修回日期: 2012-12-11
接受日期: 2012-12-20
在线出版日期: 2012-12-28
胃食管反流病患病率逐年升高, 临床表现复杂多样, 需要新型技术协助诊断, 这些新型诊断手段也促进胃食管反流病发病机制的深入研究. 近年质子泵抑制剂及胃肠动力药长期使用的不良反应备受关注, 推动胃食管反流病的治疗方法不断发展. 现就近年来胃食管反流病的发病机制与诊治手段的相关研究进展做一
综述.
引文著录: 史燕妹, 赵公芳, 黄华. 胃食管反流病的发病机制及其诊治的进展. 世界华人消化杂志 2012; 20(36): 3713-3718
Revised: December 11, 2012
Accepted: December 20, 2012
Published online: December 28, 2012
The incidence of gastroesophageal reflux disease has been increasing annually in China. The emergence of new techniques in recent years has not only facilitated the diagnosis of this complex disease but also improved the understanding of the pathogenesis of this disease. Nowadays much attention is paid to adverse reactions of drugs such as proton pump inhibitors and prokinetic agents for gastroesophageal reflux disease, which has promoted the development of new treatments for gastroesophageal reflux disease. In this review, we will summarize recent progress in research of gastroesophageal reflux disease in terms of its pathogenesis, diagnosis and treatment.
- Citation: Shi YM, Zhao GF, Huang H. Recent progress in research of gastroesophageal reflux disease: Pathogenesis, diagnosis and treatment. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(36): 3713-3718
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v20/i36/3713.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v20.i36.3713
胃食管反流病是指胃或者十二指肠内容物反流入食管引起不适症状和/或并发症的一种疾病, 分生理性与病理性两种[1]. 典型症状是食管表现, 烧心与反流最具特征性, 还可出现胸痛、吞咽困难[2]. 此外还会有食管外表现, 如咽喉炎、慢性咳嗽和哮喘, 甚至咽部异物感、堵塞感等癔球症[3]. 亚洲地区以每周至少发作一次烧心或反流为诊断标准, 然后按照内镜下食管表现分为了反流性食管炎, 非糜烂性反流病和Barrett食管炎3个类型[4]. 近年相关文章的陆续发表可以看出胃食管反流病患病率逐年上升[5]. 胃食管反流病发病机制较复杂, 目前的治疗主要是应用质子泵抑制剂促进食管黏膜愈合及胃肠动力药提高食管下括约肌(lower esophageal sphincter, LES)压力[6]. 由于该病复发率为57%-90%, 患者必须长期服用质子泵抑制剂及促动力药缓解症状[7]. 近年来长期应用质子泵抑制剂及促动力药的一些不良反应受到关注: 质子泵抑制剂长期使用导致胃腺癌发生﹑老年人的骨质疏松﹑肠道内细菌过度生长等[8], 5-羟色胺-4受体激动剂替加色罗增加严重心血管系统不良反应已停止销售. 另一方面, 十二指肠胃食管反流病是具有独立危险因素的复杂反流病, 质子泵抑制剂对其治疗效果不佳[9]. 所以在减少胃食管反流病发病与药物使用方面, 危险因素的预防具有重要作用[10], 另外只有深入研究发病机制才能从根本上找到治疗靶点, 指导治疗.
近年胃食管反流病的发病机制在解剖结构作用如食管下括约肌、细胞分子学水平如食管上皮渗透性改变、唾液中表皮生长因子和蛋白酶激活受体-2, 甚至在基因水平研究都有新进展, 另外在幽门螺杆菌对胃食管反流病的影响方面也有了新的认识[11]. 胃食管反流病发病机制的发展推动诊治手段的进步, 出现了高分辨食管测压系统、24 h-pH监测及核素胃食管反流检查等新型诊断手段, 也出现了腹腔镜下胃食管反流病手术、食管下括约肌注射、食管下括约肌电刺激法及呼吸及训练法等新型治疗方法.
胃食管反流病的发病机制根本上就是抗食管反流的防御屏障和反流物对食管黏膜攻击作用之间失去平衡[12].
