修回日期: 2012-07-09
接受日期: 2012-08-18
在线出版日期: 2012-08-18
肝脏具有再生的能力是众所周知的, 他在部分切除或损伤后通过代偿增生的方式能够实现自我再生. 法尼酯X受体(farnesoid X receptor, FXR)是配体激活转录因子的核激素受体超家族中的一员, 胆汁酸是FXR的内源性配体. 作为一种代谢调节因子, FXR在调节胆汁酸、脂质和葡萄糖的代谢中起到了至关重要的作用. 近来, 研究发现胆汁酸与其受体FXR结合激活细胞间的信号转导对肝再生起重要作用, 胆汁酸/FXR信号通路是正常肝再生所必需的. 此外, FXR能促进肝脏损伤后的修复, 且FXR的活化能够减轻年龄相关性的肝脏再生缺陷. 这些新的发现提示FXR介导的胆汁酸信号在正常肝再生中是一个不可或缺的组成部分, 同时也突出了FXR配体对促进部分肝移植或肝癌切除术后的肝脏再生的潜在应用. 这篇综述概述了FXR的基本资料和对肝脏再生作用的研究进展.
引文著录: 于昊, 崔云甫. FXR促进肝脏再生作用的研究进展. 世界华人消化杂志 2012; 20(23): 2173-2178
Revised: July 9, 2012
Accepted: August 18, 2012
Published online: August 18, 2012
The regenerative capacity of the liver is well known, and it can regenerate itself by a compensatory regrowth in response to partial hepatectomy or injury. Farnesoid X receptor (FXR) is a member of the nuclear hormone receptor superfamily of ligand-activated transcription factors. Bile acids are FXR physiological ligands. As a metabolic regulator, FXR plays key roles in regulating metabolism of bile acids, lipids and glucose. Recently, activation of intercellular signal transduction has been shown to play an important role in liver regeneration by binding of bile acids to their receptor FXR. Bile acid/FXR signaling pathway is required for normal liver regeneration. Furthermore, FXR promotes liver repair after injury, and activation of FXR is able to alleviate age-related defective liver regeneration. These novel findings suggest that FXR-mediated bile acid signaling is an important component of normal liver regeneration and highlight the potential use of FXR ligands to promote liver regeneration after segmental liver transplantation or resection of liver tumors. This review summarizes the recent progress in understanding the role of FXR in promoting liver regeneration.
- Citation: Yu H, Cui YF. Progress in understanding the role of FXR in promoting liver regeneration. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(23): 2173-2178
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v20/i23/2173.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v20.i23.2173
肝脏是在其局部切除或损伤后为数不多的能够再生的器官之一, 肝再生自1931年在啮齿动物部分肝切除模型的引入后被广泛研究. 这个过程包含了很多精密调控的阶段, 并有许多信号通路和转录因子参与其中[1-4]. 尽管目前肝再生的许多细节已经被阐释清楚, 然而在肝部分切除或损伤后启动、促进、终止肝再生的确切的信号依然不甚明了. 老龄化对肝脏的再生能力有着负面的影响, 他在很大程度上增加了肝脏恶性肿瘤切除术后、肝移植后、或是肝损伤后老年患者的致死率[5,6]. 以前研究表明: (1)老龄化主要抑制肝的再生能力, 并且这种抑制是可逆的; (2)多种途径可能独立地参与到促进肝再生的过程中去[7,8]. 因此这给我们提供了一个能促进老年人肝脏再生并且没有明显不良反应的特定途径的机会.
法尼酯X受体(farnesoid X receptor, FXR, NR1H4)最初于1995年被克隆, 他属于代谢性核受体的一个亚族, 代谢性核受体还包括维生素D受体(VDR, NR1I1), 本构雄烷受体(CAR, NR1I3), 孕烷X受体(PXR, NR1I2)和肝脏X受体α和β(LXRα, NR1H3; LXRβ, NR1H2). 作为一种转录因子, FXR以单体形式或与黄醇类X受体(RXR, NR2B1)构成异二聚体的形式与DNA相结合, 去调节多种FXR靶基因的表达. FXR在肝脏、肠、肾脏、肾上腺高表达, 而在脂肪组织和心脏中低表达[9,10]. FXR作为一种关键的代谢调节剂, 有着比人们以往认为的更广泛的作用. 例如, FXR介导胆汁酸信号促进正常的肝再生. 此外, FXR的活化能够直接激活Foxm1b基因的转录, 从而在鼠肝再生过程中能够很大程度上减轻年龄相关的增殖缺陷[5]. 这些新的发现说明FXR在肝脏再生过程中起到了至关重要的作用. 本文将总结FXR在代谢调节中的基本功能并深入探讨他在肝脏再生中的作用.
