. 并且其产生的酪酸能有效抑制核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)向细胞核内的转移, 同时抑制NF-κB和DNA的结合, 从而抑制了TNF-α等一系列促炎症因子的基因表达, 起到有效治疗肝病的作用[19]. 肝硬化患者服用酪酸梭菌制剂1 mo, 可明显降低血氨浓度, 改善肝性脑病, 并可降低血清总胆红素, 改善分级[20].
益生元指能够选择性地促进宿主肠道内原有的一种或几种有益菌生长繁殖的物质. 通过促进有益菌的繁殖, 抑制有害菌的生长, 从而达到调整肠道菌群, 改善肠道微生态失衡状态. 目前, 临床应用的主要是低聚糖类, 包括乳果糖和拉克替醇等.
1.2.1 乳果糖: 乳果糖能选择性刺激肠道有益菌的生长, 抑制肠杆菌科细菌的繁殖, 改善肠道微生态失衡状态[21]. 乳果糖可在肠腔中直接灭活内毒素, 并具有渗透性通便特性, 从而防治IETM, 而几乎无任何不良反应. 乳果糖还可刺激肠道免疫系统免疫球蛋白A(immunoglobulin A, IgA)的分泌, 提高肠道局部免疫力. 临床上应用乳果糖预防和治疗肝性脑病已取得了肯定的疗效[22,23]. 有研究发现在血浆置换治疗的基础上给予患者口服乳果糖, 可进一步减少肠源性内毒素的来源, 明显降低血清内毒素水平, 改善慢性重型肝炎患者的预后[24]. 另外, 乳果糖还有改善肝衰竭患者认知功能和生活质量的作用[25].
1.2.2 拉克替醇: 拉克替醇在国外广泛用于治疗肝性脑病, 其在胃肠道内不被双糖酶水解而吸收, 保留灌肠后以原形存在于结肠. 结肠菌群(主要是类杆菌和乳酸杆菌)将拉克替醇降解为短链有机酸, 酸化结肠内容物, 降低肠道pH值, 抑制G-杆菌的繁殖, 使内毒素生成和吸收减少, 减轻其对肝脏的损害. 在慢性肝衰竭患者的胃肠外营养剂中添加拉克替醇可以有效抑制大肠杆菌增殖, 降低内源性感染的发生率[26]. 将拉克替醇保留灌肠可减轻重型肝炎/肝衰竭患者的肠源性内毒素所致的继发损伤[27]. 最新研究发现拉克替醇对慢性病毒学肝炎患者内毒素血症有抗氧化保护作用, 他是通过调节肠道菌群及降低IETM来实现这种作用的[28].
为益生菌和益生元的混合制剂, 或再加入维生素、微量元素等. 合生元作为新一代微生态制剂, 既可发挥益生菌的生理性细菌活性, 又可选择性地快速增加这种菌的数量, 使益生菌和益生元有协调作用, 共同维护肠道的微生态平衡. 有报道称在肝移植术中应用合生元制剂可以减少术后的感染性并发症[29,30]. 对肝性脑病的患者应用合生元, 可使肠道菌群正常化, 肝脏Child-Pugh分级改善, IETM明显减轻[31]. 目前现有的随机对照实验证明了合生元的治疗作用, 但是在临床上广泛应用合生元之前, 仍需大量实验以证实其安全性[32]. 因此合生元制剂对肝源性肠道内毒素血症的治疗作用有待于进一步研究.
各种微生态制剂单用均能不同程度的改善肝衰竭IETM, 那么其联用疗效是否更好? 益生菌在肠道内的作用机制类似, 临床上应避免2种或多种益生菌联合使用, 但如果是益生菌与益生元(如乳果糖)搭配合用则值得推荐, 因为两者具有协同作用[33], 可提高疗效. 酪酸梭菌联合乳果糖治疗轻微型肝性脑病能降低血氨、内毒素, 降低肝性脑病的发生率, 且优于单用乳果糖[34]. 在动物实验中发现, 将益生元与益生菌联用可以有效减少肠道菌群易位, 对小鼠的肝衰竭具有保护作用[35]. 整肠生和乳果糖联用可明显改善慢性重型肝炎患者的临床症状, 降低内毒素水平, 减少自发性腹膜炎、肝性脑病和肝肾综合征等并发症的发生率和病死率[36].