LES是胃食管反流的抵御屏障. 曾经认为LES压力>6 mmHg, 腹部LES长度>1 cm还有LES全长>2 cm是完整的LES的条件, 但是近年借助高分辨率食管测压系统研究表明LES压力积分>400 mmHg/(s•cm), LES全长>2 cm和腹部LES长度>1 cm才是LES维持有效抵御作用的重要因素[13]. 1999年, 邹磊等[14]用灌注式多导测压系统研究LES长度测定的临床意义, 提出了LES在胃食管反流患者无明显缩短或上提的观点, 与先前"酸刺激引起食管缩短, 上提而易伴食管裂孔疝"的提法有所不同. 随着高分辨率测压系统和动态阻抗pH监测的出现, 又将LES对酸暴露抵御作用的研究推向一个新阶段[15]. 2011年Hoshino等[16]研究表明: (1)LES长度<2 cm者的LES压力积分和食管蠕动推进速率均小于LES长度>2 cm者, 24h-pH检测结果提示LES长度与远端食管酸暴露及DeMeester评分无关; (2)腹部LES<1 cm者的LES压力积分及LES压力均明显小于腹部LES>1 cm者; (3)食管远端出现pH<4的时间≥总检测时间的4.2%称为pH监测阳性; 食管远端出现pH<4的时间占总监测时间的比例越高, 会获得相应更高的DeMeester评分, 说明具有更严重的远端食管酸暴露情况. pH监测阳性者LES压力积分[平均209 mmHg/(s•cm))远远小于pH检测阴性者LES压力积分(平均421 mmHg/(s•cm)], 腹部LES长度<1 cm者占pH监测阳性者60%以上; (4)LES压力积分是LES 10 s的压力总和, LES压力是某一个时间点上的压力, 在诊断食管反流上LES压力积分比LES压力要敏感得多; 60%胃食管反流患者LES压力>10 mmHg, LES压力积分却与远端食管酸反流严重程度存在正相关性; (5)按照LES压力积分大小将人群分为以下3类: 第1类: <400 mmHg/(s•cm); 第2类: = 400-800 mmHg/(s•cm); 第3类: >800 mmHg/(s•cm). LES压力积分<400 mmHg/(s•cm)的受试者中有70%是pH监测阳性者, 增加了DeMeester评分中诊断反流的得分; (6)几乎所有腹部LES长度<1 cm和LES压力积分<400 mmHg/(s•cm)同时存在的受试者腹部远端食管均有酸反流. 2012年Tsuboi等[17]研究也证实腹部LES长度及LES压力积分相互作用, 共同影响食管远端酸暴露.
一些人群虽然拥有完整的食管下括约肌[腹部食管下括约肌长度>1 cm, 食管下括约肌长度>2 cm, 食管下括约肌压力积分>400 mmHg/(s•cm)]但仍出现了24 h-pH监测阳性. 2011年Jovov等[18]利用电镜发现胃食管反流患者食管上皮细胞间隙增宽, 将胃食管反流病的病因研究深化到细胞与分子层面. 进一步考虑食管钙黏蛋白(E-cadberin)具有保持上皮细胞间连接, 加强上皮屏障的作用, 因此应用蛋白印迹(Western blot)检测发现, 钙黏蛋白有降解; 另外食管上皮电阻监测电阻降低及荧光素监测流量升高, 这些都支持钙黏蛋白降解导致食管上皮渗透性增加, 进而导致上皮功能障碍. 2012年Savarino等[19]也发现区别微观食管炎与功能性烧心患者比较可靠的证据是食管下段组织活检发现有细胞膨胀间隙, 这个组织学异常也是导致食管上皮渗透性改变, 发生炎症的原因之一.
除了LES及食管上皮的机械屏障作用之外, 唾液的分泌也是食管防御机制的重要组成成分. 唾液下咽对食管有廓清作用, 可以中和及稀释进入食管中的反流物, 唾液中还含有促进食管表皮细胞生长的表皮生长因子[20]. 对照研究发现胃食管反流病患者的唾液PH﹑分泌量及表皮生长因子含量均明显低于正常人, 提示唾液腺功能不良[21]. 还有研究发现用5-羟色胺激动剂可以刺激唾液分泌, 并使食管碳酸氢盐流量和表皮生长因子均增加, 因此5-羟色胺激动剂对唾液质与量的影响可能是其在促动力之外的另一个胃食管反流病治疗靶点[22].
2004年Natio等[23]研究发现胃食管反流病患者白细胞介素-8的表达明显升高, 但一直未明确白细胞介素-8水平升高的通路. 2010年Kandulski等[24]研究发现严重的胃食管反流病患者反流物中出现十二指肠内容物, 特别是胰蛋白酶离开正常功能环境会引起明显的黏膜损伤, 他的直接破坏机制与蛋白酶激活受体-2(proteinase-activated receptors-2, PAR-2)有关, 蛋白酶激活后导致食管黏膜炎症因子白细胞介素-8表达增加, 参与食管黏膜炎症反应, 造成上皮损伤. PAR-2与白细胞介素-8通路阐释了胃食管反流病分子及炎症改变.
