Th17细胞与肝脏疾病关系的研究进展

摘要

近年来研究发现, 辅助性T细胞17(T helper cells 17, Th17)与病毒性肝炎、自身免疫性肝病以及脂肪性肝病等多种肝病的发生发展密切相关. Th17细胞是新发现的CD4⁺ T细胞亚群, 与调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)、Th1细胞及Th2细胞在分化发育上相互制约, 在功能上存在着拮抗或协同的复杂关系, 研究Th17细胞在多种肝病发生发展中的作用有助于进一步探索肝病的发病机制及治疗方法.

关键词: Th17细胞; 白介素17; 免疫反应; 肝脏

核心提示: 辅助性T细胞17(T helper cells 17, Th17)参与了多种肝病的发病过程, 但Th17细胞在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)感染致肝损伤中的作用尚存争议, 循环Th17与丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)相关肝纤维化关系尚不明确, Th17在急慢性酒精性肝病发病中的作用机制可能不同.

Th17 cells and liver diseases

Zhi-Min Xue, Dong-Mei Yao

Zhi-Min Xue, Dong-Mei Yao, Department of Gastroenterology, the Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China

Correspondence to: Dong-Mei Yao, Associate Professor, Department of Gastroenterology, the Second Hospital of Hebei Medical University, 215 Heping West Road, Xinhua District, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China. ydm8080@hotmail.com

Received: November 1, 2012
Revised: April 6, 2013
Accepted: April 12, 2013
Published online: May 8, 2013

Abstract

In recent years, it has been demonstrated that T helper cells 17 (Th17) are closely related to the occurrence and development of many kinds of liver diseases such as viral hepatitis, autoimmune liver diseases and fatty liver diseases. Th17 cells are a new CD4⁺ T cell subset, which can interact with Th1, Th2 and Treg cells. There exists complex antagonistic or collaborative relationship among these cells. Understanding the role of Th17 cells in liver diseases will help explore the pathogenesis and treatment of these diseases.

Key Words: Th17; IL-17; Immune response; Liver

0 引言

CD4⁺ T淋巴细胞依据其生物学特性, 可分为调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)、辅助性T细胞17(T helper cells 17, Th17)、Th1及Th2细胞4个亚群, Th17细胞是新发现的一类效应性T细胞, 与机体的炎症反应、自身免疫性疾病及肿瘤的发生发展密切相关. 研究表明, Th17细胞参与了病毒性肝炎、自身免疫性肝病及脂肪性肝病等多种肝病的发病过程. 本文将从Th17细胞在肝脏疾病中的作用研究进展作一综述.

1 Th17细胞的分化及调节

CD4⁺ T淋巴细胞在转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β)、白细胞介素6(interleukin6, IL-6)的协同作用下分化为Th17细胞, 孤儿核受体γt(Orphan nuclear receptor γt, RORγt)是其关键性的转录因子, IL-21、IL-23、信号转导转录激活子3(signal transducer and activator of transcription3, STAT3)及干扰素调节因子4(interferon regulatory factor4, IRF4)促进Th17细胞分化, IL-4、γ干扰素(interferon γ, IFN-γ)、IL-2、IL-12、IL-27、母亲DDP同源物(mothers against decapentaplegic homolog 3, Smad3)及细胞因子信号传送阻抑蛋白3(suppressor of cytokine signaling 3, Socs3)等抑制Th17细胞的生成. Th17细胞分泌主要炎症介质IL-17, 参与炎症反应.

2 Th17细胞与肝病的关系

Th17细胞数量和/或功能的紊乱, 可导致多种免疫介导的肝脏疾病发生, Th17细胞分泌增加可能导致炎症反应加剧、自身免疫性疾病以及暴发性肝炎等, 而分泌减少则可能导致慢性病毒感染和肝癌的发生. 新近研究发现Th17细胞与非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病亦有关. 现分述如下.

