文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2012-10-28; 20(30): 2926-2930
在线出版日期: 2012-10-28. doi: 10.11569/wcjd.v20.i30.2926
RNA干扰在大肠癌多药耐药中的研究进展
余文燕, 许建华, 王国娟, 张瑞娟, 孙珏, 范忠泽
余文燕, 许建华, 王国娟, 张瑞娟, 孙珏, 范忠泽, 上海中医药大学附属普陀医院肿瘤科 上海市 200062
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 30873404, No. 81073105; 上海市科委中药现代化专项基金资助项目, No. 09dZ1975500, No. 10DZ1975500; 上海市普陀区科技创新基金资助项目.
作者贡献分布: 本文文献检索、文章撰写由余文燕完成; 选题、指导、审校由范忠泽、许建华、孙珏、王国娟及张瑞娟完成.
通讯作者: 范忠泽, 教授, 主任医师, 博士生导师, 200062, 上海市兰溪路164号, 上海中医药大学附属普陀医院肿瘤科. henrie09@163. com
电话: 021-62572723-4308
收稿日期: 2012-07-10
修回日期: 2012-09-28
接受日期: 2012-10-23
在线出版日期: 2012-10-28

大肠癌是人类常见的消化系恶性肿瘤, 化疗是治疗该病的主要手段之一, 但大肠癌细胞对化疗药物的多药耐药性阻碍了该病的治疗进程. RNA干扰能特异性阻断耐药靶基因表达, 近年来已逐渐应用于大肠癌多药耐药的基因治疗, 并取得了一些突破性的进展. 本文就近年RNA干扰在大肠癌多药耐药研究中的应用概况予以综述, 以冀对临床治疗有所提示.

关键词: RNA干扰; 大肠癌; 多药耐药
引文著录: 余文燕, 许建华, 王国娟, 张瑞娟, 孙珏, 范忠泽. RNA干扰在大肠癌多药耐药中的研究进展. 世界华人消化杂志 2012; 20(30): 2926-2930
Application of RNA interference in research of multidrug resistance in colorectal cancer: Recent progress
Wen-Yan Yu, Jian-Hua Xu, Guo-Juan Wang, Rui-Juan Zhang, Jue Sun, Zhong-Ze Fan
Wen-Yan Yu, Jian-Hua Xu, Guo-Juan Wang, Rui-Juan Zhang, Jue Sun, Zhong-Ze Fan, Department of Oncology, Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, Nos. 30873404 and 81073105; the Special Fund for Modernization of Traditional Chinese Medicine of Shanghai Municipal Science and Technology Commission, Nos. 09dZ1975500 and 10DZ1975500; the Scientific and Technological Innovation Foundation of Putuo District of Shanghai.
Correspondence to: Zhong-Ze Fan, Professor, Chief Physician, Department of Oncology, Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai 200062, China. henrie09@163.com
Received: July 10, 2012
Revised: September 28, 2012
Accepted: October 23, 2012
Published online: October 28, 2012

Colorectal cancer is one of the most common malignant digestive tract tumors in the world. Chemotherapy is the main treatment for colorectal cancer. However, multidrug resistance of tumor cells hinders its treatment. RNA interference, which allows specifically inhibiting the expression of multidrug genes, has been gradually applied to gene treatment for multidrug resistance. This paper aims to summarize the progress of application of RNA interference in research of multidrug resistance in colorectal cancer.

Key Words: RNA interference; Colorectal cancer; Multidrug resistance
0 引言

随着人类社会的不断进步, 环境污染、外界压力、不规律的生活习惯、饮食失调等不良因素诱发了恶性肿瘤的发生. 大肠癌是人类常见的消化系肿瘤, 发病率呈逐年上升趋势, 化疗是治疗该病的主要方法, 但大肠癌细胞的多药耐药性严重阻碍了化疗进程, 限制了抗肿瘤药物疗效的发挥, 影响了患者的生存质量, 如何逆转大肠癌的多药耐药已成为当下该研究领域探讨的焦点. RNA干扰技术(RNA interference, RNAi)是Fire等[1]于1998年首次提出, 他是一种由双链RNA在mRNA水平诱导的特异性转录后基因沉默现象, 能特异性地阻断靶基因的表达, 与其他基因敲除的方法相比, 具有普遍、高效、特异、操作简单等突出优点. 目前已广泛应用于探索基因功能与恶性肿瘤的基因治疗等领域. 近年来, 许多学者采用该技术针对大肠癌耐药的各个环节设计小干扰RNA, 通过基因沉默技术逆转肠癌耐药, 取得了一定成效. 现将RNA干扰技术在大肠癌多药耐药研究中的应用作一综述.

