修回日期: 2012-06-20
接受日期: 2012-06-30
在线出版日期: 2012-07-28
目的: 评价英夫利昔单抗(类克)对于激素抵抗及激素依赖的中重度溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的治疗效果.
方法: 回顾性分析2009-04/2011-11在北京大学第一医院及中国人民解放军北京军区总医院消化内科住院治疗的, 因激素抵抗或激素依赖而接受类克治疗的中重度UC患者共19例的临床资料.
结果: 19例患者中10例达到临床缓解, 其中2例达到黏膜愈合, 7例治疗有效, 治疗总有效率是89.47%, 缓解率是52.63%; 治疗有效者, 血红蛋白(hemoglobin, Hb)及白蛋白(albumin, ALB)均明显上升, 血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)及C反应蛋白(C reaction protein, CRP)明显下降. 5例具有肠外表现者的肠外症状都得到改善. 观察期间未发生严重不良反应.
结论: 类克对于激素抵抗及激素依赖的中重度UC国人具有良好的治疗效果, 同时安全性较好, 为难治性UC患者的治疗开拓了新途径.
引文著录: 李懿璇, 李世荣, 李俊霞, 杨欣艳, 王化虹. 英夫利昔单抗-类克在激素抵抗及激素依赖溃疡性结肠炎治疗中的应用. 世界华人消化杂志 2012; 20(21): 1987-1992
Revised: June 20, 2012
Accepted: June 30, 2012
Published online: July 28, 2012
AIM: To evaluate the efficacy of infliximab (Remicade) in the management of steroid-refractory and steroid-dependent moderate to severe ulcerative colitis (UC).
METHODS: The clinical data for 19 steroid-refractory or steroid-dependent moderate to severe UC patients who accepted treatment with infliximab in the Peking University First Hospital and the General Hospital of Beijing Military Command of Chinese PLA from April 2009 to November 2011 were analyzed retrospectively.
RESULTS: Ten patients achieved clinical remission, of whom 2 achieved mucosal healing, and 7 achieved clinical response. The total response rate was 89.47%, and remission rate was 52.63%. In all the patients responding to the treatment, Hb and ALB rose apparently, and ESR and CRP decreased obviously. The extraintestinal symptoms in 5 patients with extraintestinal manifestations were improved. No serious adverse events occurred.
CONCLUSION: Infliximab is effective and safe in the management of steroid-refractory or steroid-dependent moderate to severe UC patients.
- Citation: Li YX, Li SR, Li JX, Yang XY, Wang HH. Efficacy of infliximab in the management of steroid-refractory or steroid-dependent ulcerative colitis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(21): 1987-1992
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v20/i21/1987.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v20.i21.1987
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一类慢性反复发作的肠道炎症性疾病, 目前主要的治疗药物包括氨基水杨酸类、激素以及免疫抑制剂等; 基于激素治疗的有效性, 对于中重度UC, 全身应用激素仍然是经典治疗方法中的一线选择. 但在临床实践中发现大约16%-34%的患者存在激素抵抗[1,2]以及大约22%的患者存在激素依赖[1]. 为这部分患者寻找最佳的治疗手段, 尽量避免手术, 并达到缓解疾病、改善生活质量、降低病死率是迫切需要解决的问题. 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)发病机制中的作用已被广泛研究. 英夫利昔单抗(类克)是一种人鼠嵌合体抗TNF-α的单克隆抗体, 可以诱导表达TNF-α的炎症细胞凋亡, 从而抑制炎症过程[3]. 已有很多研究证实类克对于克罗恩病(Crohn's disease, CD)的诱导缓解和维持治疗有效, 对瘘管型CD有促进瘘管愈合作用. 近期, 随着ACT1及ACT2的研究发表[4], 类克在UC中的治疗作用越来越受到重视, 但国内尚缺乏相关研究资料. 本文将观察类克对19例激素抵抗或激素依赖的UC患者治疗效果.