2.1 病毒性肝炎

Th17细胞在慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)病程进展中发挥重要作用. 在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染时, 病毒诱导的肝脏炎症反应与Th17细胞的浸润和激活以及抗病毒免疫反应所引发的肝损伤关系密切. 国内外多项研究[1-3]发现, 在CHB患者中, 外周血和肝脏的Th17细胞数量及IL-17显著增加, 随肝病严重程度增加IL-17表达增高, 提示Th17细胞在乙型肝炎病毒感染引起的免疫反应中发挥重要作用, 与CHB进展相关[4-7]. 因此, 从抗病毒防御和肝病进展角度来讲, 强烈的Th17反应同病毒负荷增加、血浆转氨酶水平增高以及血单核细胞和肝脏巨噬细胞激活有关, HCV亦引起相似的病理生理学反应[8-11]. HCV患者应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗后导致Th17反应下降, 从而减轻HCV介导的肝脏炎症[12], 但亦有少数研究显示CHB患者外周血中Th17细胞频率与健康人群的差异无统计学意义[13], 甚至在急、慢性乙型肝炎患者未检测到病毒特异性IL-17⁺ T细胞[14], 而慢性HCV感染的患者及动物模型中显示产IL-17的CD8⁺ T细胞具有肝脏保护功能[15], 肝移植后丙型肝炎复发患者Th17细胞具有清除病毒功能[16]. 对CHB机制研究发现Th17细胞可以通过上调抗凋亡分子, 抑制细胞毒性T淋巴细胞对靶分子的破坏, 从而增加病毒持续感染的时间[17], 同时他可能刺激髓样树突状细胞(myeloid dendritic cells, mDCs)和单核细胞释放炎症细胞因子IL-1β、IL-23、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)而介导肝脏免疫反应, 加重肝脏损伤, 进一步对乙型肝炎肝硬化患者研究发现[18,19]IL-17水平与肝纤维化血清学指标例如透明质酸、层黏连蛋白及Ⅲ型胶原等呈正相关, 因此提示IL-17在CHB中可能有促肝纤维化的作用[20-22], 不同的是, 有研究发现, 丙型肝炎患者循环中IL-17水平增高与肝纤维化关系不明显[23].

此外, Th17细胞分化、肝内IL-17⁺/叉头翼状螺旋转录因子3(forkhead winged helix transcription factor 3, Foxp3)细胞比例增高在慢加急急性肝衰竭(acute on chronic HBV-related liver failure, ACLF)中亦发挥重要作用, 且与预后密切相关[24-27]. 临床研究发现, HBV相关的慢性肝衰竭(chronic HBV-related liver failure, CLF)、ACLF及正常人群中, ACLF组肝组织汇管区IL-17⁺ T细胞浸润显著增强, IL-17⁺/CD4⁺ T细胞的比率显著高于CLF组及正常对照组, 循环中IL-17⁺ T细胞的频率随着CLF向ACLF进展而逐渐增加[2], 提示Th17细胞介导的免疫反应与HBV感染的严重程度及肝细胞损伤有关, 血清中IL-17的水平可以作为新的评估急性肝损伤严重程度的标志物.