1 RNA干扰技术原理

内源或外源性双链RNA(double-stranded RNA, dsRNA)通过细胞膜进入细胞后, 首先被dsRNA特异性核酸内切酶加工裂解成核苷酸小片段, 即小干扰RNA(small interference RNA, siRNA), 他启动了细胞内RNA干扰反应, 是RNA干扰的中间效应分子[2]. siRNA同Agonaute2等一些蛋白酶结合, 形成一种核蛋白体, 即RNA诱导的静寂复合体(RNA-induced silencing complex, RISC). RISC在细胞内RNA解旋酶及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)作用下, siRNA解螺旋, 激活RISC. 活化的RISC随后在解螺旋的反义链siRNA引导下与目标RNA的同源序列结合, 切断序列特异性的mRNA, 这些断裂的RNA小分子在核酸酶的作用下被降解, 从而导致目的基因的沉默[3].

2 RNA干扰在大肠癌多药耐药研究中的应用

大肠癌是多因素、多阶段、多基因表达失控的个体化疾病, 多种基因参与了其发生发展. 肿瘤多药耐药(multidrug resistance, MDR)指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时, 对其他结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象. 自1970年Biedler发现肿瘤多药耐药现象以来, 已对该机制进行了探讨, 涉及药物的外排增加和亚细胞分布改变、药物作用靶标如拓扑异构酶改变、代谢转化改变、损伤修复增强、凋亡相关通路改变、细胞增殖速率变化、体内药代动力学因素等方面[4]. RNA干扰在大肠癌多药耐药研究中的应用具体表现在耐药相关跨膜转运蛋白、耐药相关酶、乳腺癌耐药蛋白、肺耐药蛋白、转录调控因子、细胞凋亡调控基因等方面.

2.1 在耐药相关跨膜转运蛋白中的应用

2.1.1 细胞膜糖蛋白MDR1/P-gp: 大肠癌是MDR1/P-gp表达水平及频率最高的肿瘤之一. mdr1是mdr基因组成员, 其编码的产物P-gp是ATP结合盒(ATP binding cassette, ABC)家族的转运因子. 抗肿瘤药物与大肠癌细胞膜上过表达的P-gp结合, 活化了ATP结合区, 使得ATP水解释放能量, 此时, P-gp在Mg2+作用下将尚未发生细胞毒作用的药物泵出细胞外, 导致细胞内药物浓度降低, 从而减免了细胞内化疗药物的毒性, 最终形成多药耐药.

Ramachandran等[5]将MDR1反义寡核苷酸作用于人结肠癌多药耐药细胞的体内外实验, 结果表明P-gp过度表达的耐药细胞系SW620/Ad300中阿霉素IC50下降9倍. Ahn等[6]将RNA干扰MDR1与人类NIS射碘基因治疗相结合, 认为该基因联合法能有效逆转结肠癌耐药. Xiao等[7]通过RNA干扰下调MDR1的表达, 并用电穿孔局部注入裸鼠NCI-H460荷瘤, 成功地抑制了MDR1在基因和蛋白水平的表达, 并于靶向MDR1转染后注射长春瑞滨, 结果对裸鼠荷瘤的抑制率显著提高了9倍. Xia等[8]采用RNA干扰技术成功逆转了COLO 320 DM细胞系中MDR1和P-gp的表达. 孔帅[9]通过沉默mdr1基因, 成功逆转了LoVo/5-FU的耐药性. 王开雷等[10]将靶向MDR1的shRNAi质粒转染人大肠癌多药耐药株LoVo/5-FU中, 与粉防己碱的逆转作用相比更强. 陈刚等[11]通过转染Pc-MDRl质粒, 直肠癌细胞8348R在5-FU作用下活性明显下降, 细胞凋亡比例显著升高. Takakura等[12]发现沉默cdx2能有效下调MDR1引起的结肠癌细胞多药耐药.

