白介素-10基因多态性与肠易激综合征易感性关系的Meta分析

摘要

目的: 评价白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)基因多态性与肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)遗传易感性的关系.

方法: 检索PubMed、EMBASE数据库、Cochrane图书馆(1966/2011-12)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(1979/2011-12). 应用RevMan 5.0对各研究结果进行异质性检验和效应值合并.

结果: 8篇文献被纳入分析, 其中涉及IL-10-592多态性的文献4篇、IL-10-819多态性的文献4篇、IL-10-1082多态性的文献7篇. -592位点A等位基因的OR值为1.26, 95%CI: 1.03-1.54, P = 0.02; -592位点AA型基因的OR值为1.67, 95%CI: 0.71-3.93, P = 0.24; -819位点T等位基因的OR值为1.24, 95%CI: 1.02-1.52, P = 0.03; -819位点TT型基因的OR值为1.31, 95%CI: 0.59-2.91, P = 0.50; -1082位点G等位基因的OR值为1.00, 95%CI: 0.86-1.17, P = 0.98; -1082位点GG型基因的OR值为0.68, 95%CI: 0.51-0.92, P = 0.01. 分层分析显示: 西方人种-1082位点GG型基因的OR值为0.71, 95%CI: 0.52-0.97, P = 0.03; 东方人种-1082位点GG型基因的OR值为0.42, 95%CI: 0.13-1.31, P = 0.13.

结论: 西方人种-1082位点GG型基因与IBS遗传易感性相关, -592位点A等位基因和-819位点T等位基因可能会增加东方人种患IBS的危险性.

关键词: 白介素-10; 肠易激综合征; 基因多态性; Meta分析

Association between interleukin-10 gene polymorphisms and susceptibility to irritable bowel syndrome: A meta-analysis

Yao-Fu Fan, Hao Liu, Yan-Min Wu, Mu-Xin Wei

Yao-Fu Fan, Hao Liu, Mu-Xin Wei, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China

Yan-Min Wu, the Third People's Hospital of Wuxi, Wuxi 214041, Jiangsu Province, China

Supported by: the Program of Jiangsu Provincial Administration of Traditional Chinese Medicine, No. JD11040.

Correspondence to: Mu-Xin Wei, Professor, Department of Chinese Medicine, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, 300 Guangzhou Road, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China. weimuxin@njmu.edu.cn

Received: May 21, 2012
Revised: August 20, 2012
Accepted: August 21, 2012
Published online: September 18, 2012

Abstract

AIM: To investigate the association between interleukin-10 (IL-10) gene polymorphisms and genetic susceptibility to irritable bowel syndrome (IBS).

METHODS: Published work involving IBS from PubMed, EMBASE, Cochrane library in English and from China Academic Journal, Chinese BioMedical Literature Database, Wanfang Database in Chinese were searched for relevant articles. Correlation analysis was performed using RevMan 5.0.

RESULTS: Seven studies were finally accepted for analysis. There were four studies focused on IL-10-592 polymorphism, four studies on IL-10-819 polymorphism, and seven studies on IL-10-1082 polymorphism. The odds ratio (OR) was 1.26 (95% CI: 1.03-1.54, P = 0.02) for the -592 A allele, 1.67 (95% CI: 0.71-3.93, P = 0.24) for -592 AA genotype, 1.24 (95% CI: 1.02-1.52, P = 0.03) for the -819 T allele, 1.31 (95% CI: 0.59-2.91, P = 0.50) for -819 TT genotype, 1.00 (95% CI: 0.86-1.17, P = 0.98) for the -1082 G allele, and 0.68 (95% CI: 0.51-0.92, P = 0.01) for -1082 GG genotype. Subgroup analysis showed that the OR of -1082 GG was 0.71 (95% CI: 0.52-0.97, P = 0.03) in Western population, and 0.42 (95% CI: 0.13-1.31, P = 0.13) in the Eastern population.

