修回日期: 2012-08-29
接受日期: 2012-11-02
在线出版日期: 2012-11-18
转透明质酸(hyaluronic acid, HA)是一种生物相容性好、可生物降解的天然线性多糖, 近年来发现肿瘤细胞表面存在HA特异性受体. 因此, 利用HA及其衍生物的可降解性及细胞表面HA受体专一性等特性, 将HA及其衍生物制成药物载体可达到药物缓释和靶向运输的目的. 目前HA靶向治疗主要集中在前列腺、肺和头颈部肿瘤等方面, 消化系肿瘤仅有结肠癌的报道, 其肿瘤靶向性具体机制的诸多细节尚未搞清. 本文主要评述了HA靶向载体的设计、性质及其在靶向治疗消化系肿瘤方面的进展, 还对该体系的前景进行了预测.
引文著录: 吴道澄, 顾雪凡. 透明质酸载体靶向治疗消化系肿瘤的研究进展. 世界华人消化杂志 2012; 20(32): 3075-3080
Revised: August 29, 2012
Accepted: November 2, 2012
Published online: November 18, 2012
Hyaluronic acid (HA) is a natural, linear, high molecular weight mucopolysaccharide with good biocompatibility and biodegradability. Recently, HA receptor has been found on the surface of tumor cells. Therefore, sustained-release and tumor-targeting drug carriers with hyaluronic acid and its derivatives have been fabricated, because they can bind specifically to the HA receptor on the surface of tumor cells and are biodegradable. Now, the research on targeted therapy using hyaluronic acid drug carriers is focused on the therapy of prostatic cancer, pulmonary cancer and head and neck neoplasms. Colon tumors are the only type of gastrointestinal tumors in which hyaluronic acid drug carriers were studied. In this paper, we introduce the design and characteristics of hyaluronic acid drug carriers and review recent progress and future prospects of targeted treatment of gastrointestinal tumors using hyaluronic acid drug carriers.
- Citation: Wu DC, Gu XF. Targeted therapy of gastrointestinal tumors using hyaluronic acid drug carriers. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(32): 3075-3080
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v20/i32/3075.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v20.i32.3075
透明质酸(hyaluronic acid, HA)是一种生物相容性好、可生物降解的天然线性多糖, 近年来发现肿瘤细胞表面存在HA特定的受体. 因此, 利用HA及其衍生物的可降解性及细胞表面HA受体专一性结合等特性, 将HA及其衍生物制成药物载体可达到药物缓释和靶向运输的目的.
HA是一种均一、重复、独特线状、酸性阴离子黏多糖, 由2 000-25 000个D-葡萄糖醛酸与D-N-乙酰葡糖胺组成二糖结构单位, 以β-1,3和β-1,4糖苷键交替连接而成[1,2]. 其分子结构采用反式, β-片层式的稳定3级结构. HA化学结构式如图1所示, 由于其富含羟基和羧基, 因此HA化学结构稳定且具有多个可修饰位点(图1)[3-5].
HA广泛存在于脊椎动物的结缔组织、黏液组织、眼球晶状体以及某些细菌的荚膜中, 是一种线性的有着重复二糖结构[(1→3)-β-D-乙酰氨基葡萄糖-(1→4)-β-D-葡萄糖醛酸-]的聚阴离子. 一个完整的HA分子重复二糖的数量可以达到100 000甚至更多, 分子量约为4000 000 kDa(每个双糖为400 kDa), 根据其来源分子量范围可以达到50 000-8000 000 kDa[6]. 在哺乳动物体内, 3种类型的酶对HA有降解作用: HA酶、β-D-葡萄糖醛酸苷酶以及β-N-乙酰-己糖胺酶. 这些酶在体内以各种形式存在并广泛分布在细胞和血清当中[7]. 因此, HA是一种生物相容性好、可生物降解的天然线性多糖, 在药物载体方面有着广阔的前景. 加之体内各种HA受体的存在, 使得HA在靶向药物载体方面更是具有巨大的潜力[8-10].
许多研究表明HA是参与肿瘤发生、发展的重要分子之一, 其特异性受体CD44在多种肿瘤细胞中呈现高表达, HA与CD44之间的相互作用可作为HA靶向治疗恶性肿瘤的基础[11,12]. 因此, 可以利用体内某些相关细胞HA受体的特异性表达, 将药物或其制剂(如脂质体、纳米粒子、微球等)与HA结合后, 利用HA受体发挥靶向作用, 实现药物在肿瘤部位定位释放[13-16]. 同时由于HA分子上携带大量的-OH、-COOH、-CH2OH等多种功能基团, 可对其进行共价修饰, 使其与药物通过酯化、氢键等结合, 达到药物缓释、控释作用. 以这种方式连接的药物, 能够使HA在体内被细胞摄入或发生降解时得以释放[17]. 此外, 在发生炎症时, 体内的一些酶类亦会降解HA衍生物, 使药物得以释放. 利用该特点可开发在炎症部位或炎症发生时能够定位/定时释放的药物制剂[18].
