修回日期: 2011-11-20
接受日期: 2012-02-16
在线出版日期: 2012-02-18
肠癌是常见的高危害消化系恶性肿瘤, 全球每年新发病例约为120万例. 近年来, 随着人们生活水平的提高, 饮食习惯和结构的改变, 我国大肠癌的发病率和死亡率增长迅速, 而且, 发病年龄明显提前, 目前, 我国大肠癌中位发病年龄为58岁, 比欧美等国家提前12-18年. 大肠癌的发生是一个多阶段多步骤的、涉及多个基因改变的复杂过程. 许多研究表明, 结直肠癌变是一个涉及原癌基因激活、抑癌基因失活等多基因、多阶段、多步骤渐进演化的积累过程. 与结直肠癌相关的抑癌基因有p53、APC、DCC、MMR等, 原癌基因有k-ras、c-myc等. 本文就以上基因改变与大肠癌的发生发展相关性的研究现状作一简单复习.
引文著录: 项芳芳, 毛高平. 大肠癌与抑癌基因相关性的研究现状. 世界华人消化杂志 2012; 20(5): 394-398
Revised: November 20, 2011
Accepted: February 16, 2012
Published online: February 18, 2012
Colorectal cancer is a common high-risk gastrointestinal cancer, and approximately 1.2 million new cases are diagnosed each year worldwide. In recent years, due to the improvement of people's living standards and changes in dietary habits and structure, the incidence and mortality rate of colorectal cancer increase rapidly in China. Moreover, patients have a significantly earlier age of onset. At present, the median age of colorectal cancer onset in China is 58 years old, 12 to 18 years earlier than other countries in Europe and America. The development of colorectal cancer is a complex multi-stage process involving multiple genetic alterations. Many studies have shown that colorectal carcinogenesis involves activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes. Tumor suppressor genes associated with colorectal carcinogenesis include p53, APC, DCC, and MMR, and proto-oncogenes include K-ras and c-myc. In this paper, we discuss the association between tumor suppressor genes and colorectal carcinogenesis.
- Citation: Xiang FF, Mao GP. Association between colorectal cancer and tumor suppressor genes: recent research progress. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(5): 394-398
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v20/i5/394.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v20.i5.394
大肠息肉是大肠常见疾病, 半数以上的大肠癌(colorectal cancer, CRC)来源于大肠腺瘤性息肉[1,2], 但近年也发现约30%以上大肠癌发生于平坦的大肠黏膜[3]. 不论何种学说, 大肠癌的发生发展是大肠黏膜上皮在致瘤物的作用下, 经过DNA甲基化、DNA受损、多个抑癌基因和抑癌基因的改变所致的多步骤过程, 而抑癌基因的突变或缺失是大肠癌发生发展的主要分子遗传学改变[4-6]. 近年来, 国内外对其研究非常活跃, 现就与大肠癌相关的主要的抑癌基因研究现状作一综述.
大肠息肉在组织学上分为肿瘤性和非肿瘤性两类. 肿瘤性可分为管状腺瘤、混合性腺瘤、绒毛状腺瘤; 非肿瘤性可分为增生性、炎症性、幼年性和错构瘤性, 但均能分化转变为腺瘤[7]. 大肠腺瘤性息肉是重要的癌前期病变, 与大肠癌的好发部位一致, 多为直肠和乙状结肠, 且息肉越大, 癌变率越高; 家族性腺瘤性息肉和绒毛状腺瘤的癌变率更高[8]. 息肉发生癌变的因素主要是息肉的大小和病理组织学表型. 息肉直径越大, 异型增生程度越明显, 癌变的危险性越高[9,10]. 但是, 息肉≤5 mm时, 也有1.5%的癌变率[11]. 因此, 在肠镜检查过程中对于小的扁平腺瘤也应尽量予以切除[12]. 在组织类型方面, 绒毛状腺瘤的癌变率最高, 管状腺瘤的癌变率较低, 绒毛管状腺瘤的癌变率介于两者之间[13]. 其机制可能与管状腺瘤细胞凋亡率高、生长缓慢, 绒毛状腺瘤细胞凋亡水平低、生长相对较快有关. 一般来说, 息肉越大, 异型增生程度越重、绒毛成分越多, 则癌变的危险性越高. 有关报告认为[14], 直径>10 mm的息肉恶变率为10%, >20 mm的息肉恶变率为30%. 锯齿状腺瘤性息肉(serrated adenomas, SA)是近年逐渐被认识的一类特殊病理形态的大肠腺瘤. 2000年世界卫生组织(WHO)已正式将其作为单独的疾病类型列入结直肠肿瘤中, 其定义为由锯齿状腺体组成的腺瘤, 在低倍显微镜下SA特点类似增生性(化生性)息肉的锯形牙齿样形态, 但被覆隐窝上部和腺腔表面的上皮存在异型增生[15,16].
