多学科协作诊治模式下治疗不可切除结直肠癌67例

摘要

目的: 总结多学科协作诊治模式下治疗不可切除结直肠癌的经验.

方法: 本研究纳入67例符合条件的患者, 其中男38例, 女29例, 平均年龄为55.62岁, 右半结肠癌15例, 左半结肠癌9例, 直肠癌43例. 67例患者均经综合治疗小组评估为不可切除, 且组织学证实为结直肠癌. 患者的治疗由结直肠专科医师与多学科组成的综合治疗小组完成.

结果: 67例患者中, 无完全缓解(CR)病例, 部分缓解(PR)43例, 稳定(ND)16例, 进展(PD)8例; 近期症状缓解率100%; 生存期10-38 mo, 平均24 mo; 9例患者实施了根治性手术, 外科干预比例为13.4%(9/67); 总并发症发生率为52.2%(35/67).

结论: 采用综合治疗方式, 包括全身化疗、介入化疗、局部放疗、分子靶向治疗、中医中药治疗、手术治疗以及针对病灶的局部治疗, 可提高不可切除结直肠癌患者的生存质量, 延长存活时间.

关键词: 结直肠癌; 多学科协作; 综合治疗

Management of unresectable colorectal cancer by multimodality therapy: An analysis of 67 cases

Guo-Gang Zhao, Fu-Xing Feng, Tao Yun, Xue-Wei Bai

Guo-Gang Zhao, Fu-Xing Feng, Tao Yun, Department of Anorectal Surgery, the Fifth Central Hospital of Tianjin, Tianjin 300450, China

Xue-Wei Bai, Department of Pancreatic and Biliary Surgery, the Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 30901437; the Research Fund For the Doctoral Program of Higher Education of China, No. 20102307120002; the Natural Science Foundation of Heilongjiang Province, No. QC08C63; the Foundation For Key University Teachers of Heilongjiang Province, No. 1155G35; and the Innovative Science and Technology Research Fund of Harbin, No. 2010RFQQS059.

Correspondence to: Xue-Wei Bai, Associate Professor, Department of Pancreatic and Biliary Surgery, the Affiliated Hospital of Harbin Medical University, 23 Youzheng Street, Harbin 150001, Heilongjiang Province, China. willwhite007@sohu.com

Received: December 30, 2011
Revised: May 24, 2012
Accepted: June 28, 2012
Published online: July 18, 2012

Abstract

AIM: To summary our experience with multimodality therapy of unresectable colorectal cancer.

METHODS: A total of 67 patients were included in this study, including 15 patients with right-sided colon cancer, 9 with left-sided colon cancer, and 43 with rectal cancer. All cases were assessed as unresectable by the multidisciplinary team and histologically confirmed as colorectal cancer. Multimodality therapy was performed by colorectal specialists and the multidisciplinary team.

RESULTS: Of all 67 patients, no patients achieved complete remission, 43 achieved partial remission, 16 had stable disease, and 8 had progressive disease. The short-term remission rate was 100%. The survival duration ranged from 10 to 38 months, with an average of 24 months. Nine (13.4%) patients underwent radical surgery. The total complication rate was 52.2% (35/67).

CONCLUSION: Multimodality therapy allows improving quality of life and prolonging survival time in patients with unresectable colorectal cancer.