HA及其衍生物载体除负载化疗药物外, 还可以负载siRNA、DNA等核苷酸进行基因治疗. 其中, siRNA由于存在细胞负载低、转染效率低、胞内体逃逸等不足而难以应用, 将多种阳离子脂质体和聚合物作为载体以避免酶解和提高细胞负载的研究已有报道. 然而, 载体表面的正电荷却易于引起严重的细胞不良反应和血清蛋白的聚集. 为避免这些问题, 将HA用于这些阳离子载体的表面修饰, 进而用于胞内核苷酸靶向治疗的多种特异性靶向性配体备受关注. 例如: 2003年, Kim等[19]首次将HA-ADH水凝胶应用于基因药物载体, 避免了酶促降解, 实现了DNA的持续释放. Yun等[20]将DNA包裹于HA微水凝胶中应用于组织工程中, HA微水凝胶成为组织再生控释基因载体的"仓库"系统. 同样, 2005年, Chun等[21]研究了一种包封脂质体DNA的光交联聚醚水凝胶(photo-crosslinked pluronic hydrogels). 2009年, Jiang等[22]研究了基于受体内吞作用的HA-聚阳离子聚合物, 其血清稳定性得以显著提高. HA被用于靶向基因载体是由于HA受体在肝脏、肾脏以及多数癌症组织中大量存在. 例如, 对基于PLL ε-NH2对HA末端胺化作用合成HA-poly-L-lysine(PLL)复合物, 动物模型实验表明, 他能够与肝脏细胞中HARE受体靶向识别, 具有成功的基因表达[23]. HA及其衍生物也可以用作蛋白质类药物的载体, 他们可改善药物的稳定性、释放特性及顺应性. Jha等[24]采用反相乳液聚合方法合成HAHGPs, 然后通过PEG 将硫酸肝素作为基体的膜蛋白多糖区域固定至HAHGPs表面得到HGP-P1, 该制剂大大延长了药物释放的持续时间, 表明其可用于组织的长期修复. HA及其衍生物还可以通过物理或化学方法将化疗药物固定在纳米粒子上, 如阿霉素、丝裂霉素等, 他们均显示出肿瘤靶向性和疗效的提高[25,26]. HA及其衍生物药物载体主要包括下列方面.
交联法制备HA水凝胶通常有3种类型: 直接与HA交联、与HA衍生物交联和与两种HA衍生物交联. 根据二胺与HA羧基比例不同, 可制得HA水凝胶或含活性氨基的HA衍生物. 当2者的物质的量浓度比>1时, 氨基作为侧基; 反之, <1时, 二胺可作为交联剂. 由此可见, HA-COOH的化学修饰与交联反应可同时发生. HA-ADH、HA-HMDA、HA-乌洛托品水凝胶可通过这一方法制得. 另一方面, 也可以通过向经化学修饰的HA溶液中加入交联剂的方法单独发生交联反应. Michael加成反应是最适宜制备HA水凝胶的反应, 因为无需添加除两种前体之外的其他试剂, 也无有毒副产物生成. HA-AEMA、HA-APMAm、HA-VS等含双键的HA衍生物可以与HA-SH、HA-乌洛托品等含硫醇键的HA衍生物反应, 这一方法可用于体内原位制备水凝胶体系[27].
HA酯化衍生物(HYAFF)微球比交联微球的研究起步早, 制备工艺也更加成熟和多样化. 常见制备方法主要有: 喷雾干燥法制备法、溶剂萃取法、超临界溶液迅速膨胀法(rapid expansion of supercritical solution, RESS)、超临界反溶剂法(supercritical anti-solvent, SAS)等. HA具有显著的生物黏附性, 酯化反应虽对HA的生物黏附性有所降低, 但是人们通过分离重量法、测量黏膜纤毛传运率法、放射性同位素示踪标记法等评价了一些HA交联衍生物、HYAFF及HYAFFp75微球的黏附性, 结果表明HYAFF仍为理想的药物载体, 在黏附性材料领域具备应用潜力. 另一方面, 虽然HYAFF微球本身无免疫效能, 但其黏附性不容忽视, 因为黏膜助剂的存在对药物的有效应答是必要的. HYAFF作为生物黏附微球对免疫应答的作用体现为: 延长腔道内的作用时间、与上皮细胞作用增强、促进药物吸收、药物从微球中持续释放等[28].