近年来, 增生性息肉-锯齿状腺瘤-癌的结直肠癌发生发展途径已逐渐被认识并引起人们重视, 目前普遍认为SA是微卫星不稳定性(mic-rosatellite instability, MSI)散发性大肠癌的癌前病变, 国内外都已有报道SA存在高级别异型增生和癌变[17], 但SA恶变率要比传统腺瘤性息肉低约0.6%-1.3%[18]. 有研究表明[19], SA的腺瘤性腺体与传统腺瘤性息肉腺体一样有较强合成CEA的能力, 其瘤细胞亦具备一定的恶变潜能[20].
1.2.1 腺瘤阶段: 一般认为大肠腺瘤性息肉的发生与APC基因(adenomatous polyposis coli gene)突变有关, APC基因突变可引发大肠腺瘤性息肉, 而在非肿瘤性息肉中则未检出APC基因突变. APC基因突变可直接导致家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)发生[21], 但其作用实际并不只限于FAP, 在非FAP的散发性大肠腺瘤中同样观察到了APC基因的突变[22]. 在<1 cm的腺瘤中也检测出APC基因的突变, 提示APC基因突变是大肠肿瘤发生的早期事件[23]. APC蛋白表达的缺失或降低可能导致β-catenin免于降解, 游离的β-catenin在胞浆内集聚并进入核内, 激活相关靶癌基因, 导致细胞癌变的发生[24-26]. 错配修复基因(mismatch repair, MMR)发生突变, 表达产生带有缺陷的错配修复蛋白, 不能发挥其正常的错配修复功能, 导致微卫星不稳定或DNA复制错误, 细胞基因组不稳定, 引起细胞增殖及分化异常, 促进家族性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposiseolorectal cancer, HNPCC)和部分散发性大肠癌(sporadic colorectal cancer, SCC)的发生和发展[27,28], MMR基因突变也是大肠癌发生的早期事件之一[29,30]. 结直肠癌缺失基因(deleted in colorectal carcino-ma, DCC)变化发生在中期腺瘤向晚期腺瘤转化阶段, 在时间上, 他的出现略晚于APC基因[31]. 在大多数正常组织包括结肠上皮细胞中均有DCC表达, 而在50%以上大肠癌组织和腺癌中发现有DCC表达缺失或下调[32]. 在大肠癌中, DCC基因表达缺失与大肠癌患者的性别、年龄、肿瘤部位无明显相关性, 与分化程度有关, 分化程度越低突变率越高, 提示DCC基因突变相对于APC基因为晚期事件, 其表达缺失与大肠癌的发生及侵袭、转移能力增强有关[33,34]. DCC基因启动子甲基化可能是大肠癌中DCC失表达的主要机制之一. RAS基因家族中以k-ras基因在大肠癌中的突变发生频率最高. 已报道的k-ras基因突变率为30%-68%[35]. 有研究表明[36-41], Ras蛋白过度表达是细胞增生的标志, 其基因突变常在肿瘤恶性进展前就已发生, 因此认为改变可能为大肠癌发生的早期事件, k-ras的基因突变更赋予肿瘤极大的浸润与转移倾向的可能. Ras蛋白在癌旁黏膜中的表达也说明癌旁黏膜中存在一种潜在的癌变状态. 研究表明k-ras的突变也存在于正常的大肠黏膜上皮细胞. 上皮的异常增生仅在k-ras基因合并其他抑癌基因如APC基因均突变的情况下才发生, 因此, k-ras基因的突变不是一个独立的发病因素, 而需要其他基因的协同作用[42].
1.2.2 癌变早期阶段: 在大肠肿瘤中, p53突变主要发生在晚期腺瘤向癌转变的最后阶段, 提示p53突变可能是腺瘤向癌转化的最关键因素[43]. 大肠癌中p53基因突变和P53蛋白过表达的检出率为40%-75%[44,45]. p53的改变与侵袭性病理学及生物学特征显著相关, 包括肿瘤的病期、非整倍体程度、肿瘤低分化和血管浸润与转移[46-48]. p53基因突变还与大肠癌的预后相关, 可以作为一个独立的预后指标[49,50]. Gerdes等[51]应用曲线分析大肠癌患者的生存率与各基因改变的关系, 发现p53基因异常者生存时间较短, 表明p53基因异常具有预后意义.