2.1.2 多药耐药相关蛋白: 多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein, MRP)是继P-gp之后发现的第2个ABC跨膜转运蛋白超家族成员, 也是一种ATP依赖的多药耐药相关的药物泵[13], 具有广泛的组织分布, 需谷胱甘肽(glutathione, GSH)与药物的共价结合来实现转运, 从而导致肿瘤细胞的多药耐药. 杨毅等[14]将mrp2基因的真核表达载体pGenSil-1-MRP2-siRNA转染入人结肠癌耐长春新碱细胞株HCT-8/V, 发现能明显抑制MRP2表达. Shen等[15]发现RNA干扰沉默IGF-IR表达后, 能显著抑制MRP-2表达, 增强细胞内药物浓度并成功逆转耐药.

2.2 在耐药相关酶中的应用

2.2.1 蛋白激酶C: 蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)是一种细胞质酶, 正常情况下, 呈非活性构象. 他能激活细胞质中的酶, 参与生化反应的调控, 同时也能作用于细胞核中的转录因子, 参与基因表达的调控. 近年研究发现, PKC可通过磷酸化过程激活耐药蛋白(P-gp或MRP), 从而产生耐药性[16]. 因此, PKC可能是通过诱导mdr1基因过度表达和加速P-gp的磷酸化参与多药耐药的发生和发展. 所以抑制PKC活性已成为备受关注的逆转多药耐药的新途径.

2.2.2 谷胱甘肽转移酶-π: 谷胱甘肽转移酶-π(gl-utathione s-transferases π, GST-π) 是肿瘤细胞系中分布最广泛的GST同工酶, 最初作为肿瘤标志物被发现, 现已证明参与肿瘤耐药机制, 他的高表达会导致肿瘤多药耐药. GST-π能催化许多亲电子物质包括抗癌药物与GSH结合, 消除药物对肿瘤细胞的作用, 也可与亲脂性药物结合变成亲水性分子, 从而降低抗癌药物的细胞毒作用, 加速药物排出肿瘤细胞. 此外, 还具有过氧化物酶活性, 能有力地减少抗癌药的损害, 导致细胞对化疗药物耐药. 有研究表明, 在GST-π过量表达的大肠癌细胞中, 选择性抑制GST-π会提高化疗药物的疗效[17].

2.2.3 DNA拓扑异构酶Ⅱ: DNA拓扑异构酶Ⅱ(DNA TOPOⅡ)是真核细胞生存所必需的核酶, 在基因的复制、转录、修复及重组中发挥着重要作用, 其引起肿瘤细胞耐药机制是通过干扰基因正常的断裂重接过程, 从而破坏基因及促进靶细胞的死亡. TOPOⅡ活性的下降是肿瘤细胞产生多药耐药的机制之一[18].

2.3 在乳腺癌耐药蛋白中的应用

乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)由ABCG2基因编码, 与传统的ABC膜转运蛋白不同的是BCRP由两个同源部分组成, 每个部分含1个ATP结合结构域和1个跨膜疏水区域, 故又称为半转运蛋白[16]. 有研究显示, BCRP在结肠癌耐药细胞系中有表达, 其耐药的机制及药物逆转有待进一步研究. 冉志华等[19]发现转染BCRP后, 人结肠癌耐羟基喜树碱的细胞敏感性增强, 细胞周期分布有明显改变; 转染细胞体外成瘤性下降, 形成克隆体积减小.

2.4 在肺耐药蛋白中的应用

肺耐药蛋白(lung resistance protein, LRP)介导的多药耐药与细胞核、细胞质运输有关, 其控制药物从细胞核向胞浆转运, 一方面阻止细胞核为靶点的药物通过核孔进入胞核, 起到中间关卡的作用; 另一方面可通过囊泡转运和胞吐机制将胞质内药物排出细胞外, 降低药物的绝对浓度产生耐药[20]. 有研究表明[21], LRP在大肠癌组织中高表达, 其表达差异与其临床病理学特点具有相关性.

2.5 在转录因子中的应用

乏氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF)是乏氧应答中起重要作用的转录因子, 由α亚基和β亚基组成. Ding等[22]提出HIF-1α的表达可能与MDR1/P-gp和肿瘤多药耐药相关基因有关. Kendziorra等[23]通过RNA干扰技术沉默Wnt信号通路转导因子TCF4的表达, 增强了直肠癌细胞对化疗的敏感性. Ao等[24]发现沉默HIF-1α能显著降低缺氧诱导的结肠癌细胞SW480中ARC表达. Hong等[25]通过该技术靶向抑制信号传导与转录活化因子STAT5a, 有效促进了顺铂和5-FU诱导的结肠癌细胞的凋亡及敏感性.

