预防性使用抗生素对急性坏死性胰腺炎治疗作用的Meta分析

摘要

目的: 评价预防性使用抗生素对治疗急性坏死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)的作用.

方法: 在Medline、PubMed、Springer、Ovid、Elsevier、Embase、CNKI、维普数据库中, 检索1994-01/2011-10发表的文献. 按入选标准, 最终纳入5篇文献, 使用RevMan5.1进行统计分析.

结果: 预防性使用抗生素治疗急性坏死性胰腺炎与对照组相比, 并不能显著改善生存率(RR 0.75, 95%CI 0.43-1.28, P = 0.29), 也不能降低胰腺感染(RR 0.81, 95%CI 0.55-1.19, P = 0.29)、胰外感染(RR 0.79, 95%CI 0.59-1.06, P = 0.12)及手术干预(RR 0.78, 95%CI 0.45-1.36, P = 0.37)等并发症的发生几率.

结论: 对于预防性使用抗生素治疗急性坏死性胰腺炎, 根据现有的随机对照治疗尚不能说明其可以显著降低病死率和减少并发症的发生.

关键词: 预防性抗生素; 随机对照; 急性坏死性胰腺炎

Role of prophylactic antibiotics in the management of acute necrotizing pancreatitis: A meta-analysis

Chun-Yan Rao, Chang-Lun Hu, Xiao-Yan Zhao

Chun-Yan Rao, Xiao-Yan Zhao, Department of Gastroenterology, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University of Chinese PLA, Chongqing 400037, China

Chang-Lun Hu, Department of Endocrinology, Chongqing Corps Hospital of Chinese People′s Armed Police Forces, Chongqing 40061, China

Correspondence to: Xiao-Yan Zhao, Professor, Department of Gastroenterology, Xinqiao Hospital, Third Military Medical University of Chinese PLA, Chongqing 400037, China. zhaoxx@medmail.com.cn

Received: November 14, 2011
Revised: February 21, 2012
Accepted: March 6, 2012
Published online: May 18, 2012

Abstract

AIM: To evaluate the role of prophylactic antibiotics in the management of acute necrotizing pancreatitis.

METHODS: A computerized literature search of Medline, PubMed, Spring, Ovid, Elsevier, Embase, CNKI, and VIP databases was conducted to identify relevant articles published from January 1994 to October 2011. According to the inclusion criteria, 5 studies were selected. The data were analyzed using RevMan 5.1 software.

RESULTS: Our meta-analysis suggests that prophylactic antibiotic treatment did not significantly reduce morbility (RR = 0.75, 95%CI 0.43-1.28, P = 0.29) or the incidence of infected pancreatic necrosis (RR = 0.81, 95%CI 0.55-1.19, P = 0.29), nonpancreatic infection (RR = 0.79, 95%CI 0.59-1.06, P = 0.12), or surgical intervention (RR = 0.78, 95%CI 0.45-1.36, P = 0.37).

CONCLUSION: Prophylactic antibiotic treatment does not reduce the occurrence of infected pancreatic necrosis, nonpancreatic infection, surgical intervention or morbility in patients with acute necrotizing pancreatitis.

Key Words: Prophylactic antibiotics; Randomized controlled trials; Acute necrotizing pancreatitis

0 引言

急性坏死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)是临床较常见的危重急腹症之一, 死亡率高达10%-30%[1,2]. 由于重症监护室的成立和发展, ANP前2 wk的死亡率已明显下降, 但是发病后的第3-5周死亡率却占总体死亡率的80%以上, 目前认为, 这与二次打击有关. 虽然二次打击的机制尚不十分明确, 但多数学者认为这与肠道菌群易位引起的胰腺及全身性感染有关. 虽然最早已有临床研究显示预防性使用抗生素不能有效降低ANP的死亡率, 但是由于研究者使用的是不能有效渗透进入胰腺组织的氨苄青霉素、喹诺酮类及头孢菌素类[3-5], 其效果有待确证. 在过去的几十年, 不少学者通过临床研究或Meta分析探讨预防性使用抗生素对ANP的作用, 但结果不尽一致. 因此, 我们对现有的结果进行Meta分析, 以评价预防性抗生素治疗ANP的作用.

