文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2011-03-28; 19(9): 936-939
在线出版日期: 2011-03-28. doi: 10.11569/wcjd.v19.i9.936
槲皮素对结肠癌作用及其机制的研究进展
周阿成, 金黑鹰, 张春霞, 王水明
周阿成, 南京中医药大学第一临床医学院 江苏省南京市 210046
金黑鹰, 全国肛肠医疗中心 南京中医药大学第三附属医院 江苏省南京市 210001
张春霞, 王水明, 南京中医药大学研究生部 江苏省南京市 210046
作者贡献分布: 本文由撰写过程由周阿成完成; 金黑鹰审校; 张春霞与王水明收集整理资料.
通讯作者: 金黑鹰, 210001, 江苏省南京市, 全国肛肠医疗中心, 南京中医药大学第三附属学院. jinheiying@yahoo.com.cn
收稿日期: 2011-01-16
修回日期: 2011-03-09
接受日期: 2011-03-16
在线出版日期: 2011-03-28

槲皮素广泛存在于蔬菜和水果中, 属于黄酮类物质, 研究发现其对多种肿瘤细胞具有抑制作用, 包括乳腺癌、前列腺癌、肝癌、食管癌、卵巢癌等. 目前在体内和体外研究均发现槲皮素对结肠癌具有抑制作用, 其不仅抑制结肠癌细胞的增殖、诱导癌细胞的凋亡, 同时可以减少结肠畸形腺隐窝的数目. 槲皮素抑癌的具体作用机制目前还不明确, 可能是通过调节多个分子来实现.

关键词: 槲皮素; 结肠癌; 抑制; 凋亡
引文著录: 周阿成, 金黑鹰, 张春霞, 王水明. 槲皮素对结肠癌作用及其机制的研究进展. 世界华人消化杂志 2011; 19(9): 936-939
Advances in understanding preventive and therapeutic effects of quercetin against colon cancer and mechanisms involved
A-Cheng Zhou, Hei-Ying Jin, Chun-Xia Zhang, Shui-Ming Wang
A-Cheng Zhou, the First Clinical College of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210046, Jiangsu Province, China
Hei-Ying Jin, National Medical Center for Colorectal Care, the Third Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210001, Jiangsu Province, China
Chun-Xia Zhang, Shui-Ming Wang, Graduate School, Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210001, Jiangsu Province, China
Correspondence to: Hei-Ying Jin, the Third Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210001, Jiangsu Province, China. jinheiying@yahoo.com.cn
Received: January 16, 2011
Revised: March 9, 2011
Accepted: March 16, 2011
Published online: March 28, 2011

Quercetin can be extracted from many vegetables and fruits. Many studies have demonstrated that quercetin can suppress many kinds of cancer cells, such as breast, prostate, liver, esophageal and ovarian cancers. Quercetin not only inhibits proliferation and induces apoptosis of colon cancer cells but also reduces aberrant crypt foci in the colon. Currently, although the mechanisms underlying the inhibitory effect of quercetin against colon cancer cells are still unknown, it is believed that quercetin probably does have a broad modulatory effect on gene expression in colon cancer.

Key Words: Quercetin; Colon cancer; Inhibition; Apoptosis
0 引言

槲皮素及其衍生物在自然界中的分布十分广泛, 是黄酮类化合物中的一种. 他具有广泛的生物学活性, 包括抗氧化及清除氧自由基、抗纤维化、降低血压、降低血糖、保护心肌及抗肿瘤等[1]. 近年来, 国内外许多研究发现槲皮素对多种癌细胞具有抑制作用, 尤其在结肠癌方面. 槲皮素不仅可以抑制结肠癌细胞的增殖和诱导结肠癌细胞凋亡, 而且能够减少结肠中畸形腺隐窝的数目.

1 抑制炎症因子的表达

环氧化酶(cyclooxygenase, COX)能够催化花生四烯酸生成前列腺素等致癌物质, 刺激细胞增殖而致癌[2]. 槲皮素可有效地抑制COX-2促进子的转录活性, 抑制肿瘤的生成[3]. Warren等[4]研究发现大鼠摄入槲皮素后, 结肠中的COX-1和COX-2的表达下降, iNOS在氧化偶氮甲烷(azoxymethane, AOM)注射组中显著高于槲皮素摄入组. Turner等[5]同样发现, 在未食用槲皮素的大鼠体内注射AOM时, iNOS表达增加5.29倍, 而食用槲皮素的大鼠iNOS表达仅增加1.68倍, 两者之间有显著的差异. COX-1在食用槲皮素后表达下降20.2%, 未食用槲皮素时COX-2表达增加24.3%. 该实验证实, 注射过AOM的大鼠通过食用槲皮素可以降低炎症因子COX-1和COX-2, 同时可以显著下调iNOS的表达. Murakami等[6]还发现槲皮素参与调节与炎症和肿瘤形成过程相关的信号转导途径, 如MEK/ERK、Nrf2/keap1.