2.6 在细胞凋亡调控基因中的应用

凋亡途经受阻往往导致化疗药物的失效, 因此, 调控凋亡基因是肿瘤多药耐药的机制之一. 研究证实[16], 导入外源性的野生型p53基因可增加化疗药物的敏感性. bcl-2过表达亦与肿瘤的耐药性密切相关. 朱洪波等[26]通过bcl-xl基因发现能有效下调人结肠癌细胞株DLDl-TRAIL/R中BCL-XL的蛋白表达水平, 逆转其对肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)蛋白的耐药; 能显著抑制5-FU耐药细胞增长, 并促进其凋亡[27]. SURVIVIN是人类凋亡抑制蛋白, 与肿瘤耐药密切相关, 郑欣等[28]发现SURVIVIN siRNA可显著增强5-FU对LoVo细胞增殖的抑制, 提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性, 克服耐药性的产生. 周保国等[29]发现抑制XIAP表达后, 能够增强结肠癌细胞HCT-8和HCT-116对5-FU化疗的敏感性及结肠癌细胞SWlll6对TRAIL的敏感性[30]. 裴莉等[31]应用RNA干扰BNIP3, 证实其表达下调会导致结肠癌LoVo细胞对5-FU化疗敏感性降低. Zhang等[32]通过RNA沉默CIAPIN1, 发现能够增强LoVo/Adr对化疗药物的敏感性. 彭晶晶等[33]通过转染PIDD(p53-induced protein with a death domain)后给予HT-29细胞药物刺激, 发现细胞核中表达下降, 核因子NF-κB活性明显降低, 细胞对5-FU的敏感性增加, 提示此作用可能与细胞核PIDD复合体减少、核因子NF-κB活性减低及细胞凋亡增多有关. 神经酰胺合酶6能调节凋亡素2配体(TRAIL)的敏感性、特异性的抑制TRAIL诱导的凋亡及结肠癌细胞中活化的casepase 3的核易位, White-Gilbertson等[34]用RNAi干扰神经酰胺合酶6, 使其特异性的低表达, 能有效增强耐TRAIL的结肠癌细胞株SW620的敏感性.

2.7 在其他蛋白中的应用

Klampfer等[35]通过RNA干扰技术沉默钙结合微丝蛋白的表达, 增强了结肠癌细胞对5-FU诱导凋亡的敏感性. Patsos等[36]证实RNA干扰沉默COX-2的表达会抑制安南得迈诱导的结肠癌细胞系HCA7死亡. Lai等[37]通过RNA干扰技术鉴定了一系列的小RNA编码的基因嵌入体, 有望克服对5-Fu或肿瘤坏死因子TNF-α诱导的结肠癌细胞死亡的耐药. 泛素融合降解1样蛋白(ubiquitin fusion degradation protein 1, UFD1)在蛋白质逆向转运中发挥一定作用, Chen等[38]发现通过RNA干扰耐羟喜树碱的结肠癌细胞株SW1116/HCPT中的UFD1蛋白表达, 能增强该细胞对羟喜树碱的敏感性[39]. 磷脂爬行酶1(phospholipid scramblase 1, PLSCR1)属于Ca2+结合的棕榈酰化Ⅱ型膜蛋白, 在肿瘤的发病发生过程中发挥着重要的作用, 研究发现该蛋白在结肠癌LoVo细胞中呈高表达, 通过RNA技术将其沉默能显著提高LoVo细胞的敏感性[40]. Fan等[41]通过短发夹RNA干扰重组人Polo-样激酶1(Polo-like kinase 1, PLK1), 能显著提高CPT-11对结肠癌异位移植的化疗敏感性. Galimov等[42]发现沉默结肠癌RKO细胞内P66SHC蛋白表达后提高了细胞对氧化性应激的耐受, 证实了该蛋白参与线粒体内ROS蓄积并由此诱导的细胞凋亡. Song等[43]运用该法抑制GCS蛋白表达, 恢复了结肠癌多药耐药细胞对药物的敏感性. 蔡艳玲等[44]通过RNA沉默htert基因发现能有效抑制结肠癌SW480细胞生长, 降低端粒酶活性, 诱导肿瘤细胞凋亡. 有研究报道[45], 通过短发夹特异性阻断p38MAPK信号通路会降低结肠癌细胞HaCaT和HCT-116的化疗敏感性及5-FU诱导的细胞凋亡. Wang等[46]发现特异性地沉默livin基因能增强结肠癌细胞的敏感性. 可溶性抗药性相关钙结合蛋白通过调节Ca2+稳态能诱导人结肠癌耐药表型, Maddalena等[47]通过RNA干扰下调该蛋白的表达, 增强了结肠癌细胞对化疗药的敏感性. Allen等[48]研究表明肿瘤排斥抗原SART1参与大肠癌多药耐药, 沉默该蛋白能增强大肠癌细胞对5-FU或SN38治疗的敏感性, 诱导肠癌细胞凋亡. 江恒等[49]证实沉默孕烷X受体的表达可增强结肠癌LS174T细胞对奥沙利铂化疗敏感性, 并认为可能与SP1、MRP3表达下调相关. He等[50]利用siRNA干扰的逆转录病毒下调αv整合蛋白, 有效降低了HT-29细胞的耐药性.