微生态制剂对临床上使用的大多数抗生素都敏感[37], 两者联用容易导致微生态制剂失效或疗效降低, 因此两者不宜同时应用. 但肝衰竭患者因肠道屏障功能障碍致大量细菌移位、免疫功能下降等原因, 极易并发细菌感染, 故患者需选用抗生素控制感染. 因此临床上可选用微生态制剂联合与其耐药的抗菌药物来治疗肝衰竭IETM, 其中酪酸梭菌活菌制剂在这方面有明显的优势. 对于存在配伍禁忌的抗菌药物和微生态制剂可采用间隔序惯疗法[38,39], 即先采用抗菌药物对症支持治疗, 间隔2-3 h后再使用微生态制剂. 这样可减少抗菌药物对微生态制剂的杀灭作用, 从而提高疗效. 目前临床常用的双歧杆菌四联活菌片及双歧三联活菌制剂对抗菌药物均敏感; 地衣芽孢杆菌活菌胶囊对青霉素类、头孢菌素类、红霉素、克林霉素有不同程度的耐药, 对氨基苷类、喹诺酮类等抗菌药物敏感; 酪酸梭菌活菌片对头孢菌素类、氨基苷类、复方新诺明耐药, 对青霉素类、红霉素、克林霉素、喹诺酮类等抗菌药物敏感. 因此根据药物敏感性试验, 地衣芽孢杆菌活菌胶囊、酪酸梭菌活菌片可以与耐药的抗菌药物联用, 双歧杆菌四联活菌片等与抗菌药物有配伍禁忌, 应避免联用, 必须联用时应错开服用时间[37,40]. 另外长期应用广谱抗生素可引起肠道微生态失调, 加重IETM[41]. 因此在控制感染的前提下, 不应长期使用广谱抗生素. 停用抗生素后, 需用微生态制剂尽快扶持, 恢复肠道微生态平衡[42].
目前大多数微生态制剂已被广泛使用多年, 较为安全. 在重症监护病房, 微生态制剂的出现, 为抗生素相关性腹泻、呼吸机相关性肺炎及坏死性小肠结肠炎等危重患者带来福音, 随着抗生素耐药率增加和新型抗生素的研究减少, 预防和治疗院内感染已重点转移到非抗生素制剂的使用上[43-45], 因此, 微生态制剂在治疗某些疾病上有望替代抗生素的使用, 其用于肝病的治疗已是国内外研究的热点[46,47]. 但有报道称在有肝脓肿、菌血症、胸膜炎、心内膜炎情况下, 以及免疫缺陷者、抵抗力低下的危重患者, 要慎用或者避免应用微生态制剂[48]. 有学者认为对准备接受肝移植的肝衰竭患者不应使用活菌制剂, 因为有可能导致术后的菌血症, 应以益生元的低聚糖类为主[49], 但近期研究显示肝移植术后应用益生菌可以改善机体的营养状况, 促进肝功能恢复, 并降低炎症反应、减少术后感染及胃肠道不良反应的发生率[50,51]. 微生态制剂已广泛应用于慢性肝病的治疗, 与慢性肝病患者的治疗相比, 肝衰竭患者应该用什么菌种、多大剂量、多长疗程才能取得最大效果? 对准备接受肝移植的肝衰竭患者应用哪种微生态制剂效果更佳? 微生态制剂的慎用或禁用人群? 以及其安全性问题等? 以上问题都有待于进一步收集更多的临床病例, 进行研究和分析.
总之, 微生态制剂作为肝衰竭IETM的辅助治疗可以降低内毒素血症水平, 改善患者的临床症状及预后, 所以在综合治疗肝衰竭时不应忽视肠道微生态失调的作用, 利用微生态制剂维护肠道微生态平衡, 改善肠道屏障功能, 对治疗肝衰竭有着积极的作用.
肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia, IETM)是肝衰竭发生和发展的重要机制之一. 各种微生态制剂可调节肠道菌群失调, 从而降低血清内毒素水平, 减少并发症和降低病死率, 对肝衰竭有明显的治疗作用, 从而在一定程度上改善肝衰竭患者的预后.
郑素军, 副教授, 副主任医师, 首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心
肝衰竭是临床急症, 病死率高, 微生态制剂可通过调节肠道菌群失调, 改善肠道屏障功能, 减轻IETM, 对其有明显的治疗作用, 但其如何应用才能取得最大疗效, 有待进一步研究.
Eguchi等在肝移植术中应用合生元制剂可以减少术后的感染性并发症.
在综合治疗肝衰竭时不应忽视肠道微生态失调的作用, 从保护肠道屏障入手治疗肝衰竭有很大潜力.
本文就微生态制剂的种类、作用机制、联合应用以及其与抗生素的配伍问题方面作了综述, 内容全面, 对临床工作有一定的指导价值.
