修回日期: 2012-12-08
接受日期: 2012-12-20
在线出版日期: 2012-12-28
在乙型肝炎高流行区, 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是癌症死亡的主要原因之一, 严重威胁人类健康. 因肝细胞癌的高发生率和高致死率, 现已成为世界问题. 而随着分子生物学及肿瘤遗传学等研究的深入, 乙型肝炎疫苗接种成为预防乙型肝炎病毒感染的重要手段, 从而间接减少了HCC的发生. 在HCC早期诊断上, 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)和肝脏超声检查(ultrasound, US)仍然是HCC监测筛查的重要指标, 但仍有一定的局限性, 新型肿瘤标志物和影像学技术的出现更有助于提高HCC早期诊断的准确性. 分子靶向药物为近年肿瘤学研究的热点, 而多学科综合治疗模式才是人类战胜HCC的新希望.
引文著录: 陈鹏, 李菲. 肝细胞癌诊治的新起点. 世界华人消化杂志 2012; 20(36): 3719-3724
Revised: December 8, 2012
Accepted: December 20, 2012
Published online: December 28, 2012
In endemic areas for hepatitis B virus (HBV) infection, hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the leading causes of cancer death, posing a serious threat to human health. Because of the high incidence and high mortality rate of HCC in the world, it has become a global health problem. Hepatitis B vaccination is an important means of preventing HBV infection, which can indirectly reduce the occurrence of HCC. Currently, although alpha-fetoprotein (AFP) and liver ultrasonography are still important for early diagnosis of HCC, they have some limitations. The emergence of new tumor markers and imaging technology will help improve the accuracy of early diagnosis of HCC. Molecularly targeted drugs are a hotspot of oncologic research in recent years, and multidisciplinary treatment gives us new hope for defeating HCC.
- Citation: Chen P, Li F. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma: A new beginning. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(36): 3719-3724
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v20/i36/3719.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v20.i36.3719
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界范围内普遍存在的恶性肿瘤之一, 随着美国和欧洲发病率的增长, 他已经位于全球癌症相关性死因的第3位[1,2], 严重地威胁人类的身体健康和生命安全. 我国是全球HCC发病率最高的国家. 据统计, 目前我国HCC发病人数占全球的55%, 而死亡人数占全世界死亡人数的45%, 对国人的身体健康造成严重的威胁[3]. 近年来, 随着分子生物学的临床应用及肿瘤遗传学的发展, HCC的基础研究和诊疗方面也在不断进步. 众多学者已将目光转向HCC的预防和早期诊断, 而该病的高复发率也为更多业内人士针对HCC治疗有效性的对比研究创造了契机, 分子靶向治疗成为了研究的热点, 这可能将成为HCC诊治的新起点.
根据2010年新版乙型肝炎指南, 我国乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者约有9 300万, 1%-5%可进展为肝癌, 其中HCC占到90%以上. 有调查表明, HBV感染人群HCC发病率比对照人群高200倍以上[4,5]. 因此, HCC与HBV感染有紧密的关系. Xu等[6]的研究显示, HBV X蛋白通过抑制Notch1信号通路减缓细胞的衰老样生长停滞这一全新的功能, 可能是介导HBV相关性HCC形成的一个潜在分子机制, 这也说明了HBV感染对HCC的形成起到促进作用.
HCC预防的最好策略在于对HBV的预防, 重点是广泛接种乙型肝炎疫苗以阻断HBV的母婴传播和人群间的水平传播. 截至2008年, 不少国家出现了免疫儿童和全人群乙型肝炎发病率、HBsAg感染率均有明显下降的趋势[7,8]. 然而, 从1990年开始分型报告以来, 乙型肝炎发病率从21.93/10万上升到2008年的88.52/10万; 成人仍然有约9 300万HBsAg携带者[9]. 因此, 在新生儿乙型肝炎疫苗计划免疫这一政策的基础上, 进一步研究成人乙型肝炎疫苗免疫策略, 探讨适用于成人的乙型肝炎基因疫苗的最佳免疫程序和剂量, 提高成人乙型肝炎疫苗的免疫接种率和免疫成功率, 进而加快控制乙型肝炎的进程, 是今后乙型肝炎防治研究的重点[10]. 但目前仍有1/3的HCC患者不能通过乙型肝炎疫苗免疫加以阻断, 失败的原因在于不完全乙型肝炎疫苗免疫和HBV感染突破. 后者定义为出生24 mo后HBV核心蛋白抗体阳性[11].