1 材料和方法

1.1 材料

检索Medline、PubMed、Springer、Ovid、Elsevier、Embase数据库1994-01/2011-10公开发表的文献, 关键词为"acute pancreatitis"、"antibiotic"、"clinical trial"和"randomized". 检索CNKI、维普数据库1994-01/2011-10公开发表的文献, 关键词为"急性胰腺炎"、"抗生素"和"随机对照". 同时查阅其他回顾性文献引用的文献, 手工检索外文杂志的有关文献或摘要.

1.2 方法

1.2.1 文献纳入标准: 关于预防性使用抗生素与ANP的随机对照研究; 各文献研究假设及研究方法相似, 随访时间>6 wk; ANP患者均由CT证实存在胰腺坏死; 随机对照分组, 治疗组在入院后72 h内即开始预防性给予β-内酰胺类、喹诺酮类或头孢菌素类抗生素, 对照组使用安慰剂或未治疗; 各文献中报道数据完整, 描述了感染性胰腺坏死(infected pancreatitic necrosis, IPN)、胰外感染(nonpancreatitc infection, NPN)或菌血症(sepsis)并发症及手术干预、病死率; 各文献需有综合的统计指标, 原始数据统计结果中, 直接提供了相对危险度(relative risk, RR)及95%CI或可以转化, 使文献汇总的结果可以用相应的统计指标表达.

1.2.2 文献排除标准: 未进行随机或对照分组; 未详细描述预防性使用抗生素治疗ANP的并发症或死亡率的情况, 资料有残缺; 口服抗生素; 未提供充足原始数据的文献.

1.2.3 文献质量评价: 由2名评价员独立提取资料, 逐一阅读文献并评价, 意见不一致时讨论解决. 文献质量评价参照Cochrane系统评价手册关于RCT的质量评价标准进行, 同时参考Jadad评分: (1)随机方法是否正确; (2)是否采用盲法; (3)是否做到分配隐藏; (4)同时考虑文献的基线相似性和依从性; (5)是否对退出或失访进行描述. <3分为低质量研究, 3-5分为高质量研究.

统计学处理 采用Cochrane协作网提供的软件RevMan5.1进行分析. 采用RR值作为效应量表示结果. 各文献提取的数据间无异质性(P>0.05, I² = 0%)时, 将采用固定模型(Fixed effect model)进行统计量的合并; 存在异质性(P<0.05, I²>50%)时, 则使用随机效应模型(random effect model)进行统计量的合并; I²越大, 异质性越大. 各研究结果均采用95%CI表示. RR = 1时实验效应无效, 此时95%CI若包含了1, 等价于P>0.05, 即无统计学意义; 若95%CI上下限不包含1(均>1或均<1) , 等价于P<0.05, 即有统计意义. 敏感性分析包括选用不同模型、剔除质量差的文献、对纳入文献作分层Meta分析、改变纳入和剔除标准等, 异质性及可信区间是否发生变化.

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况

检索到符合标准的文献32篇, 按排除标准进行排除和筛选, 最后纳入文献5篇[6-10]. 纳入本研究的病例共计315例, 其中预防性使用抗生素156例, 对照组159例. 文献质量评价结果显示5篇文献中3篇为3分, 2篇为5分(表1).

表1 纳入Meta分析的文献特征.

纳入研究	年份	背景	盲法	抗生素	病例总数(n)	Jadad评分
Dellinger等[6]	2007	多中心	双盲	美罗培南1 g, iv. qid	100	5
Xue等[7]	2009	单中心	未知	亚胺培南西司他丁钠1.5 g, iv. 持续72 h	56	3
García-Barrasa等[8]	2009	单中心	双盲	环丙沙星0.3 g, iv. bid	41	5
Nordback等[9]	2001	单中心	单盲	亚胺培南西司他丁钠1 g, iv. tid	39	3
Sainio等[10]	1995	单中心	单盲	头孢呋辛1.5 g, iv. qd	60	3

2.2 胰腺感染

本研究中156例患者接受抗生素治疗, 其中35例患者出现胰腺感染; 159例患者使用安慰剂或未治疗, 其中42例患者出现胰腺感染. 预防性使用抗生素治疗的患者其感染发生的危险度与对照组患者的差异无显著性意义(RR 0.81, 95%CI 0.55-1.19, P = 0.29), 异质性检查无显著差异(P = 0.52, I² = 0%, 图1).