1.2.3 转移阶段及预后: 有研究表明[52], K-Ras蛋白阳性表达与患者性别、年龄, 癌变程度及浸润深度, 有无淋巴结转移及远处转移无关, 而与癌组织分化程度有关, 分化程度越低, Ras蛋白阳性表达越多. k-ras基因突变、血清CEA水平与结直肠癌肝脏转移有密切相关, 联合检测癌组织k-ras基因突变和血清CEA水平可作为预测结直肠癌肝转移的指标之一[53-55]. DCC基因突变是结肠癌发生的相对晚期事件, 且DCC基因的表达缺失与大肠癌的侵袭、转移能力增强有关[56]. 最近研究显示[57], 201密码子是DCC基因热点突变部位, 其主要与大肠癌淋巴结侵犯及转移能力增强密切相关, 可作为大肠癌预后判断的一个重要指标[58]. Cohn等报道在大肠癌中, nm23的等位基因缺失与大肠癌术后发生远处转移相关. Leone等[59]发现nm23H1的表达与直肠癌浸润深度及分期呈负相关, 与淋巴结及肝脏等脏器转移和术后生存期呈正相关, 认为nm23基因在直肠癌浸润和转移过程中发挥负性调控作用, 检测直肠癌组织中nm23H1的表达有助于预测直肠癌的生物学行为判断[60,61]. 近年国内外的研究结果表明, p53基因突变与患者的年龄、性别、分化和浸润程度、淋巴结转移、分期无显著相关性. 而P53蛋白的阳性表达与大肠癌组织浸润肠壁的深度, 淋巴结转移呈正相关, 并认为P53蛋白的阳性表达可作为预测大肠癌患者预后的一项指标. 有研究显示[62], 96%(24/25)的大肠癌存在p53抑癌途径的阻断. 突变型p53过表达不仅与大肠癌的发生密切相关, 还与癌细胞的转移、浸润相关. Okubo等[63]通过自动测序检测了110例大肠癌患者突变型p53基因与临床病理的关系, 有突变p53基因的病例尤其远端大肠癌更易发生淋巴结或远处转移; 而且存在突变p53基因的直肠癌患者常发生化疗失败. 因此, 检测大肠癌患者突变p53水平对其诊断及治疗都有积极意义.
检测APC基因对于大肠癌的恶性程度、病情轻重及预后的判断无明显价值, 但检测APC基因有助于大肠癌的早期诊断和治疗[64,65], 尤其对FAP, 早期检测出APC基因的患者, 进行预防性结肠切除, 可预防息肉癌变[64]. 目前HNPCC的筛查主要依靠MMR基因突变和MSI的检测[66,67]. 虽然MMR基因突变的检测是诊断HNPCC的金标准, 但由于目前MMR基因突变的检测技术及费用昂贵尚不能应用于临床[68,69]. 有研究中大肠癌标本中有21.2%检出DCC基因的突变, 且突变随分级、分期的加重呈递增趋势, 说明DCC的突变与大肠癌的恶性程度、病情轻重及预后成正比. 检测组织中DCC基因的突变程度, 可能对大肠癌的早期诊断和预后判断具有一定意义[70]. p53基因突变及转移抑制基因nm23低表达为大肠癌的分子学诊断提供了必要的监测指标. nm23、p53检测, 可作为病理形态学上难以鉴别的早期大肠腺瘤癌变和腺癌的重要辅助诊断指标[71]. 其次, p53基因、转移抑制基因nm23表达水平的改变可作为判断肠癌预后的指标, P53蛋白高表达而nm23蛋白低表达的患者常有淋巴转移及远处转移, 肿瘤分化程度低, 提示预后不良. 因此, 联合检测P53、nm23有利于更好地评价及判断患者的预后[72].
近年研究表明, 虽然大肠癌中同时存在几种其他基因的异常, 但纠正任何一个抑癌基因的缺陷亦可能足以抑制肿瘤的发生. 有研究将APC基因分别导入转染3种不同的人大肠癌细胞株, 结果这些细胞形态学发生改变, 致瘤性下降. 这为APC基因在大肠癌基因治疗中的应用研究开辟了一个新的方向. 将APC基因或者部分功能性APC基因片段导入大肠癌细胞中, 可部分逆转由于APC基因缺失造成的癌基因过度表达, 抑制肿瘤细胞的生长. 该方法或许可成为大肠癌基因治疗的新方法.
大肠癌的发生是一系列的抑癌基因与癌基因共同作用的结果, 在大肠腺瘤发展至大肠癌的进程中, 纠正任何一个抑癌基因的缺陷亦可能足以抑制肿瘤的发生.
李淑德, 教授, 中国人民解放军第二军医大学长海医院消化内科
尽管国内外对大肠癌相关的各种抑癌基因的研究已经非常重视, 但由于技术的不成熟和费用的昂贵, 真正能够用于临床治疗的研究成果仍然很有限.
针对在腺瘤发展成癌的各个阶段根据不同的基因表达, 应用相应的检测方法, 早期筛选出高危人群, 可根据各种基因表达情况, 确定相应的预防、治疗及判断预后的个体化方案.
锯齿状腺瘤性息肉: 是近年逐渐被认识的一类特殊病理形态的大肠腺瘤. 2000年世界卫生组织(WHO)已正式将其作为单独的疾病类型列入结直肠肿瘤中, 其定义为由锯齿状腺体组成的腺瘤, 在低倍显微镜下锯齿状腺瘤性息肉特点类似增生性(化生性)息肉的锯形牙齿样形态, 但被覆隐窝上部和腺腔表面的上皮存在异型增生.
本文探讨抑癌基因在大肠癌发生发展中的作用, 有一定临床意义.
编辑:曹丽鸥 电编:闫晋利
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