CONCLUSION: Our meta-analysis suggests that the -1082 GG genotype is a risk factor for IBS in Western people, and the -592 A allele and -819 T allele might be risk factors for IBS in Eastern people.

Key Words: Interleukin-10; Irritable bowel syndrome; Polymorphism; Meta-analysis

0 引言

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是常见的慢性功能性胃肠道疾病之一, 全球总患病率大约为3%-25%[1]. 目前对于IBS的病因和发病机制尚未完全明了, 其发生与可能与精神心理因素、内脏高敏感性、胃肠动力异常、免疫异常、感染等多种因素有关[2-4]. 临床研究显示, 在IBS患者回肠末端会发现增多的肥大细胞, 一些溃疡性结肠炎的患者在缓解期时候会出现IBS样症状. 细胞因子参与启动、调节炎性反应, 其功能基因多态性影响宿主炎性反应强弱及炎症转归结果, 最终改变其罹患IBS的风险, 例如肿瘤坏死因子α和干扰素γ可以促进炎症的生成, 而白介素10(interleukin 10, IL-10)、转化生长因子β具有抗炎作用. Lee等[5]对韩国人群研究认为IL-10-1082位点GG基因型与IBS易感性无关, 但是Gonsalkorale等[6]对英国人群研究表明IL-10-1082位点GG基因型与IBS易感性有关. 相同的基因位点, 不同的研究结论可能与样本量大小、环境因素及种族遗传变异有关, 为更好地评价 IL-10的多态性与IBS易感性的关系, 本研究采用Meta分析法, 针对IBS与IL-10的基因多态性的关系, 对以往的资料进行分析, 以期得到科学可信的结论, 并指导更深入的研究.

1 材料和方法

1.1 材料

检索PubMed、EMBASE数据库、Cochrane图书馆(1966/2011-12)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(1979/2011-12). 英文检索以"Interleukin 10"、"IL-10"、"Irritable Bowel Syndrome"、"IBS"、"polymorphism"、"SNP"为主题词或关键词结合自由词并列检索, 中文检索以"白细胞-10""肠易激综合征或肠易激"、"多态性"为主题词或关键词结合自由词并列检索, 并且追查纳入文献的参考文献.

1.2 方法

1.2.1 纳入标准: (1)以论著形式发表的病例对照研究; (2)必须有肠易激综合征组和对照组; (3)样本含量有明确说明, 可获得等位基因频率和(或)基因型频率的数据, 各文献有综合的统计指标; (4)检测多态性位点的实验方法科学严谨; (5)文献中等位基因分布频率符合Hardy-Weinberg(H-W)遗传平衡定律. 排除没有足够数据可供提取的文献, 排除非中文和英文文献, 相同研究重复发表的仅纳入最近文献.

1.2.2 数据提取: 由2位研究者独立阅读文题、摘要, 排除明显不符合纳入标准的试验后, 对可能符合纳入标准的试验进一步阅读全文, 以确定是否真正符合纳入标准, 并交叉核对, 对于难以确定是否纳入的试验, 通过讨论解决分歧. 数据提取由2位研究者独立完成.

统计学处理 采用Cochrane协作网提供的ReviewManager 5软件包进行Meta分析. 对各研究的两组OR值进行异质性检验. 当试验结果出现显著异质性(P<0.05)时, 则使用随机效应模型; 当试验结果无异质性(P>0.05)时, 则使用固定效应模型.