编辑: 田滢 电编: 闫晋利
| 1. | Crispe IN, Giannandrea M, Klein I, John B, Sampson B, Wuensch S. Cellular and molecular mechanisms of liver tolerance. Immunol Rev. 2006;213:101-118. [PubMed] [DOI] |
| 2. | Adams DH, Eksteen B, Curbishley SM. Immunology of the gut and liver: a love/hate relationship. Gut. 2008;57:838-848. [PubMed] [DOI] |
| 3. | Bouchama A, Roberts G, Al Mohanna F, El-Sayed R, Lach B, Chollet-Martin S, Ollivier V, Al Baradei R, Loualich A, Nakeeb S. Inflammatory, hemostatic, and clinical changes in a baboon experimental model for heatstroke. J Appl Physiol. 2005;98:697-705. [PubMed] [DOI] |
| 4. | Song HL, Lv S, Liu P. The roles of tumor necrosis factor-alpha in colon tight junction protein expression and intestinal mucosa structure in a mouse model of acute liver failure. BMC Gastroenterol. 2009;9:70. [PubMed] [DOI] |
| 5. | Catalioto RM, Maggi CA, Giuliani S. Intestinal epithelial barrier dysfunction in disease and possible therapeutical interventions. Curr Med Chem. 2011;18:398-426. [PubMed] |
| 7. | 何 皖. 微生态制剂对重型肝炎患者血清细胞因子的影响. 细胞与分子免疫学杂志. 2011;27:565-567. |
| 8. | Scarpellini E, Cazzato A, Lauritano C, Gabrielli M, Lupascu A, Gerardino L, Abenavoli L, Petruzzellis C, Gasbarrini G, Gasbarrini A. Probiotics: which and when? Dig Dis. 2008;26:175-182. [PubMed] [DOI] |
| 9. | Cesaro C, Tiso A, Del Prete A, Cariello R, Tuccillo C, Cotticelli G, Del Vecchio Blanco C, Loguercio C. Gut microbiota and probiotics in chronic liver diseases. Dig Liver Dis. 2011;43:431-438. [PubMed] [DOI] |
| 10. | Nolan JP. The role of intestinal endotoxin in liver injury: a long and evolving history. Hepatology. 2010;52:1829-1835. [PubMed] [DOI] |
| 11. | Norman K, Pirlich M. Gastrointestinal tract in liver disease: which organ is sick? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008;11:613-619. [PubMed] [DOI] |
| 12. | Osman N, Adawi D, Ahrné S, Jeppsson B, Molin G. Endotoxin- and D-galactosamine-induced liver injury improved by the administration of Lactobacillus, Bifidobacterium and blueberry. Dig Liver Dis. 2007;39:849-856. [PubMed] [DOI] |
| 14. | McGee RG, Bakens A, Wiley K, Riordan SM, Webster AC. Probiotics for patients with hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2011;CD008716. [PubMed] [DOI] |
| 15. | Foster KJ, Lin S, Turck CJ. Current and emerging strategies for treating hepatic encephalopathy. Crit Care Nurs Clin North Am. 2010;22:341-350. [PubMed] [DOI] |
| 16. | Zhang W, Gu Y, Chen Y, Deng H, Chen L, Chen S, Zhang G, Gao Z. Intestinal flora imbalance results in altered bacterial translocation and liver function in rats with experimental cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010;22:1481-1486. [PubMed] [DOI] |
| 18. | 于 淦, 吴 亚云, 程 明亮. 急性肝衰竭大鼠肠源性内毒素血症的干预研究. 第二十一次全国中西医结合肝病学术会议论文汇编. 2012;104-113. |
| 19. | Yin L, Laevsky G, Giardina C. Butyrate suppression of colonocyte NF-kappa B activation and cellular proteasome activity. J Biol Chem. 2001;276:44641-44646. [PubMed] [DOI] |
| 20. | Sharma P, Sharma BC, Puri V, Sarin SK. An open-label randomized controlled trial of lactulose and probiotics in the treatment of minimal hepatic encephalopathy. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20:506-511. [PubMed] [DOI] |
| 21. | Shukla S, Shukla A, Mehboob S, Guha S. Meta-analysis: the effects of gut flora modulation using prebiotics, probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33:662-671. [PubMed] [DOI] |
| 22. | Phongsamran PV, Kim JW, Cupo Abbott J, Rosenblatt A. Pharmacotherapy for hepatic encephalopathy. Drugs. 2010;70:1131-1148. [PubMed] [DOI] |
