文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2012-07-08; 20(19): 1758-1762
在线出版日期: 2012-07-08. doi: 10.11569/wcjd.v20.i19.1758
针刺对功能性便秘ENS-ICC调节机制的研究进展
任驰, 周思远, 牟建蛟, 李瑛
任驰, 周思远, 牟建蛟, 李瑛, 成都中医药大学针灸推拿学院 四川省成都市 610075
基金项目: 国家重点基础研究发展计划(973计划)基金资助项目, No. 2011CB505205; 四川省科技厅基金资助项目, No. 2012jY0039.
作者贡献分布: 本文综述由任驰、周思远和牟建蛟完成; 李瑛审校.
通讯作者: 李瑛, 教授, 610075, 四川省成都市, 成都中医药大学针灸推拿学院. jialee@mail.sc.cninfo.net
电话: 028-66875811
收稿日期: 2012-03-24
修回日期: 2012-05-02
接受日期: 2012-06-16
在线出版日期: 2012-07-08

功能性便秘(functional constipation, FC)是临床常见病和多发病, 其病因和发病机制尚不十分清楚, 存在多种学说. 实验研究表明, "泻药性结肠"动物模型结肠表现为肠神经系统神经丛超微结构、多种受体与ICC表达的异常. 我们通过检索和分析近年来针刺治疗FC的实验研究文献, 发现目前针刺对FC的调节机制的研究偏于单一化, 多种机制之间的调控关系没有进行深入研究. 今后的研究应侧重针刺对各机制之间相互关系的阐释以及对其关键机制的探讨, 使针刺作用机制的研究进一步深入, 从而更好地服务于临床.

关键词: 功能性便秘; 肠神经系统; Cajal间质细胞
引文著录: 任驰, 周思远, 牟建蛟, 李瑛. 针刺对功能性便秘ENS-ICC调节机制的研究进展. 世界华人消化杂志 2012; 20(19): 1758-1762
Progress in understanding mechanisms underlying the regulatory effect of acupuncture on functional constipation
Chi Ren, Si-Yuan Zhou, Jian-Jiao Mu, Ying Li
Chi Ren, Si-Yuan Zhou, Jian-Jiao Mu, Ying Li, Acupuncture and Tuina College, Chengdu University of TCM, Chengdu 610075, Sichuan Province, China
Supported by: the Major State Basic Research Development Program of China (973 Program), No. 2011CB505205; Fundation of Science and Technology Project in Sichuan Province, No. 2012jY0039.
Correspondence to: Ying Li, Professor, Acupuncture and Tuina College, Chengdu University of TCM, Chengdu 610075, Sichuan Province, China. jialee@mail.sc.cninfo.net
Received: March 24, 2012
Revised: May 2, 2012
Accepted: June 16, 2012
Published online: July 8, 2012

Functional constipation is a common and frequently-occurring disease whose etiology and pathogenesis are still not very clear. Experimental studies using animal models of cathartic colon have shown abnormalities in ultrastructural plexus of enteric nervous system (ENS), expression of multiple receptors, and interstitial cells of Cajal (ICC). Currently, there has been no consensus reached yet with regard to the mechanisms underlying the regulatory effect of acupuncture therapy on functional constipation, and the interaction among different regulatory mechanisms is not examined in depth. Future research should address this issue to better understand how acupuncture exerts therapeutic effects against functional constipation.

Key Words: Functional constipation; Enteric nervous system; Interstitial cells of Cajal
0 引言

功能性便秘(functional constipation, FC), 也称单纯性便秘、习惯性便秘或特发性便秘, 按罗马Ⅲ标准[1], 被定义为排便持续困难, 便次减少或排便不尽感, 且不符合肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)的诊断标准. 研究表明, 正常结肠的协同收缩主要由肠道神经系统(enteric nervous system, ENS)和间质星形胶质细胞即哈尔细胞(Cajal cell)控制[2]. 近年来, 对结肠慢传输性便秘(slow transit constipation, STC)的病因病理学研究显示其是"肠神经病", 即肠神经系统功能及Cajal间质系统的异常[3]. 关于"肠神经病"的作用机制的研究已成为针刺治疗功能性便秘实验研究的突破点, 通过查阅相关文献, 现将针刺调控ENS-ICC机制治疗功能性便秘的研究现状进行分析述评如下.

1 针刺对肠神经系统的调控

肠神经系统是存在于胃肠壁内一个独立于大脑之外的完整神经网络, 由黏膜下神经丛和肌间神经丛组成[4]. ENS具有高度的自主性, 可以感知、启动和调控胃肠运动、因此被称作胃肠道的"微型脑"(little brain)[5]. 研究发现肠神经系统的功能状态主要受肌间神经丛和肠神经节细胞的影响较大, 其病理性改变可能会降低肠神经传递的敏感性, 影响肠道的运动.