FXR是一种核胆汁酸受体, 他在代谢调节和代谢病中具有重要作用. 近来, FXR除了具有代谢调节的作用以外, 很多新的功能已被证实[11-14]. FXR是胆汁酸的主要感应器, 结合的与非结合的胆盐都能够在生理浓度激活FXR[12]. 初级胆汁酸中的鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid, CDCA)是一种强力的FXR的内源性激动剂. 次级胆汁酸: 脱氧胆酸(deoxycholic acid, DCA)和石胆酸(lithocholic acid, LCA)都能够激活FXR, 但其激活效应弱于CDCA, 而亲水的熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)不能激活FXR[15]. 胆汁酸激活FXR的作用效应由强到弱排列顺序是: CDCA>DCA>LCA>胆酸(CA)[16].
通过与FXR应答元件(FXR response element, FXREs)结合, FXR可调节许多属于不同代谢途径的基因[17]. 过去的10年中, 大量关于FXR的研究已经证实FXR是一种关键的代谢调节剂, 他能调节胆汁酸内环境稳态和脂蛋白与葡萄糖的代谢[18-21]. 以前研究认为FXR可能充当着代谢压力的一般感应器和调节特定群组基因表达的调节器的角色从而达到保护肝脏的目的. 然而, 近来研究证实, FXR通过促进肝脏的再生和修复而起到另一种肝脏保护的作用.
肝脏再生是肝脏在组织发生缺损后进行损伤修复的重要功能, 是通过特定外界信号刺激而产生的一种适应性反应, 包括后来基因表达的连续变化和形态学重建. 他由多个阶段组成: (1)增殖因子的快速诱导激活了静止的肝细胞并为这些肝细胞通过细胞周期做好准备; (2)重建到正常肝脏大小; (3)肝细胞恢复到静止状态[1]. 细胞因子、生长因子和代谢信号参与到了这个过程涉及的基本循环中[22]. 多种细胞因子和生长因子(如HGF、TGF-β、TNF-α、IL-6、EGF)的分泌是肝再生过程中重要的早期反应, 其中HGF是促进肝细胞再生最重要的物质, 也是最早被认识到在肝再生过程中起重要作用的细胞因子之一[23,24]. 尽管有报道称肝再生过程中涉及了很多的基因和信号通路, 但与细胞因子和生长因子相比, 人们对肝再生中代谢信号作用的了解还是知之甚少.
胆汁酸可能是肝脏再生过程中所需要的却被忽视的一种信号. 胆汁酸是FXR的内源性配体[25], 同时也是肠正常吸收胆固醇、脂质及脂溶性维生素所必需的物质. 胆汁酸是在肝脏中合成并储存于胆囊中, 进食后被分泌到肠道中, 但大部分胆汁酸(95%)会被重吸收并通过门静脉运回到肝脏. 这个过程被称为肝肠循环. 有研究发现阻断正常的肝肠循环能够抑制肝脏再生, 胆汁酸(或胆汁酸衍生因子)在肠道中的缺乏(例如胆汁外引流、胆道梗阻)也能够延缓肝脏再生[26-28]. 胆汁酸被认为是一种关键的促细胞分裂原, 当剩余的肝细胞暴露在增加的胆汁酸负荷中, 能够促进肝脏再生. 小鼠在被给予0.2%的胆酸(cholic acid, CA)饲料后增加了胆汁酸池的含量, 同时加速了肝脏的再生. 而小鼠在被给予含2%消胆胺饲料饲养后降低了胆汁酸池的含量, 继而明显降低了肝脏再生的速度.
再对FXR敲除的小鼠重复以上的实验, 发现无论消胆胺还是胆酸都失去了原有的效果[12,29]. 提示在肝脏再生的胆汁酸信号通路中FXR具有非常重要的信号传递作用. 事实上, FXR被胆汁酸激活后诱导了Foxm1b等转录因子的表达, 提高了肝细胞DNA的复制, 从而促进肝脏的再生. 因此, 在肝衰竭期间用体外肝脏支持设备去除胆汁酸的做法需要被重新的评价. 那么, 胆汁酸池含量越高, 促进肝再生的作用就越明显吗？答案是否定的. Zhang等[30]曾做过这样一个实验, 他们用含有1%CA的饲料饲养小鼠4 d后对这些小鼠行70%部分肝切除术, 术后所有的小鼠都死亡, 说明高水平的胆汁酸并没有促进肝脏再生, 相反却是有毒甚至是致命的. 胆汁酸不是典型的促细胞分裂原, 胆汁酸水平的提高激活了FXR从而促进肝脏的再生, 用于抵抗胆汁酸产生的潜在毒性. 当FXR被胆酸激活后, FXR上调了小异二聚体伴侣(small heterodimer partner, SHP)的表达[31], SHP继而与肝脏相关同系物(LRH)结合, 抑制LRH转录激活CYP7A1基因的功能[32,33]. FXR-SHP-LRH参与的通路是胆酸介导的反馈抑制CYP7A1基因表达的重要途径. 除FXR/SHP外, MAPK和其他的信号通路也可能参与到抑制CYP7A1的表达过程中[30,34]. CYP7A1表达的抑制很大程度上降低了胆固醇向胆汁酸的转化, 从而减轻了剩余肝脏的胆汁酸的负荷. 这与FXR促使肝脏再生来减轻胆酸的负荷的作用是一致的, 都是起到保护肝脏的目的[35].