本观察为双中心回顾性研究. 以2009-04/2011-11在北京大学第一医院及中国人民解放军北京军区总医院消化内科住院, 因激素抵抗或激素依赖而接受类克治疗的中重度UC患者共19例为研究对象.
1.2.1 激素抵抗及激素依赖UC的诊断: 所有患者依据2007年我国IBD诊断治疗规范的共识意见[5], 具有典型的临床表现、结肠镜检查及黏膜组织学检查结果, 明确诊断为UC. 病情分期及严重程度依据Mayo指数分为轻度活动(3-5分)、中度活动(6-10分)、重度活动(11-12分)及缓解期(0-2分)[6]. 部分患者在治疗观察过程中无结肠镜检查结果, 则依据Truelove和Witts标准分为轻度、中度、重度[6]. 泼尼松0.75 mg/(kg·d)应用4 wk症状不缓解, 或静脉足量激素应用7-10 d症状无改善者为激素抵抗[6-8]; 3 mo内不能将泼尼松减至10 mg/d, 或停用激素后3 mo内疾病复发者为激素依赖[6].
1.2.2 给药剂量及途径: 因激素抵抗或激素依赖而治疗无效的患者按照每周减5 mg强的松的剂量逐渐减量并停用激素, 并改用类克治疗. 类克以5 mg/(kg·次)的剂量静脉输注, 于0、2、6 wk作为诱导期治疗, 其后每8 wk给药一次巩固治疗.
1.2.3 疗效观察: 患者于治疗前及每次类克治疗后都予以临床症状的评价, 并比较血红蛋白(hemoglobin, Hb)、白蛋白(albumin, ALB)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)及C反应蛋白(C reaction protein, CRP)的变化及内镜下黏膜愈合的情况. 临床缓解指患者的临床症状完全缓解, 包括每日大便次数不超过3次, 无血便及里急后重感[6]; 黏膜愈合指内镜下所有炎症部位的黏膜愈合修复, 全结直肠黏膜无质脆、出血、糜烂及溃疡[9]; 治疗有效指经过治疗后Mayo评分较前下降30%, 并便血减轻、内镜下评分改善[6]; 无效指经过治疗后达不到上述标准. 同时观察类克治疗过程中出现的不良反应.
统计学处理 采用SPSS19.0软件进行分析, 应用配对资料Wilcoxon轶和检验比较治疗前后Hb、ALB、ESR及CRP的变化, P<0.05为差异有统计学意义.
本研究共19例患者, 男12例, 女7例, 平均年龄31.89岁±8.28岁(18-44岁), 平均病程53.95 mo±51.15 mo(2-204 mo). 临床类型: 慢性复发型10例、慢性持续型7例、初发型2例; 病变范围: 全结肠型15例, 其余广泛型、左半结肠型、直乙结肠型、直肠型各1例. 其中中度活动者8例, 重度活动者11例; 激素抵抗者9例, 激素依赖者10例. 另外, 伴发UC肠外表现者5例, 包括: 多发外周大关节炎2例, 强直性脊柱炎1例, 多发口腔溃疡1例, 同时存在外周关节炎及口腔溃疡者1例(表1).