Key Words: Colorectal cancer; Multidisciplinary team; Multimodality therapy

0 引言

结直肠癌的发病率居全球第2位, 在发展中国家已经成为第3大致死癌症[1]. 有很多结直肠癌患者在发现时已属晚期, 无法行手术切除. 随着对不可切除结直肠癌认识地深入, 其治疗理念经历了姑息手术、非手术治疗(放疗、化疗、靶向治疗等)、综合治疗等数次转变. Mathis等[2]在对146例原发局部不可切除结直肠癌的治疗研究中发现, 单纯使用一种方法治疗的效果通常很差(治疗无效的比例占68%), 采用综合治疗方式, 包括外部放射治疗、化学治疗、外科切除以及联合术中放射治疗等可极大地提高原发局部不可切除结直肠癌患者的存活率并延长患者存活时间. 目前, 对于不可切除结直肠癌, 已形成了以"个体化治疗方案"为基础, 按不同病期进行处理的综合治疗. 而多种医学技术的进步又为这一理念注入了新的活力. 我们结合2006年以来治疗不可切除结直肠癌的经验及对现代理念实践的体会, 现就不可切除结直肠癌的综合治疗进行总结, 愿与同道交流、商榷.

1 材料和方法

1.1 材料

本研究纳入了67例符合条件的患者, 其中男38例, 女29例, 平均年龄为55.62岁, 右半结肠癌15例, 左半结肠癌9例, 直肠癌43例. 67例患者均经综合治疗小组评估为不可切除, 且组织学证实为结直肠癌. 治疗前血常规、尿常规、肝肾功能和心电图、胸片正常, 预计生存期大于3 mo, 有可供测量的指标如CT、MRI、B超、结肠镜等.

1.2 方法

不可切除结直肠癌的综合治疗包括建立结直肠专科队伍与多学科合作的综合治疗模式、全身化疗、介入化疗、局部放疗、分子靶向治疗、中医中药治疗、手术治疗以及针对病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射等.

1.2.1 建立结直肠专科队伍与多学科合作的综合治疗模式: 我院于2006年建立了结直肠专科队伍与多学科合作的综合治疗模式, 形成了多个结直肠肿瘤相关专业医生组成的治疗小组, 集中收治结直肠肿瘤患者, 包括外科医师、内镜医师、影像专业医师、介入医师和中西医结合医师等. 如遇病情复杂或治疗发生重大变化时由治疗小组讨论, 讨论形成方案由各个专业医生分别实施.

1.2.2 综合治疗方案: 综合治疗开始前采用多学科参与模式, 充分评估患者的身体状况和肿瘤分期, 事先规划好患者的后续治疗和有严重不良反应时方案的调整. 开始治疗时必须考虑有效的个体化治疗、治疗的安全性、有效性以及将来手术治疗的可能性.

(1)全身化疗: 化疗方案为CapeOX方案: 第1天, 奥沙利铂130 mg/m², 卡培他滨850-1 000 mg/m², 每日2次, 持续14 d, 每3 wk重复. 每2周期评估1次, 如可行治愈性切除则考虑手术. 术后继续CapeOX方案化疗; (2)介入化疗(动脉灌注): 所有病例均接受2-6次不等的介入化疗, 间隔3-4 wk. 将抗癌药物(奥沙利铂75 mg/m², FUDR 650 mg/m², 丝裂霉索8 mg/m²)直接注入肿瘤供氧动脉, 肿瘤组织内的局部高浓度抗癌药可起到最大限度杀灭癌细胞作用. 对有肝转移灶患者视情况加用超液化碘油8-15 mL栓塞; (3)局部放疗: 对于无法手术切除的患者, 可考虑进行局部放射治疗．但不作常规推荐使用. 放疗剂量总量为45-54 Gy, 采用常规分割剂量(通常为35 d), 同时接受化疗治疗; (4)分子靶向治疗: 结直肠癌肝转移分子靶向治疗为西妥昔单抗+含5-FU方案, 即西妥昔单抗首次剂量400 mg/m²输注, 输注时间为120 min, 然后每周250 mg/m², 输注时间为60 min, 加FOLFIRI或FOLFOX. 结直肠癌原发灶检测k-ras基因野生型的患者建议使用; (5)中医中药治疗: 所有病例放化疗期间及治疗间期均联用中医中药治疗. 化疗期间针对化疗药物对消化功能的影响, 行健脾胃治疗; 放化疗后期针对骨髓抑制、血细胞减少等, 予益气养血补血治疗; 治疗间期针对身体虚弱状态予扶正治疗; 对伴腹胀、腹痛患者行活血消瘀止痛治疗; (6)手术治疗: 对经综合治疗后有手术指征的患者经治疗小组评估、讨论后行外科手术治疗; (7)射频消融治疗(radiofrequency ablation, RFA): 对一般情况不适宜、或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移者可考虑射频消融治疗; 对预期术后残余肝脏体积过小者, 可先切除部分较大的肝转移灶, 对剩余直径小于3 cm的转移病灶进行射频消融; (8)其他治疗方法: 包括无水酒精肿瘤内注射、冷冻治疗等, 但其疗效并不优于上述各项治疗, 仅作为综合治疗的一部分, 单独使用可能会失去其治疗意义.