3 结论

分析RNA干扰应用于大肠癌多药耐药, 主要包括以下几方面: (1)通过干扰跨膜转运蛋白的药泵作用, 提高多药耐药细胞内的抗肿瘤药物水平; (2)灭活细胞氧化及谷胱甘肽相关的解毒酶系统, 从而降低抗肿瘤药物的排泄; (3)通过调控p53基因、增强促凋亡因子基因及蛋白表达, 降低抗凋亡因子的蛋白及基因表达, 尽可能避免MDR细胞抵抗及逃逸抗肿瘤药物诱导的凋亡.

肿瘤多药耐药机制异常复杂, RNA干扰可高度特异性地抑制靶基因表达, 尽管目前研究距临床应用仍有很长一段距离, 但作为一项极富潜力和应用前景的技术, 必将给大肠癌多药耐药研究带来新的希望.

评论
背景资料

大肠癌是人类常见的消化系肿瘤之一, 发病率呈逐年上升趋势, 化疗是治疗该病的主要方法, 但大肠癌细胞的多药耐药性严重阻碍了化疗的进程, 限制了抗肿瘤药物疗效的发挥, 影响了患者的生存质量, 如何逆转大肠癌的多药耐药已成为当下该研究领域探讨的焦点.

同行评议者

李康, 副教授, 广东药学院药科学院药物分析教研室

相关报道

近年来, 许多学者采用RNA干扰技术针对大肠癌耐药的各个环节设计小干扰RNA, 通过基因沉默技术逆转肠癌耐药, 取得了一定成效.

应用要点

肿瘤多药耐药机制异常复杂, RNA干扰可高度特异性地抑制靶基因表达, 尽管目前研究距临床应用仍有很大距离, 但作为一项极富潜力和应用前景的技术, 必将给大肠癌多药耐药研究带来新的希望.

同行评价

本文对近年RNA干扰在大肠癌多药耐药研究中的应用概况予以综述, 对临床有一定的指导意义.