2.2 Th17细胞与自身免疫性肝病

Th17细胞在自身免疫性肝病中的作用已引起广泛关注, 目前研究主要集中在Th17细胞与原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)和自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)方面[28-30]. 学者们观察到自身免疫性肝病患者血清中Th17相关细胞因子及肝脏IL-17⁺淋巴细胞浸润明显增加[13,31], 但其作用机制尚不明确. IL-2Rα基因敲除小鼠是类似于人PBC的动物模型, 该模型小鼠Th17细胞产生增加, 同时伴随血清中IL-17的明显增加[32], 而且同野生鼠相比, IL-2Rα基因敲除小鼠肝脏产生Th17细胞的数量明显增加, 且该细胞产生IL-17的水平亦明显高于野生鼠[13], 此作用可能系由于缺乏IL-2的抑制效应所致, 但Th17细胞在肝脏诱导产生的机制仍不清楚, 进一步需要研究PBC产生是否真正系通过Th17细胞及IL-17水平升高所致[13,33,34]. Harada等[35]通过对人胆管上皮细胞(biliary epithelial cells, BECs)进行培养, 检测Th17相关细胞因子及趋化因子的表达, 并应用病原体相关的分子模式进行治疗观察其表达的变化, 发现BECs存在IL-17受体, 应用IL-17后可诱导IL-6、IL-1β和IL-23p19的产生. 在PBC患者受损胆管周围发现IL-17阳性细胞浸润及诱导和维持Th17产生的细胞因子IL-6、IL-1β和IL-23的表达增加, 从而诱导IL-17的产生, 他可促进Th17等炎症细胞的移行, 进一步加剧慢性胆管炎, PBC中胆管病变的病理发病机制仍需进一步深入研究[13]. 但Zenewicz等[36]在ConA诱导的小鼠自身免疫性肝炎模型中发现Th17细胞并不起主要作用, 研究发现Th17细胞所分泌的IL-22、IL-17 mRNA在肝脏及脾脏表达增加, 进一步对IL-17缺乏小鼠注射ConA后观察到其引起的肝损伤同野生型小鼠相比无显著差异, 而对IL-22和IL-17同时缺乏小鼠注射ConA后观察到其所引起的肝脏的损伤程度同单独IL-22缺乏小鼠并无显著差异, 表明IL-17在ConA诱导的肝细胞损伤中似乎不发挥主要作用, 而Th17细胞可作为媒介使IL-22在炎症部位聚集从而限制肝脏损伤, 其机制可能与激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase, AKt)和STAT3有关. 虽然Th17细胞在ConA介导的AIH中不起主要作用, 但多数研究观察到AIH时Th17相关细胞因子明显增加, Oo等[37]观察到在AIH时IL-17⁺ T细胞浸润增加, 同时趋化因子受体3(chemokine receptor 3, CXCR3)表达升高, 他在人及小鼠肝损伤时均可促进Th17细胞从外周血至肝脏, 继而依赖胆管上皮细胞分泌趋化因子配体20(chemokine ligand 20, CCL20)而聚集于胆道周围. Zhao等[28]对AIH和CHB患者肝脏及外周血Th17细胞数量进行研究发现, 二者Th17细胞数量均明显增加, 但同CHB相比, AIH患者Th17细胞数量增加更为明显, 且Th17细胞数量与肝脏炎症程度及纤维化程度明显相关, 其机制可能与IL-17通过肝细胞诱导有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)依赖的IL-6表达有关, 并可通过Th17细胞与肝细胞的正反馈作用促进炎症过程. 在AIH中, IL-17可诱导肝脏IL-6的表达, IL-6与TGF-β促进RORγt表达进而激活Th17通路. 因此, Th17细胞增殖可能是AIH发病的启动因素[29]. 阻断Th17信号通路干扰IL-17的正反馈环可能为AIH的治疗提供潜在的治疗靶向. 此外, Th17细胞与Tregs之间的平衡失调促进了自身免疫性疾病的发展[34,38]. 新近一项对从AIH患者中提取的CD25-Treg(CD25 negative Treg, CD25ngTreg)细胞进行研究发现, AIH患者IL-17⁺ ngTreg细胞的比例明显增加, 抑制IL-17后可促进ngTreg的发育从而导致免疫抑制, 对该机制的深入研究可能有助于AIH患者的治疗[39].

2.3 Th17细胞与酒精性肝病

Th17细胞在酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)中的研究相对较少[40,41], 虽然其机制目前尚未阐明, 但中性粒细胞及T细胞在肝脏的浸润促进了酒精所致的肝损伤. Lemmers等[9]证明Th17通路在酒精性肝病中发挥了重要作用. 酒精中毒性肝损伤患者及酒精性肝硬化患者血浆中IL-17水平明显升高, 他主要位于纤维化肝脏的界板区, 且肝脏IL-17细胞数量同肝细胞损伤程度呈正相关[33,42], 其机制被认为是Th17细胞可通过产生IL-8和生长调节致癌基因α诱导中性粒细胞的聚集[9]. 现有研究认为长期摄入乙醇导致的IL-17的增加可进一步刺激表达IL-17受体的肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC), 进而引起TNF-α和TGF-β表达增加, 进而促进细胞凋亡蛋白酶原3活化介导肝细胞凋亡、抑制自然杀伤细胞的活性而减弱其抗纤维化的作用. 此外, HSC激活亦可促进IL-8等细胞因子分泌, 进而诱导肝脏炎症, 同时, 乙醇可活化纤溶酶原激活抑制物-1发挥抗纤溶作用, 与乙醇代谢产物乙醛的促胶原生成作用协同, 促进肝纤维化的形成. 因此, IL-17可促进酒精性肝病的进展, 阻断IL-17可能是治疗酒精性肝病的有效治疗方案. 与之相反, 有研究表明, 急性酒精摄入可改变树突状细胞的抗原提呈功能, 影响适应性免疫应答, 促进Foxp3生成, 但抑制RORγt基因表达, 低水平的IL-23/IL-17可能与肺炎克雷伯杆菌易感相关, IL-17可能发挥保护作用, 急性酒精性肝损伤中IL-17的表达及作用尚不清楚[43-45].

