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世界华人消化杂志. 2012-10-08; 20(28): 2661-2664
在线出版日期: 2012-10-08. doi: 10.11569/wcjd.v20.i28.2661
高脂血症性胰腺炎的治疗现状与进展
王玉柱, 秦涛, 张宏伟
王玉柱, 秦涛, 张宏伟, 河南省人民医院肝胆胰腺外科 河南省郑州市 450003
张宏伟, 教授, 主任医师, 主要从事肝胆胰腺外科及肝移植的基础与临床研究.
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 30972928.
作者贡献分布: 本文由王玉柱设计; 王玉柱与秦涛综述; 张宏伟审阅.
通讯作者: 张宏伟, 教授, 450003, 河南省郑州市纬五路7号, 河南省人民医院肝胆胰腺外科. zhw8062@yahoo.com.cn
收稿日期: 2012-06-29
修回日期: 2012-08-30
接受日期: 2012-09-15
在线出版日期: 2012-10-08

随着生活环境的变化, 原发或继发性的高脂血症患者数量在明显增加. 高脂血症是急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)发病的重要危险因素, 所诱发的AP比例逐年提高, 其严重性和并发症的发生率也高于其他类型的AP, 预防和治疗通常以降低血甘油三酯水平为主. 本文就近年来高脂血症性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis, HTGP)的各种治疗措施、疗效及争议等方面的现状与进展作一综述.

关键词: 急性胰腺炎; 高脂血症; 甘油三酯; 治疗
引文著录: 王玉柱, 秦涛, 张宏伟. 高脂血症性胰腺炎的治疗现状与进展. 世界华人消化杂志 2012; 20(28): 2661-2664
Recent advances in therapy of hyperlipidemic pancreatitis
Yu-Zhu Wang, Tao Qin, Hong-Wei Zhang
Yu-Zhu Wang, Tao Qin, Hong-Wei Zhang, Department of Hepatobiliary & Pancreatic Surgery, Henan Provincial People's Hospital, Zhengzhou 450003, Henan Province, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 30972928.
Correspondence to: Hong-Wei Zhang, Professor, Department of Hepatobiliary & Pancreatic Surgery, Henan Provincial People's Hospital, Zhengzhou 450003, Henan Province, China. zhw8062@yahoo.com.cn
Received: June 29, 2012
Revised: August 30, 2012
Accepted: September 15, 2012
Published online: October 8, 2012

Environmental and lifestyle changes have led to an increasing incidence of primary or secondary high triglycerides. As elevated triglycerides are an important risk factor for acute pancreatitis (AP), the incidence of AP of this cause has also been gradually increasing. Patients with hyperlipidemic AP often suffer severely and develop more complications. Crucial therapy is to lower serum triglyceride levels. In this article, we will summarize the recent progress in the treatment of hyperlipidemic pancreatitis.

Key Words: Acute pancreatitis; Hyperlipidemia; Triglyceride; Treatment
0 引言

随着人民生活水平的提高和饮食习惯的改变, 由原发或继发的脂蛋白代谢紊乱导致的高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia, HTG)发病率逐年上升. HTG是继胆道结石和饮酒之后引起急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的常见原因之一, 在AP病因中其所占比例达10.0%-12.6%, 占妊娠期AP病因的50%以上[1,2]. 严重性和并发症的发生率也高于其他原因诱发的AP[3]. 高脂血症性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis, HTGP)又称高甘油三酯性胰腺炎, 其诊断除具有AP的临床表现与影像学改变外, 其血清甘油三酯(triglyceride, TG)浓度≥11.3 mmol/L, 或TG浓度在5.65-11.30 mmol/L且血清呈乳糜状. 治疗目标是快速降低血清TG水平、阻止炎症反应与胰腺坏死, 预防复发. 目前其确切发病机制尚不清楚, 缺乏统一标准化的治疗方案. 研究表明HTG既是AP的病因, 又是导致病情不断恶化加重的诱因[4,5]. 持续的HTG可能会导致病情加重、并发症增加、住院时间延长、预后差等. 而降低TG水平至5.65 mmol/L以下可阻止病情的进一步发展, 减轻腹部疼痛及加速临床康复[6]. 因此在规范化治疗的基础上, 迅速降低血清TG值是关键. 但应用哪些措施来降低TG水平仍存在争议. 本文就目前HTGP的治疗现状和进展作一综述.