1.2.3 评价标准: 近期疗效按RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)标准进行评价, 分为完全缓解(complete remission, CR)、部分缓解(partial remission, PR)、稳定(ND)、进展(PD), 所有病例放疗后2 wk行疗效评价.

2 结果

2.1 治疗方式

全身化疗43例, 介入化疗(动脉灌注)26例, 局部放疗48例, 分子靶向治疗12例, 中医中药治疗35例, 手术治疗9例, 射频消融治疗16例, 无水酒精肿瘤内注射6例.

2.2 不良反应

发生并发症的患者总数35人, 同时发生2种并发症的患者22例, 同时发生3种并发症的患者9例, 共计75例次. 其中, 23例发生轻度消化系反应, 3例有末梢神经炎症状, 白细胞减少15例, 外周神经毒性反应31例, 外科手术并发症: 术后出血2例, 吻合口漏1例.

2.3 随访

对经外科干预的9例患者进行随访. 随访0.5-2年, 平均1.4年, 4例复发, 1例复发伴肝转移, 3例出现间断性肠梗阻表现.

2.4 治疗效果

(1)67例患者中, 无CR病例, PR 43例, ND 16例, PD 8例; (2)患者住院天数14-66 d, 平均23.6 d; (3)近期疗效: 症状缓解率为100%; (4)生存期10-38 mo, 平均24 mo; (5)总并发症发生率为52.2%(35/67); (6)外科干预: 9例患者实施了根治性手术13.4%(9/67).

3 讨论

对不可切除结直肠癌患者实施综合治疗已得到业界公认. 综合治疗可明显延长无法手术的结直肠癌肝转移患者的中位生存期, 明显改善生存质量[3]. 不可切除结直肠癌病程进展复杂、多变; 过去是以结直肠外科、肿瘤内科、介入科和中西医结合科等单一专业为基础的、分散的患者管理模式. 由于对不可切除结直肠癌的认识角度不同、治疗条件和手段各异, 彼此间常缺乏有效地沟通合作, 使得不可切除结直肠癌的治疗缺乏完整性和连贯性. 2006年以来, 我们建立了结直肠外科专科队伍与多学科合作的治疗模式, 由相关专业的医务人员进行处理, 对于病情复杂的重症病例, 组织有经验的专家会诊、讨论, 形成方案由各专业医生分别实施. 有报道指出, 通过多学科合作团队(multidisciplinary team, MDT)开展积极的综合治疗, 有望预防结直肠癌肝转移的发生, 提高肝转移灶手术切除率和术后5年生存率[4,5].

Alberts等[6]应用FOLFOX4方案达到40%的切除率, 其中完全切除率为32%. 随着化疗药物和新的靶向药物的逐渐应用, 一些治疗方案可以使肿瘤缓解率高达50%, 不仅使患者的无进展生存期延长, 而且使一部分开始诊断为不可切除的结直肠癌肝转移患者肿瘤降期并获得治愈性切除[7]. Adam等[8]应用FOLFOX方案化疗后, 1 104例起初不可切除的结直肠癌肝转移患者中约有12.5%的患者获得治愈性切除, 5年总生存率和无病生存率分别达到了33%和22%. 现认为新辅助化疗可以增加切除率, 而且有效的化疗可以预示生存期延长.