编辑:李军亮 电编:闫晋利

1.  Fire A, Xu S, Montgomery MK, Kostas SA, Driver SE, Mello CC. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature. 1998;391:806-811.  [PubMed]  [DOI]
2.  Lv W, Zhang C, Hao J. RNAi technology: a revolutionary tool for the colorectal cancer therapeutics. World J Gastroenterol. 2006;12:4636-4639.  [PubMed]  [DOI]
3.  孙 海波, 李 静. RNA干扰技术及其在大肠癌研究中的应用. 辽宁医学院学报. 2009;4:359-362.  [PubMed]  [DOI]
4.  孔 帅, 李 乐平, 靖 昌庆. 消化道恶性肿瘤多药耐药机制的研究进展. 中国现代普通外科进展. 2009;8:706-709.  [PubMed]  [DOI]
5.  Ramachandran C, Wellham LL. Effect of MDR1 phosphorothioate antisense oligodeoxynucleotides in multidrug-resistant human tumor cell lines and xenografts. Anticancer Res. 2003;23:2681-2690.  [PubMed]  [DOI]
6.  Ahn SJ, Jeon YH, Lee YJ, Lee YL, Lee SW, Ahn BC, Ha JH, Lee J. Enhanced anti-tumor effects of combined MDR1 RNA interference and human sodium/iodide symporter (NIS) radioiodine gene therapy using an adenoviral system in a colon cancer model. Cancer Gene Ther. 2010;17:492-500.  [PubMed]  [DOI]
7.  Xiao H, Wu Z, Shen H, Luo AL, Yang YF, Li XB, Zhu DY. In vivo reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by efficient delivery of stealth RNAi. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008;103:342-348.  [PubMed]  [DOI]
8.  Xia Z, Zhu Z, Zhang L, Royal C, Liu Z, Chen Q, Adam BL. Specific reversal of MDR1/P-gp-dependent multidrug resistance by RNA interference in colon cancer cells. Oncol Rep. 2008;20:1433-1439.  [PubMed]  [DOI]
9.  孔 帅, 李 乐平, 靖 昌庆, 王 峰. RNA干扰技术沉默MDR1基因逆转大肠癌耐药细胞株LoVo/5-Fu的耐药性. 山东大学学报(医学版). 2010;48:80-83.  [PubMed]  [DOI]
10.  王 开雷, 李 乐平, 靖 昌庆. 短发夹RNA干扰表达质粒逆转人大肠癌细胞LOVO/5-FU多药耐药的研究. 中国现代普通外科进展. 2010;13:844-848.  [PubMed]  [DOI]
11.  陈 纲, 李 世拥, 于 波, 安 平, 蔡 慧芸. 草酸铂、5-氟尿嘧啶联合多药耐药基因反义RNA对耐药直肠癌细胞杀伤作用的研究. 中华外科杂志. 2006;44:770-773.  [PubMed]  [DOI]
12.  Takakura Y, Hinoi T, Oue N, Sasada T, Kawaguchi Y, Okajima M, Akyol A, Fearon ER, Yasui W, Ohdan H. CDX2 regulates multidrug resistance 1 gene expression in malignant intestinal epithelium. Cancer Res. 2010;70:6767-6778.  [PubMed]  [DOI]
13.  Pérez-Tomás R. Multidrug resistance: retrospect and prospects in anti-cancer drug treatment. Curr Med Chem. 2006;13:1859-1876.  [PubMed]  [DOI]
14.  杨 毅, 姜 习新, 王 继见, 周 洪伟. RNA干扰MRP2表达逆转结肠癌细胞对长春新碱的耐药性. 第三军医大学学报. 2008;30:1179-1182.  [PubMed]  [DOI]
15.  Shen K, Cui D, Sun L, Lu Y, Han M, Liu J. Inhibition of IGF-IR increases chemosensitivity in human colorectal cancer cells through MRP-2 promoter suppression. J Cell Biochem. 2012;113:2086-2097.  [PubMed]  [DOI]
16.  秦 岭, 纪 春岩. 肿瘤耐药机制及RNA干扰技术在逆转肿瘤耐药中的应用. 山东医药. 2006;46:80-81.  [PubMed]  [DOI]
17.  Morgan AS, Ciaccio PJ, Tew KD, Kauvar LM. Isozyme-specific glutathione S-transferase inhibitors potentiate drug sensitivity in cultured human tumor cell lines. Cancer Chemother Pharmacol. 1996;37:363-370.  [PubMed]  [DOI]
18.  史 浩, 揭 志刚. 大肠癌多药耐药机制及中药逆转的研究进展. 实用临床医学. 2008;3:126-128.  [PubMed]  [DOI]
19.  冉 志华, 邹 健, 萧 树东. 小干扰RNA表达质粒转导逆转人结肠癌羟基喜树碱耐药表型的研究. 中华消化杂志. 2007;27:7-11.  [PubMed]  [DOI]