2 结果

2.1 文献检索结果

检索到PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆英文文献15篇, 万方、中国生物医学文献数据库中文文献5篇, 共计文献20篇, 通过各数据库获取全文. 英文文献剔除2篇重复发表、4篇基因型频率等资料不全、1篇因语言不通的韩国语文献, 剔除3篇功能性消化不良结果合并统计, 最终纳入统计文献5篇; 中文文献剔除资料相同并在英文数据库和中文数据库重复发表的文献4篇, 最终纳入统计文献3篇. 其中1篇[7]关于IL-10-592位点多态性与IBS易感性的分析, 3篇[8-10]同时研究IL-10-592、-819、-1082位点多态性与IBS易感性的分析, 3篇[5,6,11]关于IL-10-1082位点多态性与IBS易感性的分析, 1篇[12]关于IL-10-819、-1082位点多态性与IBS易感性的分析. 总计纳入文献8篇, 共有IBS患者1191例, 其中东方人种850例, 西方人种341例. 纳入对照的人群1 507例(名), 其中东方人895例(名), 西方人612例(名). 被纳入Meta分析的文献中数据的描述见表1.

表1 纳入病例对照研究的一般情况.

纳入文献	年份	地区	基因分型法	IBS诊断标准	病例总数(n)	对照总数(n)	对照来源
Lee等[5]	2010	Korean(E)	PCR-RFLP	RomeⅢ	94	88	一般人群
Gonsalkorale等[6]	2003	England(W)	ARMS-PCR	RomeⅠ	230	450	健康志愿者
姜英杰等[7]	2010	中国(E)	PCR-RFLP	RomeⅢ	312	325	健康志愿者
王邦茂等[8]	2006	中国(E)	ARMS-PCR	RomeⅡ	43	41	一般人群
Elham等[9]	2010	Iran(E)	PCR-SSP	RomeⅢ	65	140	临床病例
Santhosh等[10]	2010	Indian(E)	PCR-SSP	RomeⅡ	23	20	健康志愿者
Patrick等[11]	2005	Netherland(W)	PCR-RFLP	RomeⅡ	111	162	临床病例

2.2 各位点基因型分布

每组病例对照研究中各位点基因型分布分别见表2-4.

表2 IL-10-592位点各基因型分布情况 (n).

纳入文献	AA基因型		AC基因型		CC基因型		等位基因A		等位基因C
	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照
姜英杰等[7]	175	150	104	148	33	27	454	448	170	202
王邦茂等[8]	29	16	10	18	4	7	68	50	18	32
Elham等[9]	1	12	34	57	30	71	36	81	94	199
Santhosh等[10]	7	2	12	11	4	7	26	15	20	25

表3 IL-10-819位点各基因型分布情况 (n).

纳入文献	CC基因型		CT基因型		TT基因型		等位基因C		等位基因T
	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照
王邦茂等[8]	4	7	10	18	29	16	18	32	68	50
Elham等[9]	31	71	34	57	1	12	96	199	36	81
Santhosh等[10]	3	5	14	9	6	6	20	19	26	21
纪昌林等[12]	32	25	121	143	160	113	185	193	441	369

表4 IL-10-1082位点各基因型分布情况 (n).

纳入文献	GG基因型		GA基因型		AA基因型		等位基因G		等位基因A
	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照	病例	对照
王邦茂等[8]	0	0	4	5	39	36	4	5	82	77
Elham等[9]	2	12	52	75	12	53	56	99	76	181
Santhosh等[10]	0	0	4	3	19	17	4	3	42	37
Gonsalkorale等[6]	49	135	121	168	60	122	219	438	241	412
Lee等[5]	1	0	16	17	78	70	18	17	172	157
Patrick等[11]	29	45	57	83	25	34	115	173	107	151

2.3 各组病例对照位点基因频率分析结果

2.3.1 IL-10-592位点基因型频率分析: 有4篇文献研究了该位点. 对于位点AA与CC+AC的比较, 异质性检验结果I² = 64%, P = 0.04, 采用随机效应模型进行Meta分析; 对于等位基因A:C的比较, 异质性检验结果I² = 55%, P = 0.08, 采用固定效应模型进行Meta分析, 结果见图1. IL-10-592位点AA型基因的OR值为1.67, 95%CI: 0.71-3.93, P = 0.24; IL-10-592位点A等位基因的OR值为1.26, 95%CI: 1.03-1.54, P = 0.02. 分析结果显示, -592位点A等位基因与IBS遗传易感性有关, 而AA型基因与IBS遗传易感性无关.