2 抑制结肠癌的癌前病变

畸形隐窝灶(aberrant crypt foci, ACF)是结肠癌发生过程中最早期大肠黏膜病变, 被认为是结肠癌的癌前病变. 2002年, Gee等[7]对大鼠的在体研究发现, 喂食槲皮素可以通过抑制小肠和远端结肠隐窝细胞的分裂, 明显减少远端结肠中ACF的大小和数目. Warren等[4]将40只大鼠随机分成4组, 2组不食用槲皮素, 分别皮下注射生理盐水和AOM, 另2组食用槲皮素(4.5 g/kg)后分别注生理盐水和AOM, 结果显示食用槲皮素组ACF明显减少(P = 0.033), 并且食用槲皮素的AOM注射组中的结肠细胞凋亡明显增加(P = 0.014), 同时发现炎症因子的表达下降. Miyamoto等[8]发现喂食黄酮类物质有降低小鼠结肠的ACF和抑制其增殖的作用, 其中槲皮素的抑制癌前病变和增殖的作用最显著. 对于槲皮素抑制结肠癌的癌前病变, 推测可能是通过抑制促炎症因子释放起作用.

3 调节癌基因及抑癌基因的表达
3.1 上调P53及其下游基因

p53是一种重要的抑癌基因, P53蛋白与调节细胞的成熟与分化有关, P53蛋白水平随细胞的增殖而进行性增加[2]. P53是重要的凋亡相关蛋白, 其具有促进凋亡的作用. 槲皮素作用于RKO结肠癌细胞后发现, P53蛋白表达明显增加, 呈浓度依赖性; 其下游的Gadd45a基因表达增加, 与对照组相比有统计学意义(P<0.05)[9]. 侯波等[10]同样发现, 槲皮素诱导Lovo结肠癌细胞凋亡可引起P53蛋白的表达上升. 槲皮素作用于HT-29结肠癌细胞也可以上调凋亡相关的P53蛋白[11].

3.2 对抑制ras基因的影响

ras癌基因的编码产物是P21-ras蛋白, 其本质是膜相关的G蛋白, 具有GTP酶活性, 参与信号的转导. ras癌基因家族主要包括h-ras、n-ras及k-ras基因. Ranelletti等[12]对结肠癌细胞研究发现, 10 mmol/L的槲皮素可以降低结肠癌细胞和原发性大肠癌中的P21-ras蛋白, 并呈时间和浓度依赖性, 槲皮素抑制ras癌基因的表达不依赖于结肠癌细胞的特定周期, 表现出独立的并且抑制蛋白的合成; 槲皮素对K-ras、H-ras、N-ras蛋白有类似的抑制作用, Northern blot分析显示, 槲皮素可引起结肠癌细胞中K-ras、H-ras和N-ras的mRNAs水平下降. Psahoulia等[13]也发现, 槲皮素治疗组通过下调结肠癌细胞中的ras癌基因减少, Ras蛋白的生成.

3.3 调节Bcl-2蛋白家族的表达

Bcl-2家族成员在细胞凋亡的基因调控过程中起着至关重要的作用. Bcl-2家族可以分为两类: 一类是抗细胞凋亡基因, 代表基因是bcl-2基因; 另一类是促细胞凋亡基因, 代表基因是bax基因, 他们主要通过激活一系列下游基因发挥调节凋亡的作用[14]. Kim等[15]发现槲皮素可以降低HT-29结肠癌细胞中Bcl-2蛋白的水平. 国内研究同样发现, 槲皮素可以抑制Lovo结肠癌细胞中Bcl-2蛋白的表达, 同时激活Bax和caspase-3蛋白来诱导细胞凋亡[10].