除肝再生外, 肝脏损伤后的修复对于肝脏的保护也是至关重要的. 那么FXR在肝脏损伤后修复的过程中是否有作用, 又是何种作用呢？Meng等[36]做过如下实验: 分别给予野生型和FXR敲除的小鼠腹腔注射四氯化碳(CCl4), 用CCl4处理啮齿动物是研究毒素导致的肝脏损伤的常见方法, 通常会造成肝脏小叶中心的坏死, 继而发生肝脏纤维化. 与70%肝切除模型相比, 此模型对肝脏的损伤是弥漫性的. 他们观察到由CCl4引起的肝损伤扰乱了胆汁酸的肝肠循环, 并导致了肝脏中胆汁酸的积聚. 特别是在FXR敲除的小鼠中表现出严重的胆汁淤积和肝损害[36]. 这说明FXR对于控制胆汁酸水平具有重要作用. 而高水平的胆汁酸能够导致肝细胞死亡并很大程度上增加了如TNF-α等炎性细胞因子的含量, 过量的炎性细胞因子又增加了细胞凋亡. 因此, 高水平的胆汁酸所诱导产生的大量炎性细胞因子与肝脏损伤有直接的关系. 这也恰恰说明FXR在保护肝脏, 促进肝脏损伤修复中是必须的. 一方面, FXR的活化能直接将胆汁酸超载的压力转化为促进肝脏修复的动力, FXR可能控制基因表达的程序而促进肝脏损伤后修复[37]; 另一方面, FXR的活化有助于减轻肝脏的胆汁酸超载[38], 这对预防胆汁酸诱发的细胞死亡和其他正常肝细胞修复过程的有害影响有重要作用. 所以我们认为FXR可能是一种新的肝脏保护因子.
另外, 细胞增殖和抗细胞凋亡在肝再生或修复过程中也是非常重要的, Meng等观察到在CCl4引起肝损伤的急性期, STAT3在FXR敲除的小鼠中的表达被严重的抑制. STAT3基因是近年来发现的凋亡抑制基因, 具有抑制凋亡和参与细胞周期调控的双重功能. FXR敲除的小鼠由于FXR的缺乏导致胆汁酸超载降低了STAT3的磷酸化, 延迟了STAT3对肝脏损伤的反应, 增加了细胞凋亡和肝脏损伤修复的缺陷. 此外, FXR的激活能上调ERK信号通路从而保护肝细胞免受凋亡[14], 这也是从另一方面对肝脏的保护. FXR这种能够促进肝脏损伤修复的能力对抑制肝癌发生也是非常重要的. FXR敲除的小鼠老年时可自发肝脏肿瘤[39-41]. 如果没有FXR在促进肝脏损伤修复中的作用, 肝脏将更易进入损伤/修复的无休止的循环中, 这将持续产生炎性细胞因子和其他生长因子, 这些都是潜在的促肿瘤物质. 此外, 如果胆汁酸水平不受FXR控制的话, 他将导致DNA的损伤并诱导细胞转化. 因此, FXR既能促进肝脏损伤后的修复, 又能抑制肝脏肿瘤的形成, 可见其在保护肝脏中的至关重要的作用. 我们预计, 在未来的研究中, FXR在肝脏保护和肝癌发生中作用的确切联系将是一个令人关注的领域, FXR可能将作为促进肝脏修复和治疗肝脏损伤相关疾病的药物研发的一个新的靶点.