图1 预防性使用抗生素对胰腺感染的作用的Meta分析.

2.3 胰外感染

胰外感染包括全身性感染或单独某个器官感染. 从本研究得知, 在接受抗生素治疗的156例患者中, 有49例出现了胰外感染; 使用安慰剂或未使用抗生素的159例患者中61例出现胰腺感染. 预防性使用抗生素不能明显降低胰外感染的发生率(RR 0.79, 95%CI 0.59-1.06, P = 0.12), 异质性检验无显著差异(P = 0.40, I² = 1%, 图2).

图2 预防性使用抗生素对胰外感染的作用的Meta分析.

2.4 手术干预

本研究中, 使用抗生素治疗的156例患者中有42例最终接受了手术治疗, 使用安慰剂或未使用抗生素的159例患者中有55例接受了手术治疗. 预防性使用抗生素不能显著减少手术干预的概率(RR 0.76, 95%CI 0.54-1.08, P = 0.12), 异质性检查有显著差异(P = 0.06, I² = 56%, 图3). 故改为随机效应模型分析, 仍显示预防性使用抗生素不能显著减少手术干预的概率(RR 0.78, 95%CI 0.45-1.36, P = 0.37, 图4).

图3 预防性使用抗生素对是否需手术干预的作用(固定效应模型)的Meta分析.

图4 预防性使用抗生素对是否需手术干预的作用(随机效应模型)的Meta分析.

2.5 病死率

纳入本研究的所有患者中, 接收抗生素治疗共156例, 死亡20例; 使用安慰剂或未使用抗生素治疗共159例, 死亡27例. 预防性使用抗生素不能显著降低病死率(RR 0.75, 95%CI 0.43-1.28, P = 0.29), 异质性检查无显著差异(P = 0.31, I² = 16%, 图5).

图5 预防性使用抗生素对病死率的作用的Meta分析.

2.6 敏感性检验

本研究分别采用固定效应模型和随机效应模型得出ANP并发症胰腺感染、胰外感染及病死率的RR、95%CI分别为0.83(0.75-1.22), 0.84(0.63-1.12), 0.80(0.42-1.54). 因此, 本研究的结果稳定性较好, 结论可靠.

2.7 异质性检验

本研究显示, 是否预防性使用抗生素对ANP出现的胰腺感染、胰外感染及病死率无显著差异, 且研究方法、使用抗生素种类等没有引起各文献结果间的差异. 但是在需要手术干预的ANP患者中异质性明显. 剔除Dellinger等得多中心研究, 仅纳入单中心研究, 得出RR值及95%CI分别为0.66(0.34-1.29); 本研究中, 除García-Barrasa使用喹诺酮类抗生素外, 其余作者均使用β-内酰胺类, 剔除该研究, 得出的RR值及95%CI分别为0.67(0.34-1.33). 证明多中心研究与抗生素种类不是影响ANP患者是否需手术干预的独立因素.

3 讨论

本研究收集ANP患者预防性使用抗生素的随机对照临床试验, 通过Meta分析探讨预防性使用抗生素对治疗ANP的作用. 其中头孢呋辛、环丙沙星、亚胺培南西司他丁钠及美罗培南均为可用于腹腔感染, 能有效透过胰腺组织的抗生素, 我们认为预防性使用抗生素不能有效降低ANP患者发生胰腺感染、胰外感染、需手术干预及死亡的概率. 我国急性胰腺炎诊疗指南明确提出对胆源性胰腺炎及SAP应常规使用抗生素. 但此指南近几年并没有更新. 因而, 临床上是否预防性使用抗生素仍存在较大的争论. 虽然新近的随机临床研究不支持预防性使用抗生素[10], 但是也有研究结果表明部分患者从使用抗生素中受益[11].