20.  陆 海, 范 忠泽. 肿瘤多药耐药机制及中医药逆转作用研究概况. 中医杂志. 2011;12:1068-1072.  [PubMed]  [DOI]
21.  吴 淑华, 李 扬扬, 刘 鲁英, 赵 大华, 朱 玉红. 多药耐药基因产物LRP、GST-π、TopoⅡ在大肠癌中的表达及临床意义. 滨州医学院学报. 2009;32:331-334.  [PubMed]  [DOI]
22.  Ding Z, Yang L, Xie X, Xie F, Pan F, Li J, He J, Liang H. Expression and significance of hypoxia-inducible factor-1 alpha and MDR1/P-glycoprotein in human colon carcinoma tissue and cells. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136:1697-1707.  [PubMed]  [DOI]
23.  Kendziorra E, Ahlborn K, Spitzner M, Rave-Fränk M, Emons G, Gaedcke J, Kramer F, Wolff HA, Becker H, Beissbarth T. Silencing of the Wnt transcription factor TCF4 sensitizes colorectal cancer cells to (chemo-) radiotherapy. Carcinogenesis. 2011;32:1824-1831.  [PubMed]  [DOI]
24.  Ao JE, Kuang LH, Zhou Y, Zhao R, Yang CM. Hypoxia-inducible factor 1 regulated ARC expression mediated hypoxia induced inactivation of the intrinsic death pathway in p53 deficient human colon cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 2012;420:913-917.  [PubMed]  [DOI]
25.  Hong X, Chen G, Wang M, Lou C, Mao Y, Li Z, Zhang Y. STAT5a-targeting miRNA enhances chemosensitivity to cisplatin and 5-fluorouracil in human colorectal cancer cells. Mol Med Report. 2012;5:1215-1219.  [PubMed]  [DOI]
26.  朱 洪波, 黄 学锋, 胡 静姿, 周 玮, 陈 薇, 陈 琳琳, 何 超. Bcl-XL小分子干扰RNA逆转人结肠癌获得性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的耐药. 中华肿瘤杂志. 2008;30:245-249.  [PubMed]  [DOI]
27.  朱 洪波, 朱 玉萍, 黄 学锋, 何 超, 毛 伟芳. Bcl-XL小分子干扰RNA在结肠癌氟尿嘧啶耐药细胞中的治疗作用. 中华消化杂志. 2006;26:272-274.  [PubMed]  [DOI]
28.  郑 欣, 郭 文. RNA干扰沉默survivin基因提高大肠癌LOVO细胞对5-FU敏感性的研究. 胃肠病学和肝病学杂志. 2008;17:475-477.  [PubMed]  [DOI]
29.  周 保国, 魏 争, 孙 学溥, 乔 海泉. 下调X连锁凋亡抑制蛋白基因表达增强结肠癌细胞对5-氟尿嘧啶敏感性的研究. 中华普通外科杂志. 2011;26:45-47.  [PubMed]  [DOI]
30.  周 保国, 魏 征, 宋 志, 乔 海泉. 靶向抑制XIAP基因后结肠癌细胞对凋亡诱导配体耐药性的变化. 中华实验外科杂志. 2010;27:1029-1031.  [PubMed]  [DOI]
31.  裴 莉, 边 志衡, 江 恒, 陈 克力, 陈 建芳, 梁 后杰. RNA干扰BNIP3表达对LoVo细胞5-氟脲嘧啶化疗敏感性的影响. 肿瘤预防与治疗. 2009;22:367-370.  [PubMed]  [DOI]
32.  Zhang YF, Li XH, Shi YQ, Wu YY, Li N, He Q, Ji Q, Wang RQ, Yang SM, Fang DC. CIAPIN1 confers multidrug resistance through up-regulation of MDR-1 and Bcl-L in LoVo/Adr cells and is independent of p53. Oncol Rep. 2011;25:1091-1098.  [PubMed]  [DOI]
33.  彭 晶晶, 李 建军, 梁 后杰, 边 志衡, 江 恒. 结肠癌HT-29细胞中PIDD蛋白的表达及其对细胞耐药性的影响. 肿瘤. 2009;29:341-344.  [PubMed]  [DOI]
34.  White-Gilbertson S, Mullen T, Senkal C, Lu P, Ogretmen B, Obeid L, Voelkel-Johnson C. Ceramide synthase 6 modulates TRAIL sensitivity and nuclear translocation of active caspase-3 in colon cancer cells. Oncogene. 2009;28:1132-1141.  [PubMed]  [DOI]
35.  Klampfer L, Swaby LA, Huang J, Sasazuki T, Shirasawa S, Augenlicht L. Oncogenic Ras increases sensitivity of colon cancer cells to 5-FU-induced apoptosis. Oncogene. 2005;24:3932-3941.  [PubMed]  [DOI]
36.  Patsos HA, Greenhough A, Hicks DJ, Al Kharusi M, Collard TJ, Lane JD, Paraskeva C, Williams AC. The endogenous cannabinoid, anandamide, induces COX-2-dependent cell death in apoptosis-resistant colon cancer cells. Int J Oncol. 2010;37:187-193.  [PubMed]  [DOI]