图1 IL-10-592位点等位基因A与IBS遗传易感性的关系.

2.3.2 IL-10-819位点基因型频率分析: 有4篇文献研究了该位点. 对于位点TT与CC+TC的比较, 异质性检验结果I² = 63%, P = 0.04, 采用随机效应模型进行Meta分析; 对于等位基因T:C的比较, 异质性检验结果I² = 43%, P = 0.15, 采用固定效应模型进行Meta分析, 结果见图2. IL-10-819位点TT型基因的OR值为1.31, 95%CI: 0.59-2.91, P = 0.50; IL-10-819位点T等位基因的OR值为1.26, 95%CI: 1.03-1.54, P = 0.02. 分析结果显示, -819位点T等位基因与IBS遗传易感性有关, 而TT型基因与IBS遗传易感性无关.

图2 IL-10-819位点等位基因T与IBS遗传易感性的关系.

2.3.3 IL-10-1082位点基因型频率分析: 有7篇文献研究了该位点. 对于位点GG与AA+GA的比较, 异质性检验结果I² = 0%, P = 0.45, 采用固定效应模型进行Meta分析, 结果见图3; 对于等位基因G:A的比较, 异质性检验结果I² = 0%, P = 0.88, 采用固定效应模型进行Meta分析. IL-10-1082位点GG型基因的OR值为0.68, 95%CI: 0.51-0.92, P = 0.01; IL-10-819位点G等位基因的OR值为1.00, 95%CI: 0.86-1.17, P = 0.98. 分析结果显示, -1082位点GG型基因与IBS遗传易感性有关.

图3 IL-10-1082位点GG型基因与IBS遗传易感性的关系.

2.3.4 不同人种IL-10-1082位点基因多态性与IBS遗传易感性之间的关系: 考虑人种间存在遗传背景差异, 按人种分层进行亚组分析, 分为东方人种和西方人种. 西方人种-1082位点GG型基因的OR值为0.71, 95%CI: 0.52-0.97, P = 0.03; 东方人种-1082位点GG型基因的OR值为0.42, 95%CI: 0.13-1.31, P = 0.13. 结果显示: 西方人种-1082位点GG型基因与IBS遗传易感性相关, 而东方人种可认为-1082位点GG型基因与IBS遗传易感性无关(图4, 5).

图4 西方人种IL-10-1082位点GG型基因与IBS遗传易感性的关系.

图5 东方人种IL-10-1082位点GG型基因与IBS遗传易感性的关系.

2.4 文献发表偏倚分析

对-592位点和-819位点的文献发表进行分析, 分别以A:C、T:C的OR值为横坐标, OR值自然对数的标准舞为纵坐标, 绘制倒漏斗图, 可以发现图形显示左右不对称, 提示检索文献存在发表性偏倚. 对关于-1082位点所有文献进行分析, 发现图形左右对称, 提示文献不存在发表偏倚.

3 讨论

几十年来, 人们对于IBS的病因和发病机理的研究主要从胃肠运动、感觉、炎症、免疫、激素及心理等方面着手, 但几乎没有一种单一的发病机理能够完全解释IBS所有的临床表现. 目前认为该病可能是多因素综合作用的结果, 炎症及黏膜免疫系统激活可能起重要作用[13]. 流行病学研究发现部分急性胃肠道感染患者在感染缓解后会发生IBS样症状, 在这类患者的肠黏膜中就存在这种轻微炎症[14]. 而IBS患者肠黏膜中这些持续存在的轻微炎症可能与内脏高敏感性的病理生理有关. 近来研究表明遗传因素可能起一定作用, 部分患者可能存在促炎性和抑炎性细胞因子合成失衡的遗传因素.