| 性别 | 年龄(岁) | 病程(mo) | 病变范围 | 病情分期 | 治疗前mayo评分(分) | 激素治疗效果 | 肠外病变 | |
| FYX | F | 40 | 72 | 全结肠型 | 慢性持续型 | 11 | 激素依赖型 | 多发外周大关节炎 |
| WR | F | 32 | 36 | 全结肠型 | 慢性持续型 | 11 | 激素依赖型 | 多发外周大关节炎、口腔溃疡 |
| CSQ | F | 44 | 60 | 全结肠型 | 慢性复发型 | 11 | 激素依赖型 | |
| LPX | F | 21 | 2 | 全结肠型 | 初发型 | 12 | 激素抵抗型 | |
| MDH | M | 18 | 12 | 全结肠型 | 慢性复发型 | 8 | 激素依赖型 | 口腔溃疡 |
| YCJ | M | 43 | 60 | 全结肠型 | 慢性复发型 | 12 | 激素依赖型 | |
| WWL | M | 23 | 24 | 全结肠型 | 慢性复发型 | 7 | 激素抵抗型 | |
| YWS | M | 27 | 12 | 全结肠型 | 慢性持续型 | 6 | 激素抵抗型 | |
| ZYQ | M | 31 | 60 | 直乙结肠型 | 慢性复发型 | 9 | 激素依赖型 | |
| TZJ | M | 44 | 36 | 广泛型 | 慢性持续型 | 11 | 激素依赖型 | 多发外周大关节炎 |
| LSY | F | 27 | 120 | 全结肠型 | 慢性复发型 | 12 | 激素抵抗型 | |
| TX | M | 33 | 204 | 左半结肠型 | 慢性复发型 | 7 | 激素依赖型 | 强直性脊柱炎 |
| FRS | M | 25 | 12 | 全结肠型 | 慢性持续型 | 11 | 激素抵抗型 | |
| SJH | F | 31 | 24 | 全结肠型 | 慢性复发型 | 9 | 激素抵抗型 | |
| HFC | M | 39 | 36 | 全结肠型 | 慢性复发型 | 9 | 激素依赖型 | |
| GJ | M | 23 | 3 | 全结肠型 | 初发型 | 11 | 激素抵抗型 | |
| FYX | F | 33 | 96 | 全结肠型 | 慢性复发型 | 12 | 激素抵抗型 | |
| FSX | M | 43 | 120 | 直肠型 | 慢性持续型 | 8 | 激素抵抗型 | |
| WYB | M | 29 | 36 | 全结肠型 | 慢性持续型 | 11 | 激素依赖型 |
2.2.1 临床及内镜评价: 本组患者平均使用类克次数5.58次±3.02次(2-14次). 10例患者达到临床缓解, 缓解率为52.63%, 达到临床缓解时平均用类克次数为4.30次±2.50次(2-11次); 其中2例患者达到黏膜愈合, 都是在使用类克4次时, 黏膜愈合率为10.53%; 另外有2例患者在达到临床缓解后, 长期用类克维持治疗(1例至今用了14次, 另1例至今用了10次), 并维持疾病缓解状态, 但由于患者拒绝肠镜复查, 故其黏膜愈合情况不详. 7例患者治疗有效, 有效率为36.84%, 达到治疗有效的标准时平均使用类克次数为3.14次±0.90次(2-4次), Mayo评分平均下降4.14分±0.69分(3-5分). 本组患者经类克治疗后的总有效率(临床缓解率+有效率)达89.47%. 2例患者在用药4次后, 症状无改善, 治疗无效, 无效率为10.53%; 其中1例为中度活动溃疡性直肠炎, 改用5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)和激素局部灌肠治疗; 另1例为重度活动全结肠型, 改用环孢素A治疗.
2.2.2 实验室结果评价: 本组患者凡治疗有效甚至达到临床缓解者, 其Hb及ALB均明显上升, 而炎症指标ESR及CRP则明显下降, 与临床转归相一致. 10例达到临床缓解的患者, Hb平均上升15.50 g/L, Z = -2.803(P<0.05); ALB平均上升8.75 g/L, Z = -2.805(P<0.05); ESR平均下降21.60 mm/h, Z = -2.550(P<0.05); CRP平均下降44.52 mg/L, Z = -2.666(P<0.05). 7例治疗有效的患者, Hb平均上升14.00 g/L, Z = -2.371(P<0.05); ALB平均上升7.87 g/L, Z = -2.366(P<0.05); ESR平均下降22.43 mm/h, Z = -2.371(P<0.05); CRP平均下降23.15 mg/L, Z = -2.366(P<0.05). 2例治疗无效的患者, Hb、ALB、ESR及CRP则无明显变化趋势(表2).