4 激活磷酸腺苷活化蛋白激酶途径

磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)是细胞生理上的能量传感器, 能够抑制正常和肿瘤细胞的增殖. 大鼠的在体研究发现, 100 mg/kg的槲皮素治疗组在治疗6 wk后, 大鼠的结肠癌瘤体体积明显减小, 凋亡相关蛋白AMPK上调[11]. Lee等[16]在发现槲皮素能激活HT-29结肠癌细胞中的AMPK, 活化的AMPK与降低COX-2表达有关, 当应用AMPK抑制剂时, 发现COX-2表达增加, 该实验不仅说明槲皮素可以通过激活AMPK抑制增殖、诱导凋亡, 还证实AMPK是COX-2的上游信号.

5 抑制β-catenin蛋白表达

正常情况下, 细胞质中β-catenin蛋白由泛素蛋白酶体介导, 呈降解状态而维持低水平表达. 当细胞质内的游离β-catenin不能及时被降解, 就会进入核内并与转录因子Tcf结合而启动与细胞增生有关的基因转录[17]. 在体实验发现, 槲皮素可以降低小鼠因注射AOM而引起的β-catenin蛋白聚集[8]. Park等[18]发现槲皮素能够通过减少细胞核中β-catenin和Tcf-4蛋白, 显著地抑制SW480结肠癌细胞中β-catenin/Tcf信号转录活性.

6 调节其他肿瘤相关蛋白

目前发现在caspase家族中, caspase-3最重要, 与凋亡的关系最为密切, 参与多种因素诱导细胞凋亡. 在正常情况下, caspase-3以无活性的酶原形式存在, 只有当细胞凋亡时, 才能被激活[19]. 槲皮素能够增加caspase-3蛋白的表达活性诱导细胞凋亡[10]. Wenzel等[20]发现槲皮素能够抑制HT-29结肠癌细胞的增殖, 可能与增加caspase-3活性调节细胞分化有关. 严兴耘等[21]发现80 μmol/L和160 μmol/L的槲皮素能明显激活HT-29结肠癌细胞中的caspase-3 mRNA和蛋白的表达; 而40 μmol/L时, 虽然能增加caspase-3 mRNA的表达, 但其蛋白的表达未见明显增加, 最终导致HT-29结肠癌细胞的凋亡改变不明显.

此外, 槲皮素能够通过下调细胞周期基因(CDC6、CDK4)和细胞周期蛋白D1的表达, 抑制细胞增殖和诱导细胞周期停滞[22]. Mouat等[23]发现烟酰胺腺嘌呤二核酸脱氢酶硫铁蛋白-3和Ⅱ型角蛋白细胞骨架8在槲皮素作用于SW480结肠癌细胞后, 表达显著降低. 槲皮素抑制RKO结肠癌细胞增殖中的研究发现, 槲皮素能逆转p16INK4a基因的甲基化[24]. 酪氨酸蛋白激酶受体ErbB2和ErbB3与结肠癌的发展有关, 这两个受体在HT-29结肠癌细胞中表达增高, 槲皮素作用后可使细胞中ErbB2和ErbB3水平下降[15]. 魏金文等[25]发现, 槲皮素不仅可以抑制结肠癌细胞的侵袭, 而且能够下调TDGF-1基因. 然而, 也有研究显示, 槲皮素对结肠癌细胞有双向调节作用, 低浓度的槲皮素可增加细胞的增殖[26].

7 结论

槲皮素的抗肿瘤作用, 已得到越来越多的实验证实, 尤其是在抑制结肠癌细胞的增殖, 诱导细胞凋亡方面, 其具体的作用机制仍不十分明确, 可能通过多种途径实现. 目前国内外的研究主要集中在离体的细胞水平, 关于槲皮素的在体实验研究较少. 槲皮素作为天然的植物提取药, 来源广泛, 具有很重要的研究价值. 因其水溶性差, 所以基于槲皮素生物构象改造以增强其水溶性的研究也是必要的.

评论
背景资料

槲皮素属于黄酮类化合物, 具有重要的抗肿瘤活性, 能够抑制多种肿瘤细胞, 尤其是结肠癌方面, 可能通过调节多个基因, 抑制细胞的增殖, 诱导细胞凋亡.

同行评议者

李康, 副教授, 广东药学院药科学院药物分析教研室

相关报道

Kim等关于槲皮素的在体研究发现, 槲皮素可以抑制结肠癌的瘤体生长, 为在体研究提供依据.

应用要点

对目前关于槲皮素对结肠癌细胞的体外研究进行总结, 为在体研究提供依据.

同行评价

本文可读性较好, 对临床具有一定的参考价值.

编辑:李军亮 电编:何基才

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