| 23. | Agrawal A, Sharma BC, Sharma P, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy in cirrhosis: an open-label, randomized controlled trial of lactulose, probiotics, and no therapy. Am J Gastroenterol. 2012;107:1043-1050. [PubMed] [DOI] |
| 25. | Prasad S, Dhiman RK, Duseja A, Chawla YK, Sharma A, Agarwal R. Lactulose improves cognitive functions and health-related quality of life in patients with cirrhosis who have minimal hepatic encephalopathy. Hepatology. 2007;45:549-559. [PubMed] [DOI] |
| 26. | Plauth M, Cabré E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schütz T, Shenkin A, Wendon J. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: hepatology. Clin Nutr. 2009;28:436-444. [PubMed] [DOI] |
| 28. | Chen C, Yu X, Lu H, Xiao D, Mao W, Li L. Antioxidant protective effects of lactitol against endotoxemia in patients with chronic viral hepatitis. Mol Med Rep. 2013;7:401-405. [PubMed] [DOI] |
| 29. | Eguchi S, Takatsuki M, Hidaka M, Soyama A, Ichikawa T, Kanematsu T. Perioperative symbiotic treatment to prevent infectious complications in patients after elective living donor liver transplantation: a prospective randomized study. Am J Surg. 2011;201:498-502. |
| 30. | Shimizu K, Ogura H, Asahara T, Nomoto K, Morotomi M, Tasaki O, Matsushima A, Kuwagata Y, Shimazu T, Sugimoto H. Probiotic/synbiotic therapy for treating critically ill patients from a gut microbiota perspective. Dig Dis Sci. 2013;58:23-32. [PubMed] [DOI] |
| 31. | Liu Q, Duan ZP, Ha DK, Bengmark S, Kurtovic J, Riordan SM. Synbiotic modulation of gut flora: effect on minimal hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatology. 2004;39:1441-1449. [PubMed] [DOI] |
| 32. | Rayes N, Seehofer D, Neuhaus P. Prebiotics, probiotics, synbiotics in surgery--are they only trendy, truly effective or even dangerous? Langenbecks Arch Surg. 2009;394:547-555. [PubMed] [DOI] |
| 33. | 谢 惠民, 合 理用药. 第4版. 北京: 人民卫生出版社 2003; 474. |
| 35. | Rishi P, Mavi SK, Bharrhan S, Shukla G, Tewari R. Protective efficacy of probiotic alone or in conjunction with a prebiotic in Salmonella-induced liver damage. FEMS Microbiol Ecol. 2009;69:222-230. [PubMed] [DOI] |
| 41. | Robinson CJ, Young VB. Antibiotic administration alters the community structure of the gastrointestinal micobiota. Gut Microbes. 2010;1:279-284. [PubMed] [DOI] |
| 42. | Gratz SW, Mykkanen H, El-Nezami HS. Probiotics and gut health: a special focus on liver diseases. World J Gastroenterol. 2010;16:403-410. [PubMed] [DOI] |
| 43. | Morrow LE, Gogineni V, Malesker MA. Probiotic, prebiotic, and synbiotic use in critically ill patients. Curr Opin Crit Care. 2012;18:186-191. [PubMed] [DOI] |
| 44. | Nair V, Soraisham AS. Probiotics and prebiotics: role in prevention of nosocomial sepsis in preterm infants. Int J Pediatr. 2013;2013:874726. [PubMed] [DOI] |
| 45. | Barraud D, Bollaert PE, Gibot S. Impact of the administration of probiotics on mortality in critically ill adult patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chest. 2013;143:646-655. [PubMed] [DOI] |
| 46. | Kirpich IA, McClain CJ. Probiotics in the treatment of the liver diseases. J Am Coll Nutr. 2012;31:14-23. [PubMed] |
| 47. | Lata J, Jurankova J, Kopacova M, Vitek P. Probiotics in hepatology. World J Gastroenterol. 2011;17:2890-2896. [PubMed] [DOI] |
| 48. | Madsen K. Probiotics in critically ill patients. J Clin Gastroenterol. 2008;42 Suppl 3 Pt 1:S116-S118. [PubMed] [DOI] |
| 49. | Shi SH, Kong HS, Jia CK, Xu J, Zhang WJ, Wang WL, Shen Y, Zhang M, Zheng SS. Coagulase-negative staphylococcus and enterococcus as predominant pathogens in liver transplant recipients with Gram-positive coccal bacteremia. Chin Med J (Engl). 2010;123:1983-1988. [PubMed] |
| 50. | 刘 海潮, 张 水军, 郭 文治, 李 捷. 益生菌在肝移植术后病人应用的临床研究. 北京: 中国学术期刊电子杂志社. 2012;54-55. |