IL-10作为体内免疫反应的重要调节因子, 在肠道炎症反应中起重要作用. IL-10基因位于第一号染色体上, 1q31-1q32区域, 为47 kDa基因片段, 研究显示IL-10启动子区域存在多态性. -1082、-819及-592位点的多态性与IL-10的产量有关. IL-10基因的-1082(A/A)及-819(T/T)基因型, 可致IL-10细胞因子分泌量少, 与炎症性肠病特别是溃疡性结肠炎密切相关[15]. 近年来, 大量的关于IL-10基因多态性与IBS易感性的关系的研究, 但结论不一致, 所以本文进行此研究, 分析IL-10基因多态性与IBS易感性的关系.

我们分析得出, IBS患者IL-10-592位点A等位基因和IL-10-819位点T等位基因频率明显高于对照组, 患者-592位点携带A等位基因和-819位点携带T等位基因的个体比不携带该基因的个体罹患IBS危险性高. 原因可能是A等位基因和T等位基因抑制了IL-10的生成, 由于IL-10是患者肠道炎症的保护因素, 所以导致肠道黏膜炎症持续存在, 低产量型(等位基因A)可能会更易患IBS. 以往研究显示: 东方人群的-1082位点G等位基因频率(2.5%)较爱尔兰、墨西哥等西方人群(34.8%-57.5%)显著低. 我们的分层分析结果表明, 西方人种-1082位点GG型基因与IBS遗传易感性相关, 东方人种-1082位点基因多态性与IBS遗传易感性不相关. 这与以上结论比较相符合, 说明不同人种某些参与炎性反应的细胞因子基因多态性分布不同, 等位基因的频率也不尽相同.

IBS是一种多因素、多阶段发展的疾病, IL-10只是诸多易感因素之一, 而且此次Meta分析是在总结以往发表的文献基础上进行分析, 由于受到不少条件的限制, 在进行分析时每一步骤都有可能产生偏倚. 同时RevMan 5.0用于Meta分析尚存许多不足: 首先, 由于数据不完整的文献不易被发表, 许多相关研究不能被纳入; 其次, 由于某些结果变量数据的缺失不能进行详细的亚组分析. 本研究结果显示: 西方人种-1082位点GG型基因与IBS遗传易感性相关, -592位点A等位基因和-819位点T等位基因可能会增加东方人种患IBS的危险性. 本研究需要更大样本量、更多地区参与以及更高质量的研究来进一步证实.

评论

背景资料

肠易激综合征(IBS)是常见的慢性功能性胃肠道疾病之一, 目前对于IBS的病因和发病机制尚未完全明了, 其发生与可能与精神心理因素、内脏高敏感性、胃肠动力异常、免疫异常、感染等多种因素有关. 白介素-10的功能基因多态性可能影响宿主炎性反应强弱及炎症转归结果, 最终改变其罹患IBS的风险.

同行评议者

白爱平, 副教授, 江西省南昌大学第一附属医院消化病研究所

研发前沿

白介素-10(IL-10)作为体内免疫反应的重要调节因子, 在肠道炎症反应中起重要作用, 研究证明其与炎症性肠病特别是溃疡性结肠炎密切相关.

相关报道

Lee等对韩国人群研究认为IL-10-1082位点GG基因型与IBS易感性无关, 但是Gonsalkorale等对英国人群研究表明IL-10-1082位点GG基因型与IBS易感性有关.

创新盘点

近年来, 有大量关于IL-10基因多态性与IBS易感性的关系的研究, 但结论不一致, 所以本文进行此研究, 分析IL-10基因多态性与IBS易感性的关系.

应用要点

相同的基因位点, 不同的研究结论可能与样本量大小、环境因素及种族遗传变异有关. 本文将IL-10与IBS的功能基因多态性文章进行荟萃分析, 为以后科研和临床研究提供一定的思路.

同行评价

本文设计合理, 具有一定的参考价值.

备注

编辑:曹丽鸥 电编:闫晋利

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