| 用类克总次数(次) | 临床疗效 | 达到疗效时用类克次数(次) | 是否达到黏膜愈合 | HB治疗前 /后(g/L) | ALB治疗前/后(g/L) | ESR治疗前/后(mm/h) | CRP治疗前/后(mg/L) | |
| FYX | 14 | 临床缓解 | 11 | 61/89 | 35.7/45 | 79/12 | 22.5/4.69 | |
| WR | 7 | 临床缓解 | 3 | 是 | 114/118 | 31.2/41.1 | 43/18 | 104.0/5.34 |
| CSQ | 5 | 临床缓解 | 5 | 99/110 | 26.3/38 | 57/13 | 54.4/2.81 | |
| LPX | 6 | 临床缓解 | 3 | 79/113 | 23.9/42.4 | 32/5 | 49.3/1 | |
| MDH | 6 | 临床缓解 | 4 | 81/107 | 31.3/42.2 | 18/20 | 72.0/9.6 | |
| YCJ | 10 | 临床缓解 | 4 | 是 | 106/128 | 29.1/42.5 | 44/15 | 111.0/5.8 |
| WWL | 3 | 临床缓解 | 2 | 95/107 | 34.0/38.5 | 7/5 | 15.3/1.8 | |
| YWS | 10 | 临床缓解 | 4 | 141/146 | 48.3/48.9 | 3/2 | 1.0/1.0 | |
| ZYQ | 3 | 临床缓解 | 3 | 119/122 | 39.4/43.6 | 13/6 | 33.3/6.2 | |
| TZJ | 6 | 临床缓解 | 4 | 110/120 | 36.3/40.8 | 18/2 | 22.1/1.5 | |
| LSY | 3 | 有效 | 3 | 91/98 | 31.1/36.9 | 23/15 | 20.7/8.6 | |
| TX | 5 | 有效 | 3 | 88/110 | 41.1/45.2 | 50/21 | 12.3/3.04 | |
| FRS | 6 | 有效 | 4 | 76/120 | 22.0/41.5 | 82/14 | 76.9/11.3 | |
| SJH | 5 | 有效 | 4 | 104/108 | 28.8/38.4 | 34/14 | 36.5/2.72 | |
| HFC | 2 | 有效 | 2 | 84/95 | 28.9/29.4 | 25/15 | 13.8/9.72 | |
| GJ | 5 | 有效 | 4 | 72/78 | 31.3/38.4 | 8/6 | 16.1/4.8 | |
| FYX | 2 | 有效 | 2 | 91/95 | 29.6/35.7 | 40/20 | 84.7/58.8 | |
| FSX | 4 | 无效 | 4 | 158/149 | 42.4/41.6 | 7/5 | 1.8/2.3 | |
| WYB | 4 | 无效 | 4 | 87/85 | 26.7/24.9 | 10/12 | 23.7/19.6 |
2.2.3 对肠外表现的疗效: 类克对本组患者的肠外表现治疗效果良好; 4例伴有外周关节炎和/或口腔溃疡的患者应用类克后关节症状消失、口腔溃疡愈合; 另外1例伴有强制性脊柱炎的患者, 关节痛的症状消失, 关节功能较前有所改善.
本组患者均未发生严重不良反应. 只有1例患者在治疗过程中, 出现一过性巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)和单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV)感染, 经抗病毒、对症治疗后很快好转, 并未影响其继续使用类克. 所有患者均未出现输液反应、严重感染特别是机会感染及结核感染、新的自身抗体或狼疮样综合征、充血性心力衰竭、神经系统障碍以及严重的肝损伤, 所有患者观察期间无肿瘤发生; 但有5例患者在筛查过程中, 依据胸片、结核抗体及γ干扰素释放分析T-SPOT.TB等结果怀疑有潜伏性结核的可能, 故给予了预防性抗结核治疗.
中重度UC特别是难治性UC的治疗目前来说仍然是难点. 大约有15%的患者在整个病程中的某段时间会发展为重症, 并需要住院、接受静脉药物治疗, 甚至行结肠切除术[10]. 尽管各种治疗方式在不断改进, 但对于中、重度UC的治疗选择仍然有限, 尤其当患者出现激素抵抗或依赖时, 很可能面临结肠切除手术的各种风险.