自20世纪80年代报道预防性使用抗生素治疗ANP以来, 他已成为ANP治疗方案中最大的争议. Tydén等[12]通过对60例临床研究认为预防性使用β-内酰胺类抗生素能显著降低胰外感染、手术干预及死亡率的发生率. 并且Nordback等[9]也通过临床研究认为预防性使用β-内酰胺类抗生素能有效降低胰腺感染、手术干预及死亡率的概率. 但是有学者认为预防性使用β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素不能减少ANP患者的各种并发症[6,7]. 甚至García-Barrasa等[8]临床研究认为, 预防性使用抗生素不但不能降低ANP患者并发症的发生率, 反而可能增加手术干预及死亡率的几率. 近年来关于预防性使用抗生素对ANP的作用所作的多项Meta分析其结果也不尽相同. Villatoro等[13]认为预防性使用抗生素可能对降低ANP死亡率有效. Mazaki等[14]、Dambrauskas等[15]通过Meta分析推测预防性使用抗生素可能会降低ANP患者出现胰腺感染、胰外感染、手术干预及死亡等并发症的概率. Yao等[16]推测预防性使用抗生素对控制胰腺感染有效, 却不能降低胰外感染、手术干预及死亡率的发生概率, 但是亚组分析却认为在单盲随机对照临床试验中预防性使用抗生素可能对降低胰腺感染及死亡率均有效. 而De Waele[17]则认为预防性使用抗生素不能有效减少胰腺感染的发生.

在评估预防性使用抗生素是否对治疗ANP有效的多项临床研究及Meta分析中, 仍然有其他因素可能对结果产生影响, 如治疗方案的选择、营养支持情况、是否需要内镜干预及干预的时间等. 在这些因素中, 笔者认为营养支持情况最重要. 对于ANP患者尽早的给予益生菌等微生态制剂, 并在患者病情趋于稳定时尽早开始肠内营养, 以维持肠道菌群平衡, 避免失衡导致的菌群易位对提高ANP的治疗效果是有益的. 并且, 已有研究报道, 肠内营养与肠外营养相比, 前者能降低ANP患者发生二次感染的几率[18,19]. 然而, 在实际临床研究中, 很少有作者具体提及营养给予方式. 因此, 本研究未涉及营养方式的评价. 笔者希望今后关于预防性使用抗生素治疗ANP的临床研究能尽早使用肠内营养, 或许这能更客观的评价抗生素的作用. 尽管预防性使用抗生素在治疗ANP方面还有较大争论, 但希望本文对我国加强循证医学的研究和合理使用抗生素能产生积极的意义.

评论

背景资料

目前认为, 急性坏死性胰腺炎(ANP)的死亡率主要与全身感染及由此导致的多器官功能衰竭有关, 因此, 临床上开始预防性使用抗生素以降低感染的发生率, 从而减少死亡及并发症. 但是通过大量临床随机对照研究及Meta分析, 预防性使用抗生素的作用不尽一致, 其在临床应用的意义仍有较大的争议.

同行评议者

宋振顺, 教授, 西京医院肝胆外科; 谷俊朝, 主任医师, 首都医科大学附属北京友谊医院普外科

研发前沿

ANP病情凶险, 死亡率高, 但是由于重症监护的发展及治疗措施的进步, 早期死亡率已明显降低, 但是ANP中晚期由于并发感染导致的死亡居高不下.

相关报道

有Meta分析认为预防性使用抗生素对控制胰腺感染有效, 却不能降低胰外感染、手术干预及死亡率的发生概率, 但是亚组分析却认为在单盲随机对照临床试验中预防性使用抗生素可能对降低胰腺感染及死亡率均有效.

创新盘点

本文认为预防性使用抗生素不能有效降低ANP患者发生胰腺感染、胰外感染、需手术干预及死亡的概率.

应用要点

尽管预防性使用抗生素在治疗ANP方面还有较大争论, 但本文得出的结论是预防性使用抗生素并不能使ANP患者获益, 因此应加强对抗生素的管理及规范使用.

同行评价

虽然目前对患者是否从预防性使用抗生素中获益仍有不同的研究结果, 但本研究对以后更好地认识这一问题具有积极的意义. 并且作者提到将早期肠内营养加入到对预防性使用抗生素治疗ANP的评估中是有价值的.

备注

编辑:曹丽鸥 电编:闫晋利

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