37.  Lai A, Cairns MJ, Tran N, Zhang HP, Cullen L, Arndt GM. RNA modulators of complex phenotypes in mammalian cells. PLoS One. 2009;4:e4758.  [PubMed]  [DOI]
38.  Chen X, Ran ZH, Tong JL, Nie F, Zhu MM, Xu XT, Xiao SD. RNA interference (RNAi) of Ufd1 protein can sensitize a hydroxycamptothecin-resistant colon cancer cell line SW1116/HCPT to hydroxycamptothecin. J Dig Dis. 2011;12:110-116.  [PubMed]  [DOI]
39.  陈 翔, 聂 芳, 冉 志华, 童 锦禄, 朱 明明, 徐 锡涛, 萧 树东. Ufd1基因沉默逆转SW1116/HCPT细胞株对羟基喜树碱耐药的研究. 胃肠病学. 2011;16:580-584.  [PubMed]  [DOI]
40.  Cui W, Li SY, Du JF, Zhu ZM, An P. Silencing phospholipid scramblase 1 expression by RNA interference in colorectal cancer and metastatic liver cancer. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2012;11:393-400.  [PubMed]  [DOI]
41.  Fan P, Zhang S, Tian H, Yan N, Dai L, Zhang X, Cheng L, Li C, Li Y, Chen X. Enhanced chemosensitivity to CPT-11 in colorectal carcinoma xenografts by small hairpin RNA interference targeting PLK1. Neoplasma. 2012;59:676-684.  [PubMed]  [DOI]
42.  Galimov ER, Sidorenko AS, Tereshkova AV, Pletiushkina OIu, Cherniak BV, Chumakov PM. [P66shc action on resistance of colon carcinoma RKO cells to oxidative stress]. Mol Biol (Mosk). 2012;46:139-146.  [PubMed]  [DOI]
43.  Song M, Zang W, Zhang B, Cao J, Yang G. GCS overexpression is associated with multidrug resistance of human HCT-8 colon cancer cells. J Exp Clin Cancer Res. 2012;31:23.  [PubMed]  [DOI]
44.  蔡 艳玲, 罗 小玲, 葛 连英, 刘 爱群, 谢 裕安. RNAi沉默hTERT基因诱导大肠癌SW480细胞凋亡. 中国肿瘤生物治疗杂志. 2011;18:46-50.  [PubMed]  [DOI]
45.  de la Cruz-Morcillo MA, Valero ML, Callejas-Valera JL, Arias-González L, Melgar-Rojas P, Galán-Moya EM, García-Gil E, García-Cano J, Sánchez-Prieto R. P38MAPK is a major determinant of the balance between apoptosis and autophagy triggered by 5-fluorouracil: implication in resistance. Oncogene. 2012;31:1073-1085.  [PubMed]  [DOI]
46.  Wang X, Xu J, Ju S, Ni H, Zhu J, Wang H. Livin gene plays a role in drug resistance of colon cancer cells. Clin Biochem. 2010;43:655-660.  [PubMed]  [DOI]
47.  Maddalena F, Laudiero G, Piscazzi A, Secondo A, Scorziello A, Lombardi V, Matassa DS, Fersini A, Neri V, Esposito F. Sorcin induces a drug-resistant phenotype in human colorectal cancer by modulating Ca(2+) homeostasis. Cancer Res. 2011;71:7659-7669.  [PubMed]  [DOI]
48.  Allen WL, Stevenson L, Coyle VM, Jithesh PV, Proutski I, Carson G, Gordon MA, Lenz HJ, Van Schaeybroeck S, Longley DB. A systems biology approach identifies SART1 as a novel determinant of both 5-fluorouracil and SN38 drug resistance in colorectal cancer. Mol Cancer Ther. 2012;11:119-131.  [PubMed]  [DOI]
49.  江 恒, 陈 健, 陈 克力, 李 建军, 潘 凤, 梁 后杰. 沉默孕烷X受体增强结肠癌LS174T细胞对奥沙利铂敏感性的影响. 第三军医大学学报. 2012;34:5-8.  [PubMed]  [DOI]
50.  He JM, Wang FC, Qi HB, Li Y, Liang HJ. Down-regulation of alphav integrin by retroviral delivery of small interfering RNA reduces multicellular resistance of HT29. Cancer Lett. 2009;284:182-188.  [PubMed]  [DOI]