类克作为TNF-α单抗-一种生物制剂, 在IBD方面最早被美国FDA批准治疗瘘管型CD及常规治疗无效的中重度活动期CD, 2002年FDA将其适应症扩大至作为缓解期CD的维持治疗, 但当时始终缺乏类克对UC疗效的大规模临床研究. 2005年, Rutgeerts等[4]发表了ACT1和ACT2多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究, 提示类克组较安慰剂组达到治疗有效及临床缓解的比例明显增高, 另外类克组患者在达到临床缓解后停用激素的比例也较安慰剂组明显增高; 基于这两项研究结果, 同年9月FDA即批准类克治疗难治性中、重度UC. 国内的研究资料尚少, 但也有李世荣等[11]的研究提示类克治疗UC效果良好, 7例UC患者中, 3例达到症状缓解、4例好转、2例黏膜愈合. 本研究结果显示类克对于激素抵抗及激素依赖的中重度UC患者有良好的治疗效果, 19例患者中17例疗效显著, 总有效率为89.47%, 其中10例达到临床缓解, 临床缓解率为52.63%, 平均用类克次数4.30次±2.50次, 2例在用类克4次后达到黏膜愈合, 黏膜愈合率为10.53%. 本组资料中的有效率与临床缓解率略高于ACT1和ACT2(有效率89.47% vs 69.4%, 64.5%; 缓解率52.63% vs 38.8%, 33.9%), 但黏膜愈合率明显低于ACT1和ACT2(10.53% vs 62.0%, 60.3%). 一方面, 有2例患者虽然治疗效果好、长期处于临床缓解状态, 但未随访结肠镜结果, 其黏膜愈合情况不详, 导致可能丢失部分黏膜愈合的患者; 另一方面, 本组患者Mayo平均分较ACT1和ACT2中患者高(9.9 vs 8.5, 8.3), 且病变范围更广, 导致本组患者黏膜愈合更困难或者需要更长的治疗时间.
UC的实验室检查结果往往与临床转归相一致, CRP作为一种急性时相蛋白, 其升高与疾病活动度、ESR增快、贫血及低蛋白血症密切相关[12]. 类克治疗UC后的临床转归往往能通过实验室检查有所体现, 对类克治疗有效的患者与治疗无效的患者相比, 其HB和ALB水平更高, ESR和CRP更低[13]. 本研究结果显示类克治疗有效者, Hb及ALB均明显上升, 而炎症指标ESR及CRP明显下降, 2例治疗无效的患者, Hb、ALB、ESR及CRP则无此变化趋势, 提示实验室结果不但可以作为疾病严重程度的辅助判断指标, 也可以作为治疗后应答与否的标识.
IBD患者中大约20%-40%的人群会出现肠外表现, 包括关节、皮肤、眼睛及肝胆系统的损害; 部分肠外表现与肠道炎症过程相平行, 如外周关节炎、结节性红斑及外层巩膜炎, 治疗肠道炎症的同时肠外表现可以得到同步缓解; 而另外部分肠外表现如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、葡萄膜炎及原发硬化性胆管炎则具有相对独立的临床过程, 其对IBD的治疗药物反应不一, 治疗也更加困难[14,15]. 本研究资料显示5例患者具有肠外表现, 比例为26.32%, 与国外报道相一致; 同时证实类克对UC伴随的关节炎及口腔溃疡具有良好疗效, 4例伴有外周关节炎和/或口腔溃疡的患者在应用类克治疗后关节症状消失、口腔溃疡愈合, 其病情改善的速度均快于肠道病变的修复, 提示类克对于UC伴随的全身炎症的控制是迅速的; 1例伴有强制性脊柱炎的患者, 在应用3次类克治疗后关节痛症状消失, 关节功较之前有较明显改善. 已有多个研究证实, 伴有外周关节炎的活动期IBD患者接受类克治疗的同时, 关节症状可以得到很好地改善; 对于强直性脊柱炎, 虽然其疾病过程与IBD相独立, 但大量研究已证实类克对强直性脊柱炎治疗有效, 可诱导并长期维持缓解, 因此对于伴有强直性脊柱炎的IBD患者, 类克是较好的适应症[15].