1 常规治疗措施

常规治疗包括禁食水、胃肠减压、祛除诱因、抑酶、抑酸、预防感染、纠正电解质紊乱、营养支持、水化治疗等. 其中营养必须遵从特殊要求: 严格慎限用各种脂肪乳剂. 发病72 h内禁止输入任何脂肪乳剂, 以防止血清TG的进一步升高. 当患者症状有所减轻, 血TG值≤5.65 mmol/L而单纯静脉输注高糖补充能量难以控制血糖时, 可考虑输入短、中链脂肪乳. 因为他直接经门静脉代谢而不产生全血乳糜状微粒[7]. 周亚魁等[8]指出: 对伴有HTG的胰腺炎患者, 脂肪乳剂的应用可遵循以下原则: (1)血TG值在1.7-3.4 mmol/L者可用脂乳; (2)血TG值在3.4-4.5 mmol/L者慎用脂乳; (3)血TG值>4.5 mmol/L者禁用脂乳; (4)应用脂乳过程中定期复查脂乳廓清试验, 阳性者应及时停用. 但全胃肠外营养(total parenteral nutrition, TPN)可增加代谢和电解质紊乱, 导管相关感染等风险, 所以当肠道功能恢复后, 应尽早置入鼻空肠营养管或经皮内镜下空肠造口(percutaneous endoscopic jejunostomy, PEJ)提供肠内营养途径, 恢复肠内营养. Al-Omran等[9]在2010年循证医学研究中证实: 早期应用肠内营养不仅保护肠黏膜屏障功能、减少全身感染和多脏器功能衰竭、还可降低手术干预率和病死率.

2 改善微循环

高脂血症可导致血液黏滞度增高, 影响组织器官血流量及流速. 而胰腺动脉属终末动脉, 体尾部易发生微循环障碍, 可造成胰腺细胞缺血缺氧, 同时激活的胰酶易蓄积而造成胰腺的自身消化. 这与临床中所观察的高脂血症性胰腺炎以胰腺体尾部或头体尾部同时受累为主相吻合[10]. 陈洪超等[11]对24例高脂血症性胰腺炎患者除常规治疗外, 另给予前列地尔注射液10 μg加生理盐水20 mL静脉注射, 疗程5-10 d, 结果显示对于轻症患者, 其疗效显著高于对照组(P<0.05); 对于重症患者, 临床疗效虽优于对照组, 但无统计学意义. 针对前列地尔药物半衰期短, 代谢快的特点, 我中心通常采取静脉缓慢泵入的方式, 在改善AP患者血液黏滞度、减轻腹痛、缩短住院天数及改善预后方面取得了一定效果, 但尚缺乏大样本对照研究.

3 降脂药物

若患者能够耐受, 应尽早应用降脂药物. 贝特类主要通过提高脂肪酶活性, 减少肝脏TG合成, 提高高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)水平来增加内源性胆固醇逆向转运, 可使TG水平降低40%-60%, 显著降低TG, 可作为首选药物[12]. 而对伴有HDL水平可考虑烟酸类, 主要通过减少极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)分泌来降低30%-50%TG水平. 烟酸单用或联合贝特类均可有效降低TG水平, 但皮肤潮红、瘙痒、肝毒性及高尿酸等不良应限制了其广泛应用. 伴有低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)升高时应选用他汀类, 主要降低血清胆固醇和LDL水平, 但要注意其肌病、横纹肌溶解等不良反应. 对于混合性高脂血症, 单药效果欠佳, 一般优选贝特和他汀类来降低血脂. ω-3脂肪酸可通过抑制肝脏合成TG能使其水平降低45%, 并能降低VLDL及乳糜颗粒的水平[13], 其治疗剂量有效范围为2.7-10.0 g/d. 中链甘油三酯(medium chain triglycerides, MCTs)可通过减少乳糜颗粒产生和刺激线粒体脂肪酸氧化来有效降低血TG水平. Hauenschild等[14]对32例HTG患者研究发现, 应用ω-3脂肪酸和MCTs 1 wk可快速、安全地降低65%血TG水平.