将抗癌药物直接注入肿瘤供氧动脉, 肿瘤组织内的局部高浓度抗癌药物起到最大限度杀灭癌细胞的作用, 且使用剂量仅为全身药量的1/2-1/5, 有效减轻不良反应, 多次施治患者亦能耐受. 曹志宇等[9]对不能行手术切除的晚期结直肠癌患者采用动脉置泵灌注化疗, 改善了病期, 使不能手术患者变成可能手术患者, 提高了手术切除率.

放射治疗对晚期结直肠癌及局部复发起到良好的姑息效果, 近期止血止痛缓解症状效果确切, 对部分病例可降低分期, 变成可手术病例.

在结直肠癌肝转移的治疗中加入分子靶向药物, 其有效性已得到广泛证实[10]. 现有研究显示, 西妥昔单抗单用或联合应用伊立替康治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果, 其中西妥昔单抗和伊立替康联合应用具有更高的局部缓解率[11]. 目前认为, 化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法[12].

中医学是祖国的传统医学, 在提高不可切除结直肠癌患者的生存质量、增强机体免疫能力及延长生存期等方面取得了很好的效果. 但缺乏随机对照研究, 其效果不十分肯定, 需要进一步研究.

对经综合治疗后有手术指征的患者经治疗小组评估、讨论后行外科手术治疗. 如对于结直肠癌肝转移的患者, 手术切除是有效的治疗手段, 5年生存率为30%-40%, 但仅有6.1%-20.0%的肝转移患者可以获得治愈性切除. 部分初步诊断为无法切除的结直肠癌肝转移患者, 经过系统的综合治疗后可转为适合行外科手术切除[13].

射频消融术使用方便, 且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞, 主要适用于结直肠癌肝转移的患者. 但其在结直肠肝转移治疗中的地位仍有争议, 目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗[14]. 消融形成坏死区域的大小决定了可以消融的肿瘤大小, 对直径≤3 cm的肝脏肿瘤, RFA的效果可靠; 而对于直径>3 cm的病灶是否能行RFA, 研究者们尚持谨慎的态度[15]. Kundsen等[14]报道, 36例不能手术的患者经过前期化疗后再应用RFA, 可以提高患者的生存率, 5年生存率达34%, 中位生存时间达39 mo.

近十几年来, 不可切除结直肠癌患者的治疗方法日渐丰富, 疗效也日益得到肯定. 从单一化疗到联合化疗再到联合靶向药物治疗, 患者的生存时间和生活质量都等得到明显延长和改善. 但综合治疗尚无标准方案执行, 有必要进行多学科、多手段、有机协同研究, 以提高治疗水平. 作为结直肠外科专科医生, 不但要对外科干预的相关内容了如指掌, 更要整体把握不可切除结直肠癌患者的全面治疗, 主导多学科沟通协作, 保证治疗的连贯性, 提高不可切除结直肠癌患者整体治疗效果. 有条件的医疗中心应建立以患者为中心、以多学科专家组为依托的MDT模式[16].

评论

背景资料

结直肠癌的发病率一直居高不下, 有很多结直肠癌患者在发现时已无法行手术切除. 采用何种方式对不可切除结直肠癌进行干预, 是目前的热点和难点.

同行评议者

郝立强, 副教授, 上海长海医院普外二科

研发前沿

针对不可切除结直肠癌患者的具体情况, 应联合应用多种方式并提倡进行多学科合作. 手术、放疗、化疗、靶向治疗等的联合应用使治疗进入一个新阶段.

相关报道

采用综合治疗, 并应用个体化治疗方案, 国内外很多报道均证实效果良好, 可提高患者的存活率并改善生存质量.