(1)Ⅲ型胶原蛋白a1链为胃食管反流病的敏感基因, 在家庭胃食管反流病的发生中占主导地位[25]; (2)氨基丁酸转氨酶也是胃食管反流病发生的敏感基因, 动物实验发现使用ABAT抑制剂可减少食管下括约肌一过性松弛和反流的发生[26]; (3)G蛋白B3亚单位调节G蛋白耦联过程, 高表达的患者食管黏膜对酸反流更敏感, 从而导致胸痛和反流性食管炎[27]; (4)微小RNA具有组织特异性及其时序性决定细胞功能的特异性, 有研究表明可直接调控Barrett食管进展为食管腺癌[28].
幽门螺杆菌对胃食管反流病的影响还存在争议, 根除幽门螺杆菌也要权衡利弊, 个体化治疗. 幽门螺杆菌感染引起胃体黏膜炎症, 使局部相关细胞因子增加, 胃酸分泌减少, 胃黏膜萎缩; 而根除幽门螺杆菌后会出现酸分泌反跳并不伴壁细胞数量增加, 尽管胃酸分泌恢复可能使原先无症状的反流转而出现症状, 但不根除幽门螺杆菌又有引发胃癌的风险, 故需因人而异. 幽门螺杆菌引起的胃窦炎症则引起胃泌素增加, 胃酸分泌增加, 因此根除幽门螺杆菌会减轻胃食管反流病症状[29].
胃食管反流病的诊断手段现应用于临床的有胃食管反流病诊断问卷[30], 其操作简单省时, 但是经过其他辅助检查的证实发现工具量表阳性诊断率偏低, 故其只能作为诊断的一个参考; 上消化道内镜的使用比较广泛[31], 但是胃食管反流病中的一种类型: 非糜烂性反流病在内镜下通常无黏膜损伤, 所以就体现了上消化道内镜的局限性, 需要另外的检查手段来补充他的不足之处. 近年来迅速发展的食管高分辨率测压和24 h-pH监测、核素胃食管反流检查可以鉴别病因, 指导治疗.
高分辨率测压系统是近年来发展的一种新型固态测压系统, 采用密集分布的压力传感器同步采集整个食管压力的数据, 通过计算机软件转变为三维空间图像, 更简单直观地分析结果[32]. 在食管测压中, 高分辨率测压系统能同步监测从咽部到腹部的压力变化. 高分辨率测压图比起传统的测压记录具有以下优点: (1)准确的描绘和显示了食管及其括约肌的功能运动; (2)很容易区分痉挛性收缩引起的管腔受压和食管功能失调食团受阻, 并可客观区分贲门失迟缓症, 食管远端痉挛, 功能性梗阻及亚型[33], 因为他的诊断优势, 所以被广泛应用于临床. 动态腔内pH监测24 h胃酸反流入食管, 了解食管下端酸暴露情况, 他比起传统pH监测研究扩大了信息面, 提高早期诊断胃食管反流检出率[34]. 曾经因为24 h-pH监测可以对胃食管反流进行定性和定量而被认为是诊断胃食管反流病的金标准[35], 但随着临床病例的总结发现一些患者存在十二指肠内容物反流, 24 h-pH监测结果为阴性, 所以胆盐检测技术迅速发展起来, 并动摇了24 h-pH监测诊断胃食管反流病金标准的地位[36]. 由于高分辨率食管测压及24 h-pH监测为侵入性检查且检查时间较长, 所以推动了核素胃食管反流检查的进步. 这个检查操作简单, 检查时间短暂, 只需要5 min左右, 将反流的程度与影像学结合起来, 能够反映静息状态和腹压增加时有无反流, 具有定量指标[37].
对于胃食管反流病的治疗, 多年以来主要以药物治疗为主[38], 强调改善生活方式和饮食习惯, 辅以抗反流手术及内镜下治疗胃食管反流病并发症如食管狭窄及Barrett食管[39]. 近年腹腔镜下胃食管反流病手术、LES注射、电刺激和呼吸肌训练法等新型治疗方法随着诊断手段的发展而兴起. 随着腹腔镜的飞速发展及在腹部手术的广泛应用, 腹腔镜下胃底折叠术[40]及食管裂孔疝反流患者的袖状胃切除术[41]已经成功开展. 2012年Granero Cendón等[42]对行腹腔镜下胃底折叠术及袖状胃切除术的胃食管反流病患者术后生活质量及症状缓解进行评估, 研究发现患者不但生活质量和反流症状得以改善, 而且营养状况明显好转.