4 肝素和/或胰岛素

脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase, LPL)是内、外源性脂肪代谢的关键酶, 可加速乳糜颗粒的降解. 研究证实, 肝素除能促进内皮细胞释放LPL入血[15], 还有改善微循环和防止中性粒细胞激活的作用. 而胰岛素能激活LPL, 增加LPL mRNA的表达[16,17]. 静脉输注低剂量肝素和/或胰岛素均能有效降低血TG水平[18,19]. Berger等[20]对5例高脂血症AP患者持续静脉滴注肝素和胰岛素, 3 d后, 5例患者血TG值<2.8 mmol/L, 无并发症且全部存活. Jain等[18]研究发现两者联用治疗4 d, TG值<5.65 mmol/L, 8 d血脂水平降至正常.

目前应用肝素来治疗HTG性胰腺炎仍存在争议. 研究表明, 肝素降低血脂水平是暂时性的, 他能使LPL向肝脏的转运加速, 诱导肝降解LPL的能力增加, 导致血浆LPL的缺乏和乳糜颗粒的聚集[21,22]. 理论上肝素还可增加坏死性胰腺炎的出血风险[23]. 因此不推荐使用肝素来治疗HTGP.

鉴于肝素降脂作用的局限性, 目前学者倾向于单独应用胰岛素来降低血TG值, 常用剂量为0.1-0.3 U/(kg·h). Jabbar等[24]报道单独皮下注射0.1 U/kg胰岛素可使TG在4 h内从21.4 mmol/L降低至11.5 mmol/L. Tamez-Pérez等[25]静脉应用胰岛素0.05-2.00 U/(kg·d), 2.5 d内7个患者的TG值由>11.3 mmol/L降至<4.5 mmol/L. Triay等[26]对2例高脂血症患者持续泵入胰岛素72 h后, 血TG值由>85 mmol/L降至<9.4 mmol/L. 胰岛素对于糖尿病或非糖尿病患者HTG治疗均有效. 对于糖尿病患者还有助于控制其高血糖, 维持机体的正常代谢. 非糖尿病患者, 可通过输注5%葡萄糖来预防低血糖的发生[3,27].

5 血液净化

对于轻症的HTGP患者, 单纯给予常规治疗措施即可明显降低血脂水平, 达到临床治愈. 而严重的HTGP患者为减少胰腺炎风险, 改善预后, 需要快速、高效的降低血脂水平. 自Betteridge等[28]于1978年首次报道血浆置换(plasma exchange, PE)治疗HTGP以来, 目前已有多种血液净化方法应用于降低血脂水平, 其中PE是目前临床上应用最多的方法之一. PE是将患者血液经血细胞分离机在体外分离成血浆和血细胞成分, 弃去血浆后再把血细胞成分与血浆等量的置换液(冰冻血浆或5%白蛋白)一起回输体内, 以达到降低血脂的目的, 还可同时去除胰酶和各种炎性介质, 减轻炎症反应, 阻止多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)的发生.