2.4 Th17细胞与非酒精性脂肪性肝病

目前研究证实脂质代谢、胰岛素抵抗及瘦素水平等多种因素参与了非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的形成. 虽然非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)的免疫病理机制尚未阐明, 但多项研究表明炎症反应同肝损伤关系密切. 脂肪肝相关的炎症反应系通过两个主要受体CXCR1或CXCR2介导从而增强中性粒细胞和淋巴细胞的聚集[46,47]. 汤艳丽等[48]研究发现, NAFLD的关键因子瘦素可促进小鼠IL-17的产生, 进而促进肝细胞IL-26的产生从而加重肝细胞脂肪变性. 同时, IL-17和脂肪酸可协同促进IL-6的分泌. IL-6通过抑制胰岛素受体底物-1酪氨酸磷酸化, 发挥胰岛素抵抗作用, IL-17加重了炎性损伤, 促进了NAFLD的形成. 总之, NASH时中性粒细胞浸润、IL-6信号通路、Th17的应答均表明脂肪肝诱导的炎症反应同Th17免疫反应关系密切[49-51].

3 结论

Th17细胞通过分泌多种炎性因子介导机体免疫防御反应, Treg/Th17细胞失衡导致炎症反应过度, 与多种自身免疫性疾病发生有关. 调节Th17细胞的分化、Treg/Th17细胞的平衡对炎症性疾病、自身免疫性疾病以及肿瘤等的治疗具有重大意义. 目前, 尚有诸多问题等待我们去研究, 对Th17细胞与慢性肝病的研究必将有利于我们进一步阐明慢性肝病的免疫学发病机制, 为其免疫治疗提供靶点和治疗策略, 因此具有非常重要的意义.

评论

背景资料

近年来, 辅助性T细胞17(T helper cells 17, Th17)与慢性炎症、自身免疫及纤维化等疾病的关系研究越来越多, 其在肝病中的作用引起人们的广泛关注, 明确Th17细胞在病毒感染、自身免疫、酒精及非酒精性肝病发病及进展中的作用, 可为其治疗提供新的研究方向.

同行评议者

赵青川, 主任医师, 教授, 西京医院消化外科

研发前沿

Th17细胞参与了多种肝病的发生发展过程, 但其在不同病因肝病中的作用不尽相同, 急性酒精性肝损伤中白介素17的表达及作用机制尚不清楚, Th17细胞介导肝纤维化的具体作用机制尚不明确, Th17与丙型肝炎病毒致肝纤维化的关系尚不明确.

相关报道

Lemmers等提出Th17细胞与酒精性肝病的炎症浸润及纤维化进展密切相关, 为酒精性肝病的治疗提供了新的靶点.

应用要点

本文总结了目前肝病研究中Th17细胞的重要作用, 指出了尚存争议及未阐明的问题, 为进一步深入研究肝病发病机制提供了方向. Th17细胞不同病因肝病发病机制中的作用不尽相同, 为治疗研究提供了新的依据.

同行评价

Th17细胞与Treg在分化及功能上相互制约, 在病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪性肝病的发生发展中发挥重要作用, 了解Th17细胞在多种肝病发生发展中的作用有助于进一步探索肝病的发病机制及治疗方法.

备注

编辑: 田滢 电编: 鲁亚静

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