由于HCC的早期监测和诊断可显著提高患者的远期生存率[12]. 因此, 应重视对HCC的早期筛查和早期监测. 常规的早期筛查监测指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)和肝脏超声检查(ultrasound, US). 随着影像学技术的发展, 对高危人群监测的加强、手术切除及肝移植的广泛开展, 越来越多的较小的占位性病变被发现, 其中主要是肝脏异型增生结节和早期HCC, 所以深入认识这类病变对于提高HCC或癌前病变的早期检出及预测患者预后均有重要意义, 新一代肿瘤标志物的出现和影像学技术的运用将可能成为早期HCC诊断的新方向.
AFP是目前全世界应用最广泛的肝癌肿瘤标记物, 但有学者认为, AFP的诊断和筛查价值很差[13-15]. 尤其是早期HCC阳性率更低, 不足以早期发现HCC, 尽管有敏感的影像学支持, 他的诊断价值也在受到争议[16,17]. 因此, 目前仍缺乏理想的肝癌血清筛查指标, 特别是早期肝癌的血清标志物[18]. 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3, GPC3)是近来发现的具有潜在价值的肝癌血清标记物. Yasuda等[19]发现不同分化HCC组织中GPC3染色的增加, 这表明GPC3是由HCC肿瘤组织所产生. 有研究显示, 血清GPC3是AFP最重要的互补指标, GPC3相比较AFP有更高的灵敏度, 故与AFP联合检测可显著提高HCC诊断的灵敏度和特异性[20,21]. 新近发现的血管再生因子血管生成素-2(angiopoietin-2, Ang-2)及其受体(Tie2)系统, 在肿瘤血管新生过程中发挥着重要作用[22]. 血清Ang-2表达水平可作为一种新的具有临床应用价值的肿瘤标志物, 而Tie2表达的单核细胞则可作为与血管生成相关HCC的诊断标志物, 这有助于HCC的早期诊断、疗效评价、预后预测及高危对象的监测[23,24]. 血清高尔基蛋白73(golgi protein 73, GP73)是一种新发现的肝癌血清标志物. 郑昭敏等[25]的研究发现, 血清GP73在以乙型肝炎为基础的原发性HCC中的早期诊断价值优于AFP, 但在与肝硬化鉴别诊断中的价值有待于进一步探讨. 而Marrero等[26]对352例血清标本行免疫印迹技术分析, 发现HCC患者血清GP73水平显著高于肝硬化患者, 其早期发现HCC的敏感度显著高于AFP, 提示GP73可能成为一种有潜在价值的HCC标志物. 有报道指出, AFP与肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)、白介素8(interleukin-8, IL-8)、白细胞介素10(interleukin-10, IL-10)、转化生长因子-β1(ransforming growth factor-beta 1, TGF-β1)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的联合检测系统优于传统单一AFP对早期HCC的诊断, 显示出他潜在的临床价值[27].
HCC的早诊断、早治疗对患者的预后尤为重要, 而肝脏实质性小占位病变(直径≤3 cm), 临床症状多不明显, 良恶性鉴别困难. 普通超声和CT检查有着一定的局限性. 近年来, 高端螺旋CT尤其是双源螺旋CT增强及超声造影技术在临床肝脏病变诊断上越来越得到广泛应用, 对于早期发现小肝癌有重要的诊断价值[28]. 房伟等[29]回顾性分析了73例确诊的肝实质性小病变的双源CT和超声造影的特点及诊断准确性, 进行分析总结, 结果提示双源CT与超声造影对肝实质性小病变有着很好的诊断一致性. CT灌注成像(CT perfusion imaging, CTPI)是通过对肝脏局部连续动态扫描获得病灶区和非病灶区的血流参数, 利用不同区域的参数差异来推断病灶性质, 成为对传统影像有参考价值的辅助诊断方法[30]. 尤其对AFP阴性的HCC患者, CTPI参数具有独立的诊断价值[31].
HCC的发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关, 其中存在着多个关键性环节, 证实进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点. 因此, 分子靶向治疗药物包括: (1)多靶点抑制剂, 如索拉非尼(sorafenib)和苏尼替尼(sunitinib)等; (2)抗表皮生长因子受体药物, 如厄罗替尼(erlotinib)和西妥昔单抗(cetuximab); (3)抗血管生成药物, 如贝伐单抗(bevacizumab)和brivanib等; (4)信号传导通路抑制剂, 如mTOR抑制剂依维莫司(everolimus RAD001). 尤其对多靶点多激酶抑制剂是近年来研究的亮点.