2005年, Watson等[43]开始研究新型LES注射方法, 将Enteryx-一种生化相容性的非吸收性多聚物, 通过硬化治疗针注射到LES深部黏膜里, 他能迅速在原处凝固. 他的作用原理是增加胃食管连接处体积并降低LES顺应性, 从而减少反流. 这个技术的效果评价时间是24 mo, 以质子泵抑制剂使用量及食管下端酸暴露情况作为评价指标, 发现两个指标在注射治疗以后均明显降低. 这个技术被证实了主要适用于质子泵抑制剂依赖的胃食管反流病患者, 并且没有足够的证据证明远期的安全性和有效性, 所以还需大量临床样本的探索.
LES电刺激(electrical stimulation)可以提升LES压力, 减轻胃食管反流病症状. 电刺激分为两种, 一种是短暂型电刺激(short-term electrical stimulation)这个刺激维持30 min , 具有两种刺激器: 低能型和高能型. 低能型是刺激装置为频率20 Hz, 流量是5 mA到15 mA; 高能型是刺激装置为频率6 cpm, 流量为5 mA. 2012年, Rodríguez等[44]记录患者短暂电刺激前胃食管反流病症状并测量LES压力, 在给予短暂电刺激后7 d复测LES压力及了解患者症状改善情况, 研究表明短暂电刺激能增强LES收缩, 增加LES压力, 但不影响LES松弛. 另外一种是永久型电刺激, 在LES处植入一个20 Hz的电刺激装置, 他根据每个患者的胃食管反流情况裁定发出3 mA到8 mA电流的时间和数量. 2012年Lee等[45]在患者植入电刺激装之前进行胃食管反流病健康相关的生活质量评估和24 h-pH监测, 于植入后6 mo评估效果, 同样进行以上两样测试, 进行自身对照, 研究发现患者胃食管反流症状和酸反流减轻, 并且暂时还没有不良反应发生. 电刺激治疗法作为个体化治疗将减少质子泵抑制剂和促动力药的使用, 减少药物产生的不良反应.
呼吸肌训练法可以增加胸腔压力从而使胃食管反流病患者LES紧张[46]. 2012年Polisel等[47]通过食管测压和肺功能检测对经过2次/wk, 一共8 wk的呼吸肌训练的患者进行效果评价, 研究发现患者LES压力和呼气末压力均增加. 这个治疗方法简单无痛苦, 但是对症状缓解及生活质量改善还需要更多样本进行更长期的研究.
膈肌生物反馈治疗可以增加胃食管连接处功能, 减少酸暴露时间[48]. 还有能够减少LES松弛的药物如一氧化氮合成酶, 5-羟色胺拮抗剂, 辣椒素, 胆囊收缩素-A拮抗剂(如右旋氯谷胺)等成为治疗胃食管反流病的新靶点[49], 但是临床疗效尚待考证.
胃食管反流病患病率连年增加, 临床表现复杂多样, 需要新型诊断手段包括高分辨率测压系统﹑24 h-pH监测﹑胆盐监测及核素食管反流检查等协助, 这些新型技术也使得胃食管反流病的发病机制深入化. 近年对质子泵抑制剂及胃肠动力药长期使用出现的不良反应的关注, 这推动了胃食管反流病治疗方法不断发展, 但是新型治疗方法包括LES注射法﹑LES电刺激疗法、物理呼吸疗法的安全性及有效性还有待临床大量样本的探索[42].
胃食管反流病患者群分布广泛而且患病率逐年升高, 症状严重的患者可影响生活质量; 胃食管反流病并发症Barrett食管是癌前病变, 经内镜治疗术后复发率较高; 胃食管反流病长期药物治疗的不良反应备受关注, 这也推动GERD发病机制的发展, 为诊治手段提供可靠的理论基础, 使新型诊治手段具有广泛的临床应用前景.
许文燮, 教授, 上海交通大学基础医学院病理、生理与病理生理系
本文总结了近年对胃食管反流病的发病机制及其诊治的新进展, 并客观评价了其研究的现实意义, 同时展望了其将来的研究前景.
胃食管反流病复发率高, 随着发病机制的深入研究, 必将为胃食管反流病的诊断和治疗提供潜在的理论基础, 并具有广泛的临床应用前景.
蛋白酶激活受体-2: 作为一中未被完全了解的丝氨酸蛋白酶受体, 广泛分布于整个消化系统. 其在食管黏膜上高表达与食管炎发生相关, 而在胃和肠黏膜上的高表达则保护黏膜, 促进胃肠蠕动, 另外与胰腺炎和消化系肿瘤的发生也密切相关.
本文条理清晰, 利用最新的文献综述了有关胃食管反流病发病机制、诊断和治疗的进展. 本文的内容有一定的新颖性, 具有一定的可读性, 对临床相关工作具有一定的指导意义.
编辑:翟欢欢 电编:鲁亚静
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