应用要点

有条件的医疗中心应建立以患者为中心、以多学科专家组为依托的MDT模式, 进行多学科、多手段、有机协同研究, 以提高治疗水平.

同行评价

本文立题有新意, 符合当前大肠癌的治疗趋势, 对临床有明确的指导意义.

备注

编辑:张姗姗 电编:闫晋利

参考文献

1.	Winawer SJ. The multidisciplinary management of gastrointestinal cancer. Colorectal cancer screening. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21:1031-1048.  [PubMed]  [DOI]

2.	Mathis KL, Nelson H, Pemberton JH, Haddock MG, Gunderson LL. Unresectable colorectal cancer can be cured with multimodality therapy. Ann Surg. 2008;248:592-598.  [PubMed]  [DOI]

3.

Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, Childs BH, Hainsworth JD, Cohn AL, Wong L, Fehrenbacher L, Abubakr Y, Saif MW. Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study. J Clin Oncol. 2008;26:3523-3529.  [PubMed]  [DOI]

4.	Fahy BN, D'Angelica M, DeMatteo RP, Blumgart LH, Weiser MR, Ostrovnaya I, Gonen M, Jarnagin WR. Synchronous hepatic metastases from colon cancer: changing treatment strategies and results of surgical intervention. Ann Surg Oncol. 2009;16:361-370.  [PubMed]  [DOI]

5.	Timmerman RD, Bizekis CS, Pass HI, Fong Y, Dupuy DE, Dawson LA, Lu D. Local surgical, ablative, and radiation treatment of metastases. CA Cancer J Clin. 2009;59:145-170.  [PubMed]  [DOI]

6.

Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC, Goldberg RM, Mahoney MR, Dakhil SR, Levitt R, Rowland K, Nair S, Sargent DJ. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: a North Central Cancer Treatment Group phase II study. J Clin Oncol. 2005;23:9243-9249.  [PubMed]  [DOI]

7.	Kemeny N. Presurgical chemotherapy in patients being considered for liver resection. Oncologist. 2007;12:825-839.  [PubMed]  [DOI]

8.

Adam R, Delvart V, Pascal G, Valeanu A, Castaing D, Azoulay D, Giacchetti S, Paule B, Kunstlinger F, Ghémard O. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg. 2004;240:644-657; discussion 657-658.  [PubMed]  [DOI]

9.	曹 志宇, 蒲 永东, 何 建苗. 晚期结直肠癌置泵动脉灌注化疗的临床研究. 中国肿瘤临床与康复. 2006;13:75-77.  [PubMed]  [DOI]

10.	Wolpin BM, Mayer RJ. Systemic treatment of colorectal cancer. Gastroenterology. 2008;134:1296-1310.  [PubMed]  [DOI]

11.	Tol J, Koopman M, Cats A, Rodenburg CJ, Creemers GJ, Schrama JG, Erdkamp FL, Vos AH, van Groeningen CJ, Sinnige HA. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009;360:563-572.  [PubMed]  [DOI]

12.	Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, Hartmann JT, Aparicio J, de Braud F, Donea S, Ludwig H, Schuch G, Stroh C. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009;27:663-671.  [PubMed]  [DOI]

13.	Bentrem DJ, Dematteo RP, Blumgart LH. Surgical therapy for metastatic disease to the liver. Annu Rev Med. 2005;56:139-156.  [PubMed]  [DOI]

14.	Knudsen AR, Kannerup AS, Mortensen FV, Nielsen DT. Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy. Acta Radiol. 2009;50:716-721.  [PubMed]  [DOI]

15.	Abitabile P, Hartl U, Lange J, Maurer CA. Radiofrequency ablation permits an effective treatment for colorectal liver metastasis. Eur J Surg Oncol. 2007;33:67-71.  [PubMed]  [DOI]

16.	叶 颖江, 王 杉. 重视普通外科恶性肿瘤多学科专家组治疗模式. 中国实用外科杂志. 2009;29:713-716.  [PubMed]  [DOI]