索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂, 具有较强的抗血管生成作用. 最近在西方临太平洋地区和亚洲临太平洋地区进行了两个枢纽性3期随机安慰剂对照试验[32,33]. 其研究结果显示, 使用索拉非尼单药治疗的晚期恶性肿瘤患者获得了生存受益. 另一个多激酶小分子化合物苏尼替尼, 被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌[34], 一项苏尼替尼2期临床试验对45例晚期肝癌患者接受37.5 mg/d苏尼替尼治疗直至疾病进展或者不可耐受的不良反应. 结果显示, 37.5 mg/d苏尼替尼治疗是可行的, 并且适用于晚期肝癌和轻到中度肝功能障碍的患者[35]. 动物试验表明, 抗表皮生长因子受体药物厄罗替尼无论在体内还是体外对HCC都没有直接的抗肿瘤作用, 但与西妥昔单抗有协同作用, 联合用药值得进一步探索[36,37]. 抗血管生成药物贝伐单抗单药应用, 在HCC患者中具有积极的作用和很好的耐受性[38]. 而brivanib具有可控制的安全性, 他在先前接受索拉非尼治疗的进展期HCC患者中, 表现出有前景的抗肿瘤活性[39]. mTOR抑制剂依维莫司在终末期HCC的1/2期试验中, 10 mg/d依维莫司耐受性良好, 尽管试验并未进入到2期试验第2个阶段, 但依维莫司的抗肿瘤活性已经得到证实[40]. 肝细胞生长因子(hepatoeyte growth factor, HGF)是重要的肝再生介质之一, 其受体为c-Met, 为酪氨酸激酶受体. c-Met在包括HCC在内的多种肿瘤细胞内均有高表达或突变. HGF和c-Met结合后, 通过一系列信号转导通路, 与细胞生长、分化、血管生成等密切相关, 促进HCC细胞浸润和转移, 可能成为治疗HCC的有效靶点[41]. NK4是HGF截短的内源性片段, 可与c-Met受体结合, 但不能活化c-Met受体, 从而拮抗HGF与c-Met的相互作用, 抑制HCC细胞侵袭和转移. Heideman等[42]的研究显示, 以NK4干扰肿瘤生长、侵袭、转移和血管生成为基础的多效应HCC的基因治疗是一种很有前途的策略.
在SHARP和ORIENTAL研究中, 索拉非尼都是单药使用, 在提倡多学科综合治疗的今天, 多种治疗手段联合无疑是今后发展的主旋律, 合理地综合应用各种治疗方法将有可能达到最佳的疗效. 虽然贝伐单抗与厄罗替尼的联合使用对于不能手术切除的HCC或者不适合局部治疗的转移性HCC患者, 未显示出明显的有效性, 并且不需要进一步研究, 然而, 这可以作为不能耐受索拉非尼治疗患者的一种替代性疗法[43]. Piguet等[44]的研究结果显示, 依维莫司增强了索拉非尼在原位HCC模型上的疗效, 依维莫司和索拉非尼联合抗肿瘤作用强于单药治疗. 需要注意的是, 苏尼替尼与索拉非尼治疗晚期HCC患者的3期SUN1170试验, 由于增加苏尼替尼治疗相关性严重不良事件和未必能达到额外疗效而被终止[45]. 因此, 分子靶向药物联合治疗仍需进一步探索.
化疗药物与分子靶向药物联合使用的报道是对综合治疗模式的进一步探索, 也进一步证实了靶向治疗在HCC综合治疗中的重要作用. 有文献表明联合其他化疗药物可增强索拉非尼作用. Abou-Alfa等[46]进行的2期随机试验结果显示, 联合使用索拉非尼和阿霉素治疗晚期肝癌获得良好效果. 索拉非尼和阿霉素间可能存在协同作用, 因为索拉非尼可能潜在地抑制了Raf/MAPK/ERK信号通路, 从而避免了多耐药性通路的激活. 西妥昔单抗、卡培他滨和奥沙利铂联合治疗方案, 尽管腹泻明显, 但是耐受性好, 联合治疗作用平缓, 但有很高的AFP反应率和影像学稳定率, 病情进展和总体生存时间比索拉非尼治疗组预期的要短[47]. 现阶段大规模3期随机试验正在筹备中, 以比较这个方案与单药索拉非尼治疗晚期肝癌患者的疗效. 索拉非尼与缺氧或肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的联合应用具有协同杀伤HCC细胞色素酶的作用, 这种效果源于索拉非尼介导的抗凋亡蛋白的下调[48].
经肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)是使HCC患者受益的介入治疗手段, 常常被作为HCC患者原位肝移植(orthotopic liver transplant, OLT)的过渡性治疗. 一项中期START分析结果显示, 多激酶抑制剂索拉非尼与传统TACE联合治疗手段安全有效, 未出现意外性不良反应[49]. 而药物洗脱颗粒(drug eluting bead, DEB)的TACE是HCC的一种新型局部治疗手段, 结合了动脉的局部栓塞和邻近组织的化疗, 使用方法与传统的TACE相似[50]. DEB-TACE微粒由具有生物相容性的高分子材料作为化疗的黏合物. 他减少了肿瘤的血供, 阿霉素的缓慢释放也增强了局部抗肿瘤的效果, 减少了其他部位与化疗药物的接触. DEB-TACE的最新研究数据显示4年内50%的生存率[51], 而他作为一种颇有前景的新型局部治疗手段, 理论上与其他治疗手段联合, 综合治疗HCC疗效会更佳. Pawlik等[52]报道的关于索拉非尼联合阿霉素DEB-TACE治疗晚期HCC患者的Ⅱ期临床试验, 结果显示, 索拉非尼联合DEB-TACE治疗不能手术切除的HCC患者, 耐受性和安全性良好, 通过调整索拉非尼药物剂量, 药物的不良反应是可控的. 当然, TACE与其他分子靶向药物的综合治疗模式也在不断探索中, 我们期待更多患者能够从这些综合疗法中获益.
HCC是一种复杂的多机制疾病, 随着分子生物学、细胞学等多学科的研究深入, 对HCC发病机制的研究也逐渐深入, 这也将为HCC的预防、早期诊断和治疗带来更多途径和手段[53]. 今后, 建立完善的控制HBV感染突破或对HBV疫苗无反应战略, 推广预防HCC疫苗概念将成为人类战胜HCC的前提; AFP和US虽然是HCC的常规筛查监测指标, 但具有一定的局限性, 新一代HCC标志物的出现以及CT技术、超声造影等影像学技术的发展, 将为HCC的早期诊断带来希望, 从而提高患者的远期生存率; 索拉非尼作为第一代分子靶向治疗药物, 在HCC治疗史上起到奠基作用, 而新一代分子靶向药物的出现, 也为HCC的治疗提供了更多途径, 随着对HCC靶向治疗研究的不断深入以及分子靶向药物与外科、射频、放疗、介入化疗及中医中药联合的不断完善, 综合治疗手段将为人类战胜HCC带来新希望.
肝细胞癌(HCC)是一种复杂的多机制疾病, 随着分子生物学、细胞学等多学科研究的深入, 对HCC发病机制的认识也逐渐得到充实, 这也将为HCC的预防、早期诊断和治疗带来更多的途径和手段. 今后, 建立完善的控制HBV感染突破或对乙型肝炎病毒疫苗无反应战略, 推广预防HCC疫苗概念将成为人类战胜HCC的前提; AFP和US虽然是HCC的常规筛查监测指标, 但具有一定的局限性, 新一代HCC标志物的出现以及CT技术、超声造影等影像学技术的发展, 将为HCC的早期诊断带来希望.
白浪, 副教授, 四川大学华西医院感染性疾病中心
本文从HCC的预防, 早期诊断以及分子靶向治疗入手, 对HCC今年来诊治方面的热点和进展进行综述. 通过本文可以系统了解HCC的预防措施进展, 新近发现的一些重要的具有临床应用价值的肿瘤标志物, 影像学技术在HCC早期诊断的进展和HCC分子靶向治疗的进展.
本文对HCC预防措施的进展进行了系统的综述, 以期为今后的研究提供新的方向.
文章引用了近5年有影响力的国外SCI文章, 对肝细胞癌诊治的新方法, 新策略进行了详细综述, 提供了大量信息, 内容新颖, 具有一定的临床使用价值.
编辑:田滢 电编:鲁亚静
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