本组患者中有1例在治疗过程中出现一过性CMV-IgM和HSV-IgM阳性, 经抗病毒、对症治疗后很快好转, 并未影响其继续使用类克. ECCO对于IBD患者在治疗过程中出现病毒感染给出如下意见: 如在重症结肠炎患者的结肠黏膜中检测出CMV, 应开始抗病毒治疗并考虑停用免疫调节药物直至结肠炎症状改善, 如出现全身系统性CMV感染, 则必须立即终止免疫调节治疗[16,17]. 目前已有报道在类克治疗过程中出现HSV感染, 但类克是否较其他治疗IBD的药物增加HSV复燃的风险尚不明确, 目前推荐意见为推迟类克的治疗时间直到皮肤疱疹愈合并适当给予抗病毒治疗[16,17]. 本研究中的患者虽然出现一过性CMV-IgM和HSV-IgM阳性, 但未在结肠黏膜中检测出CMV, 未发生皮肤疱疹, 也未出现全身系统性感染, 对症治疗后很快好转, 也未影响继续使用类克. 所有患者均未出现输液反应、严重的感染特别是机会感染及结核感染、新的自身抗体或狼疮样综合征、充血性心力衰竭、神经系统障碍以及严重的肝损伤, 所有患者观察期间无肿瘤发生; 但有5例患者在筛查过程中怀疑有潜伏性结核的可能, 给予了9 mo异烟肼及利福平的预防性抗结核治疗.
总之, 类克对于激素抵抗及激素依赖的中重度UC国人具有良好的治疗效果, 有效率及临床缓解率均较高, 部分患者可以很快达到黏膜愈合; 除了抑制肠道炎症, 类克对于肠外表现也有良好的治疗作用. 另外, 国人对类克耐受性好, 治疗过程未出现严重并发症. 因此, 类克为中重度顽固性UC患者的治疗开拓了新途径. 本组所有患者目前都在密切随访当中, 无一失访病例, 但本研究包含病例数尚少, 仍需要大规模多中心随机对照临床研究结果给予支持.
英夫利昔单抗(类克)是一种人鼠嵌合体抗TNF-α的单克隆抗体, 随着近期大规模临床试验的研究结果发表, 其在溃疡性结肠炎(UC)中的治疗作用越来越受到重视, 尤其对激素抵抗及激素依赖的患者. 但国内尚缺乏相关研究资料.
秦成勇, 教授, 山东省立医院消化内科
Rutgeerts等的研究成果表明, 中重度活动性UC患者第0、2、6 周接受英夫利昔单抗治疗, 以后每8 wk为1个疗程, 在第8、30、54 wk实验组较安慰剂组都明显出现临床效果. 由此肯定了英夫利昔单抗在中重度UC患者中的疗效, 为难治性UC患者的治疗提供了新的有效方法.
本研究为双中心的回顾性研究, 虽然在国际上已有多中心大规模的临床试验肯定了英夫利昔单抗的疗效, 但对于国人, 其用药时间、剂量、疗程、有效率及不良反应还需要我们自己摸索总结. 本文为此开创新篇章, 并希望以后有国人的多中心大规模临床试验来证实.
本研究初步分析总结了英夫利昔单抗对激素抵抗及激素依赖的中重度UC患者的治疗效果, 并为这部分患者尽量避免手术、达到疾病缓解、改善生活质量、降低病死率提供了新的治疗方法.
英夫利昔单抗: 是一种人鼠嵌合体抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的单克隆抗体, 可以诱导表达TNF-α的炎症细胞凋亡, 从而抑制炎症过程. 目前主要应用于炎症性肠病(IBD)、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎的患者治疗.
本文总结分析了英夫利昔单抗治疗激素抵抗及激素依赖性UC患者的疗效, 文章具有较好的创新性和临床应用价值, 可读性较强.
编辑:张姗姗 电编:鲁亚静
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