研究证实PE在2 h内可有效降低血TG水平, 祛除TG对胰腺的持续损伤, 改善临床症状和体征[6]. 其治疗时机是关键, 越早效果越好[29]. Syed等[30]推荐在24 h内行PE将血脂水平降低至5.65 mmol/L以下. Yeh等[31]对17例HTGP患者实施单次和双次连续PE治疗, 单双次分别可使血TG水平下降67.2%和85.7%, 脂肪酶和淀粉酶水平分别下降86%和87%, 其中13例完全康复, 2例形成腹腔脓肿, 2例死亡. Al-Humoud等[32]对8例HTGP患者于24 h内行PE治疗, 发现PE可改善患者临床症状, 所有患者未发生局部或全身并发症, 随访1年均未出现AP复发. Gubensek等[13]对50例HTGP患者行TPE治疗, 发现1-2次的TPE可有效降低血清TG水平, 并降低HTGP并发症的发生率. 而Chen等[33]研究认为TPE虽然可使血TG水平从(22.8±8.8) mmol/L下降至(7.8±3.7) mmol/L(下降66%), 但总体病死率和并发症发生率与对照组无差异. 由于TPE可引起输血相关性感染、过敏, 短时间内难于获取大量血浆, 并且治疗费用高, 因此限制了其临床应用. 目前有关TPE在HTGP并发症发生率、住院时间和死亡率等方面缺乏大样本, 多中心的对照研究, 具体临床效果有待于进一步证实.

目前临床上也应用其他方式的血液净化来治疗HTGP, 如双重血液滤过、血液灌流等. 血液滤过可清除炎症介质, 同时血滤器吸附TG来降低其水平[31]. 但血滤器易堵塞等缺点限制了其应用.

6 基因治疗

除了代谢紊乱因素外, 环境和基因变异也可导致高脂血症[34]. 当患者体内TG水平>22.6 mmol/L一般认为和体内脂代谢的基因缺陷有关[35]. Chang等[36]研究认为囊性纤维化转膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)变异是中国高脂血症群体易患AP的预测因素, CFTR变异与否发生AP的比率分别为26.1%(12/46)和1.3%(1/80). 家族性HTGP患者, 一般治疗效果欠佳且容易再发. Gaudet等[37]通过对14例既往有胰腺炎病史的脂蛋白酶缺陷的患者进行AAV1-LPL(S447X)基因治疗发现, 一半的患者能在3-12 wk内, TG下降40%. 通过2年随访发现基因治疗具有很好耐受性, 且可降低胰腺炎的复发率.

7 结论

HTGP治疗的关键是迅速降低血TG水平, 同时预防AP复发也很重要, 可通过改变生活方式、调整饮食、增加运动、规律服药甚至调整药物等方面, 控制TG水平在5.65 mmol/L以下. 家族性的脂代谢紊乱患者筛查及早预防性治疗也很关键[4]. 尽管目前降脂药物、胰岛素和PE降低TG效果肯定, 基因治疗前景乐观, 但HTGP病因复杂, 多因素参与了病理过程, 且确切发病机制尚未明确, 临床实践中缺乏具体规范治疗路线, 以后仍需更多的随机对照研究来进一步规范治疗.

评论
背景资料

随着生活环境的变化, 高脂血症患者数量明显增加, 高脂血症现已成为诱发急性胰腺炎的重要危险因素, 并对其病情的进展起到推波助澜的作用. 对高脂血症性胰腺炎(HTGP)的研究受到消化内外科医师的广泛关注.

同行评议者

谷俊朝, 主任医师, 首都医科大学附属北京友谊医院普外科; 陈其奎, 教授, 中山大学附属第二医院消化内科

研发前沿

HTGP的预防和治疗通常以降低血甘油三酯(TG)水平为主, 而目前国内外研究的热点、重点是哪些措施可以更快更好的降低血清甘油三酯水平, 减少胰腺炎的并发症. 统一标准化的治疗方案是亟待研究的问题.

相关报道

目前国内外研究认为血浆置换是降低TG水平最快的方式之一, 但对于HTGP疾病的发展及预后缺乏大样本研究, 效果需进一步证实.

应用要点

本文紧扣HTGP治疗这一主题, 综合目前国内外文献, 详尽的综述了治疗的现状及进展, 并针对争议性治疗措施进行了全面的描述.

同行评价

本文逻辑性强, 并综述了具体的治疗参考值, 有较强的可操作性, 对临床工作有一定的指导意义.

编辑:李军亮 电编:闫晋利

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