尽管肝脏自身能够再生, 但老化显著地降低了这种能力. 老化肝脏增殖能力下降的机制仍不明确. 根据目前掌握的知识, 增殖反应的延迟和减低归因于一些对肝脏损伤后有反应的关键的转录因子如c-Myc和Foxm1b等表达的减低. 这可能是由于老化肝脏中的C/EBPα-Brm-HDAC1蛋白复合体的出现而产生的, 他占据了c-Myc和Foxm1b的启动子从而抑制了他们的活化[7,8,42-45]. Costa和Rando的研究小组发现通过把年幼和年老小鼠的循环系统连在一起, 成为一个"异共生"对[46], 使肝细胞Foxm1b的高表达或者C/EBPα复合体减低能够促进70%肝部分切除术后老化肝脏的增殖. Foxm1b是对许多促进G1/S与G2/M的转变和染色体的稳定与分离所必要的细胞周期调节因子的及时表达所必不可少的[47,48]. 他是肝再生过程中细胞复制的关键的调节因子. 年幼小鼠肝脏中Foxm1b功能的缺失可导致肝细胞DNA复制的显著减少和肝部分切除后有丝分裂的抑制[42]. 更重要的是, Foxm1b在年老小鼠再生肝脏中的强制表达能充分的恢复肝细胞DNA的复制和必需的细胞周期调节基因的表达, 从而达到与年幼动物相同水平上[44,45]. 这些结果突出了Foxm1b作为肝再生中的一个关键的调节因子的作用, 并表明激活Foxm1b可有效的促进老化肝脏的再生.
Foxm1b是FXR的一个直接的靶基因, FXR的活化能提高Foxm1b的表达. 在生长激素或年幼动物的血清影响下, 老化肝脏可恢复再生的能力, 意味着老化的肝细胞保留了他们的再生潜能, 并在年轻动物的血清作用下可恢复这种能力. 这表明在老化的再生肝脏的Foxm1b基因表达中, 存在着FXR的缺陷活化和FXR与FXRE的结合力的减低[5]. 然而, 与年幼小鼠相比, 年老小鼠没有FXR和RXR的蛋白水平的改变. 因此, 老龄化可能减低了如胆汁酸、氧化型胆固醇和其他可能导致老化肝细胞再生过程中FXR的缺陷活化的未知因子等内生性FXR配体的水平[12]. 用合成的FXR配体处理年老小鼠能有效的诱导Foxm1b基因表达并促进肝脏再生这一事实能够证实这点. 另外, FXR的缺陷活化能够解释年老小鼠肝再生的减弱以及FXR配体通过诱导Foxm1b的表达和肝细胞DNA的复制能够减轻这些年龄相关的肝再生缺陷[49,50].
FXR的功能从最初的控制代谢到调节细胞生长和肿瘤发生等被迅速的扩展. 然而, FXR促进肝脏再生的新作用与曾经确定的调节胆汁酸代谢和抵抗肝毒性的作用是相一致的. FXR的活化导致肝脏胆汁酸水平的降低, 激活Foxm1b和其他参与细胞周期进展的基因, 并促进肝脏的再生. 这有助于调节和释放增加的代谢压力. 因此对FXR在肝脏再生中作用的进一步研究将为这个过程的复杂机制提供新颖的见解. FXR促进肝脏修复的功能对预防肝癌发生和其他的肝脏病理如纤维化等都是必不可少的. 快速的肝脏修复的过程将使肝脏恢复稳态; 反之则将会使肝脏进入慢性损伤和再生的循环中, 这将导致肝的慢性炎症并为肝脏发展成纤维化和癌变创造了环境. 目前没有有效的促进肝脏再生的治疗方法, FXR激动剂配体的应用可能是促进肝脏部分移植和肝癌切除术后肝脏再生的潜在方法. 应用FXR配体促进肝脏再生有以下诸多优点: (1)FXR的活化将改善肝脏代谢功能; (2)预防细胞死亡; (3)直接促进肝脏再生. 所以在不远的将来, 开发有效的、安全的FXR配体进入临床试验, 可以加快那些肝脏部分切除术后患者肝脏再生的速度.
法尼酯X受体(FXR)是配体激活转录因子的核激素受体超家族中的一员. 他除了具有控制胆汁酸、胆固醇、脂质以及葡萄糖代谢的作用外, 在促进肝脏再生和肝癌发生等方面的作用越来越受到人们的关注.
李文岗, 教授, 福建医科大学附属厦门第一医院肝胆胰血管外科
尽管目前肝再生的许多细节已经被阐释清楚, 然而在肝部分切除或损伤后启动、促进、终止肝再生的确切的信号依然不甚明了.
本综述重点对近年来FXR在肝再生领域内的研究进行了总结, 系统概述了FXR如何联合胆汁酸促进肝脏再生的基本过程和对肝脏修复的重要作用, 以及对老化肝脏再生的促进作用, 为后续研究提供参考.
FXR可能作为促进肝脏修复和治疗肝脏损伤相关疾病的药物研发的一个新靶点, FXR激动剂配体的应用可能是促进肝脏部分移植和肝癌切除术后肝脏再生的潜在方法, 有望加快那些肝脏部分切除术后患者肝脏再生的速度.
本文系统地介绍了FXR介导的胆汁酸信号在正常肝再生的重要性, 提示了FXR配体对促进部分肝移植或肝癌切除术后的肝脏再生的潜在应用, 具有一定的创新性和参考价值.
编辑:张姗姗 电编:鲁亚静
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