早在20世纪60年代, 人们就已制得HA交联凝胶, 并逐步开始HA交联衍生物的研究, 交联HA微球更是本世纪来的研究热点[29-33]. Yun等[20]调节交联化学过程, 制得了5-20 μm的HA-ADH微球, 采用修饰乳液内交联技术制备HA-DNA微球用于基因传递. 结果发现伴随微球降解, DNA的释放达2 mo之久且释放出的DNA结构完整, 能够转染细胞. 更重要的是, RT-PCR证实HA-DNA微球能转染骨骼肌, 能够针对特定细胞受体区分E-和P-选择素的表达. 壳聚糖(chitosan, CH)是目前广泛应用于制剂领域的天然聚合物, Kim等[34]制备了CH与HA以不同质量比组成的聚电解质复合物(polyelectrolyte complex, PEC)水凝胶, 证实此CH-HA微球具有良好亲水性和较高溶胀率, 且溶胀率随着温度升高而增加. Joo等[35]基于静电作用, 利用层层自组装技术制备了脂质体为核, HA和CH为壳的新型核壳聚合物纳米凝胶, 提高了其生物相容性. 此外, CH-HA复合微球比纯CH微球在酸性介质中的稳定性有显著提高. HA与CH的结合可将HA黏膜的吸附潜力与CH渗透增强的优势共同发挥. 正是由于HA交联衍生物微球水凝胶优良的生物相容性和天然聚合物/合成多肽通过化学改性的可控性, 使其在生物医学应用中极具潜力[8]. Lim等[36,37]采用硫酸庆大霉素为药物, 基于HA和HA-CH微球作为药物载体开展了系列研究. 研究发现, 复合微球中, HA的黏膜黏附性能和CH促进渗透的性能可得到保持, 庆大霉素的生物有效性比任何一种聚合物单独作为载体时高. 因此, 该药物载体在今后更优化的制剂中能同时提高黏膜黏附效果和渗透效果. 与HA相似, 聚糖酐(一种交联的右旋糖苷)亦具有生物相容性、完全的生物降解性以及非免疫原性, 以往被用于局部创伤治疗. Läckgren等[38,39]研究了聚糖酐-HA共聚物在治疗压力型尿失禁方面的应用情况. 研究发现, 聚糖酐生物降解速度慢, 可在注射部位保持近4年. 在美国, 其临床研究已于本世纪初开始起步. 另一方面, HA能够为诱捕生物活性分子构成稳定基质, 在创新药物开发和个性化治疗方面具有意想不到的潜力[40-42]. Surendrakumar等[43]用丙基纤维素(hydroxypropoxy cellulose, HPC)和自由锌离子(Zn2+)修饰HA, 并与喷雾干燥的纯胰岛素颗粒比较, 证实HA-胰岛素制剂形成了特有的血药代谢控释性, 血浆中药物水平下降减慢, 血药浓度达峰值的时间延迟, 而HA/HPC和HA/Zn2+可进一步降低胰岛素从HA基质中释放的速率. Liu等[44]则基于超分子作用, 利用HA纳米药物载体对肿瘤药物具有增强透过和滞留双重效应(enhanced permeability retention, EPR), 以及Zn(Ⅱ)-dipicolylamine(Zn-DPA)复合物在水溶液中对磷酸盐分子具有高度选择性的特点, 使Zn-DPA结合siRNA, 制得一种新型siRNA传送系统. 与基于聚阳离子和siRNA化学/物理共轭作用的其他传统siRNA输送系统不同, 这种新型的传送系统对siRNA表现出高亲和力, 提高了传送系统对于沉默基因的靶向性, 展现了HA纳米药物载体在siRNA传送中的优势.
普遍认为, HA、HA合成酶以及HA合酶(HAS1, 2, 3)参与癌症发展. 实验已证实, 与原发结肠癌(SW480细胞)相比, 结肠癌转移细胞(SW620)中HA的产生和HAS3表达均有所增加[45]. 由于细胞外基质的入侵是肿瘤生长和转移的基础, 因此人们推测SW620细胞会表现出比SW480细胞更大的侵袭能力, 这一侵袭能力依赖于HA与其细胞表面受体的相互作用介导. 这一推测经体外人工基底膜入侵试验证实. 与SW480细胞相比, SW620细胞通过基底膜时表现出更大的入侵能力. SW620细胞入侵基底膜时, 反义转染下降率达到60%以上, 添加外源性HA时入侵得以恢复. 此前研究表明细胞表面的HA受体CD44与癌症发展有关, 而抗CD44抗体则抑制HA与其受体CD44之间的相互作用, 导致基底膜95%的入侵受挫. 综合考虑, 细胞周围的HA是对结肠癌细胞侵袭的关键, 而这一侵袭能力依赖于HA与其受体CD44的相互作用.