1.1 肠神经节细胞

1.1.1 肠神经节细胞与功能性便秘的关系: 肠神经系统的功能状态与肠动力是直接相关的. 有研究[6-8]发现STC患者平均每个肠段的神经节面积和平均每个神经节中神经元的数量在肌间神经丛和深部黏膜下丛都明显减少. 国外学者[9]利用嗜银性反应、神经微丝抗体或采用PGP 9.5[10]进行标记均可发现肌间丛神经元胞体及突起的数量均明显减少.

1.1.2 针刺对肠神经节细胞的影响: 丁曙晴等[11]通过观察针刺治疗便秘模型大鼠肠神经系统神经元标志物(PGP 9.5)的变化, 探讨肠神经系统神经元作用途径. 发现针刺组治疗前环纵肌纤维增粗, 排列紊乱, 空泡样改变, 神经节细胞减少, 节细胞阳性表达染色下降; 治疗后环纵肌修复好转, 神经节细胞空泡样改变好转, 通过多组对照[12]比较证实了针刺有助于改善肠神经系统神经元破坏后神经节细胞的功能, 为治疗功能性便秘提供了一定的实验室依据.

1.2 肠肌间神经丛

1.2.1 肠肌间神经丛与功能性便秘的关系: 目前普遍认为肌间神经丛对肠蠕动的调节起重要作用. STC患者的结肠切除病理结果显示几乎都存在不同程度的肌间神经丛数量减少、变形、变性等退行性变和间质代偿性增生[9]. 在临床治疗过程中不断有STC患者结肠超微结构异常的报道[13], 与其超微结构改变相似的动物实验进一步揭示了STC发病机制的复杂性[14]. 王梅等[15]通过建立"泻药性结肠"的动物模型, 应用电镜技术发现模型大鼠的结肠肌间神经丛可见神经元细胞线粒体轻度肿胀, 神经纤维轴突内线粒体肿胀破裂, "嵴"状结构不完整, 神经束轴突及树突扩张, 电子密度不均匀, 部分明显扩张形成空泡. 由此可知结肠肌间神经丛超微结构的改变可能是功能性便秘发展和加重的病理基础之一.

1.2.2 针刺对肠肌间神经丛的调控: 李红岩等[16]利用大黄制作大鼠STC动物模型, 发现大黄模型组结肠传输功能缓慢, 肌间神经丛神经细胞空泡变性、减少. 针刺后发现肌间神经丛超微结构有所改善, 结肠传输功能恢复. 周惠芬等[17]也发现, 针刺一侧足三里、照海穴(隔日交换对侧)对泻药性结肠大鼠结肠肌电呈双向调节作用, 可使振幅适当增高, 频率适当加快或减慢.

2 针刺对肠动力的调控-Cajal间质细胞
2.1 ICC与功能性便秘的关系

在功能性便秘的诸多发病机制相关因素的研究中, 胃肠始动细胞Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICC)的作用受到格外重视[18-20], 其具有潜在的控制胃肠道动力的作用[21,22]. ICC是介于肠神经系统和平滑肌细胞之间的一类极其特殊的间质细胞, 解剖上与ENS关系最为密切[23,24]. ICC有3种功能, 即胃肠基本电节律的起博细胞[25,26], 介导电活动的传播及参与胃肠道神经递质的信号转导[2,27], 调节神经递质[28]. ICC在结肠中的分布和功能异常是STC结肠慢波频率减慢的直接或间接原因[29-34]. 研究发现STC患者结肠内的ICC密度下降明显[33,35,36], 全结肠ICC的体积也缩小, 尤以乙状结肠内的ICC减少为著[37-39]. Wedel等[6]发现STC患者结肠组织中除外纵行肌以外, 全层ICC的数目都显著减少, 形态及其网状结构改变. 国内学者[40,41]亦发现STC小鼠肠道存在结肠ICC数量的减少、抑制性神经递质表达增加. 童卫东等[42]经一系列研究后发现STC患者各个区域ICC均明显减少, 部分病例黏膜下环肌表面ICC几乎消失, 黏膜层和黏膜下层细胞凋亡明显增多. 小肠起搏区域ICC缺失能导致自发性电节律性活动缺失, 肠蠕动波消失, 而增加肠道ICC细胞数量, 肠壁收缩活动及慢波频率增加、肠道传输速度加快[43-45].