诸如结肠癌等大多数的癌症在骨转移过程中加速破骨过程, 进而造成生长因子的释放, 这将反过来刺激细胞增殖癌细胞, 形成"恶性循环"[11]. 研究表明超高分子量的HA与低分子量药物双膦酸盐(bisphosphonates, BP)的联合使用能够抑制破骨细胞分化, 从而防止破骨细胞的骨吸收活动. Varghese等[46]正是基于此特点, 研制了一种新型高分子量HA-BP复合物, 用于注射抗肿瘤药物. 此外, 也有关于HA靶向治疗消化系肿瘤结合位点的研究, 将125I-酪氨酸标记的HA与成年大鼠结肠癌细胞株结合实验, 研究显示在肿瘤细胞上存在一个特定且饱和的结合位点(Kd = 1.36×10-9 mol/L), 这表明其上存在与HA结合的受体. 随着时间推移, 与细胞结合的HA呈持续增加, 表明细胞采用内吞作用实现HA的特异性摄入. 进一步研究表明, 与低分子量多糖相比, 标记125I-酪氨酸的HA与其受体的结合更易受到未标记的高分子量HA的抑制. 这表明高分子量HA与其受体的亲和力大于低分子量物质[12].
相对于其他癌症而言, 传统的化疗对于治疗结肠癌不那么有效. 主要是因为药物很难在结肠肿瘤细胞聚集到有效浓度. 为此, 往往需要增大剂量以使肿瘤组织中药物达到其有效浓度, 药物不良反应无疑大大增加. 为此, 人们一直致力于能够靶向肠道肿瘤组织, 更有效地将药物直接传送至肿瘤细胞载体的研究. 新近研究发现, HA-CH纳米颗粒能够将封装在丙烯酸树脂S100的奥沙利铂(L-OHP)包衣微丸高效传递至结肠肿瘤. 体内数据表明, 12 h后, HA-CH纳米颗粒在结肠及其肿瘤组织中药物浓度分别达1.99 μg/g±0.82 μg/g和9.36 μg/g±1.10 μg/g, 是未与HA偶联的CH纳米颗粒的2倍[47]. 这表明该药物传送系统能够延长给药时间, 提高药物在结肠环境中的浓度, 具有提高抗肿瘤疗效与降低治疗结肠癌过程中全身不良反应的潜能. 相似的策略亦用于结肠癌首选药物5-氟尿嘧啶的传送[48]. 此外, 关于硼中子捕获抗癌治疗(boron neutron-capture anticancer therapy, BNCT)的研究近几年可谓方兴未艾[49,50]. 其中, 为硼原子提供一定数量的目标肿瘤细胞成为治疗的关键. 因此, BNCT与能够特异性靶向肿瘤细胞的HA联用使二者相得益彰. Di Meo等[51]基于一个典型的点击化学反应, 制备了两种新型HA硼烷环衍生物. 结果表明, 他们具有良好生物相容性, 能够靶向CD44抗原, 并且在肿瘤细胞中实现硼原子的富集, 适用于硼中子俘获治疗.
HA具有明显的肿瘤靶向性, 在药物载体方面有重要的应用. 目前的研究主要集中在前列腺、肺和头颈部癌等方面. 消化系肿瘤仅有结肠癌的报道. 而HA肿瘤靶向性具体机制的诸多细节尚未搞清, 因此开展此方面的研究在肿瘤化疗, 尤其是消化系肿瘤化疗方面有重要的意义.
随透明质酸(HA)具有明显的肿瘤靶向性, 在药物载体方面有重要的应用. 目前的研究主要集中在前列腺、肺和头颈部癌等方面. 消化系肿瘤仅有结肠癌的报道.
季加孚, 教授, 北京大学肿瘤医院
HA肿瘤靶向性具体机制的尚未阐明, 因此开展此方面的研究在肿瘤化疗, 尤其是消化系肿瘤化疗方面有重要的意义.
许多研究表明HA是参与肿瘤发生、发展的重要分子之一, 其特异性受体CD44在多种肿瘤细胞中呈现高表达, HA与CD44之间的相互作用可作为HA靶向治疗恶性肿瘤的基础.
利用HA及其衍生物的可降解性及细胞表面HA受体的专一性等特性, 将HA及其衍生物制成药物载体可达到药物缓释和靶向运输的目的.
本文对HA自身的性质、作为药物载体的特性和类型, 以及在消化系肿瘤中作为载体在治疗中的作用进行了总结和概述, 具有一定的可读性.
编辑:李军亮 电编:闫晋利
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