从Cajal发现ICC开始, ICC己不再是起填充作用的一般间质细胞. 一个突破性的研究进展是发现其细胞表达受酪氨酸激酶受体c-kit及其配体干细胞因子(stem cell factor, SCF)调控, c-kit是ICC细胞的特异性标志物[46]. 我们可以利用c-kit免疫组织化学技术特异地观察ICC在胃肠道的分布, 为一系列胃肠动力紊乱性疾病的研究带来曙光. 国内学者Tong等[47]进一步研究发现STC患者结肠内发现4类ICC亚群数量均明显减少, c-kit mRNA和蛋白表达降低, 提示c-kit信号通路在STC患者ICC减少过程中起着很重要的作用. SCF/Kit信号通路异常使Kit阳性间质前体细胞分化为平滑肌表型细胞, 与ICC的减少有关. 贾后军等[48]进一步研究发现, 通过阻断结肠内c-kit信号, 使RNA和c-kit蛋白表达降低, 导致小鼠小肠ICC缺失. 有研究[49,50]用中和抗体封闭c-kit受体后, 发现ICC表型再分化呈平滑肌细胞表型, ICC的数目因此减少甚至消失, 肠慢波消失. 该研究提示我们可以通过靶向治疗纠正ICC异常功能, 促使其表型逆转, 重建网络结构来恢复结肠动力, 这应该是治疗STC的一个新的思路.

2.2 针刺调控ICC的表达

泻药性结肠动物模型的结肠病理表现与慢传输型便秘患者的结肠病理表现相似, 其中包括ICC表达的异常. 孙建华等[51]观察电针天枢穴对STC大鼠结肠平滑肌结构及ICC的影响, 发现模型组ICC着色较淡、模糊, 网络结构不连续; 电针治疗后, ICC形态、分布、细胞着色及网络结构的完整性均接近于正常组(P>0.05), 提示电针天枢穴不但能改善STC模型大鼠结肠平滑肌的结构, 同时也改善STC结肠平滑肌ICC的病理改变, 提高其阳性表达以达到治疗目的. 衣运玲[52]以泻药性结肠大鼠为模型, 观察针刺从核转录水平与翻译水平调控ICC的作用特点, 揭示针刺对泻药性结肠中c-kit、SCF蛋白与基因表达调控特点及针刺治疗便秘的ICC作用途径, 为针刺治疗以ICC减少为背景的便秘奠定理论基础, 说明了针刺可以从核转录水平调节以ICC减少为背景的便秘, 使其结肠SCF/c-kit蛋白表达在生理范围内提高.

3 结论

目前国内关于针刺治疗功能性便秘的机制探讨取得了一定的成果, 近来对ICC及其网络的缺失或缺陷及对不同类型的肠神经元释放的神经递质的研究增多. 功能性便秘的发病涉及中枢与外周多个方面, 其调节机制包括神经、体液、肌源性、食物等多方面因素, 构成复杂网络调控系统. 研究发现, ICC在慢传输型便秘结肠中发生表型转化[53], 如何使发生表型转化的ICC通过重建c-kit信号通路实现表型逆转, 是目前研究的重点. 我们可以利用现代科技手段努力发掘和发展其治疗途径, 利用c-kit免疫组织化学技术特异地观察ICC在胃肠道的分布, 从而通过c-kit通路更具有靶向性地促使发生表型转化的ICC逆转, 阻断了功能性便秘的进一步发展, 为一系列胃肠动力紊乱性疾病的研究带来曙光.

针刺治疗功能性便秘的机制尚有许多待揭示的地方, 其物质基础(基因、递质、信号转导、蛋白表达)需要进一步探索. 其治疗的作用机制与多个机制有关, 因此对单一机制的研究结果就不可避免地带有局限性和片面性. 对结肠超微结构的实验观察显示单靶点治疗功能性便秘存在一定的缺陷性, 这就提示任何一种针对单一机制的治疗都存在一定的局限性, 未来的研究应不仅仅只针对一、两个机制进行, 而应该侧重针灸对各机制之间相互关系的阐释, 对相关的多个机制进行综合研究, 揭示针刺治疗功能性便秘的系统性机制和规律, 采取综合性整体治疗, 从而更好地服务于临床.

评论
背景资料

功能性便秘(FC)是一种常见疾病, 现在中医临床多采用针灸治疗为主. FC存在多种发病机制, 病因病理学研究显示其是肠神经系统功能及Cajal间质系统的异常, 关于"肠神经病"的作用机制的研究已成为针刺治疗FC实验研究的突破点.

同行评议者

王富春, 教授, 长春中医药大学

相关报道

Ward等曾指出正常结肠的协同收缩主要由肠道神经系统(ENS)和间质星形胶质细胞即哈尔细胞(Cajal cell)控制. 近年来, 对功能性便秘的病因病理学研究显示其是"肠神经病".

创新盘点

本文分别对针刺调节ENS和ICC两种作用途径进行了总结, 系统地分析了近年来针刺对功能性便秘ENS-ICC调节机制的实验研究进展, 为今后实验研究提供方向.

同行评价

本文全面而系统地总结了近年来针刺对功能性便秘ENS-ICC调节机制的实验研究进展, 选题的角度比较准确, 而且符合现阶段对针刺治疗功能性便秘机制研究的最新研究成果.

编辑:曹丽鸥 电编:鲁亚静

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