述评 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2011. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2011-01-28; 19(3): 221-226
在线出版日期: 2011-01-28. doi: 10.11569/wcjd.v19.i3.221
原发性肝细胞癌介入治疗的现状与进展
李臻, 张文广, 韩新巍
李臻, 张文广, 韩新巍, 郑州大学第一附属医院放射介入科 郑州大学介入治疗研究所 河南省高等学校临床医学重点开放实验室 河南省郑州市 450052
韩新巍, 教授, 主任医师, 主要从事影像诊断与介入放射治疗方面的研究.
作者贡献分布: 李臻与张文广综述; 韩新巍审校.
通讯作者: 韩新巍, 教授, 主任医师, 450052, 河南省郑州市, 郑州大学第一附属医院放射介入科, 郑州大学介入治疗研究所. hanxinwei2006@163.com
收稿日期: 2010-11-24
修回日期: 2010-12-30
接受日期: 2011-01-06
在线出版日期: 2011-01-28

临床对原发性肝细胞癌(HCC)的治疗已取得了长足进步, 其中以介入放射学为主的综合治疗在整个治疗中占据重要地位. HCC的介入治疗方法主要包括以肝动脉化疗栓塞(TACE)为代表的血管内介入治疗和以局部消融为主的非血管介入治疗, 而介入结合靶向治疗更进一步丰富了HCC介入治疗的内涵. 本文将分别从HCC介入治疗的不同方法、原理、适应证、疗效和优缺点等方面就其治疗现状与进展作一综述.

关键词: 肝细胞癌; 介入放射学; 消融; 靶向治疗
引文著录: 李臻, 张文广, 韩新巍. 原发性肝细胞癌介入治疗的现状与进展. 世界华人消化杂志 2011; 19(3): 221-226
Recent advances in interventional therapy of hepatocellular carcinoma
Zhen Li, Wen-Guang Zhang, Xin-Wei Han
Zhen Li, Wen-Guang Zhang, Xin-Wei Han, Department of Interventional Therapy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University; Interventional Radiology Institute, Zhengzhou University; Key Laboratory of Clinical Medicine of Universities in Henan, Zhengzhou 450052, Henan Province, China
Correspondence to: Professor Xin-Wei Han, Department of Interventional Therapy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan Province, China. hanxinwei 2006@163.com
Received: November 24, 2010
Revised: December 30, 2010
Accepted: January 6, 2011
Published online: January 28, 2011

Great progress has been made in the treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) in recent years. Interventional therapy-containing multimodal therapy plays a predominant role in the treatment of HCC. There are mainly two intervention methods available: intervascular and non-vascular interventional therapy. Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and local ablation therapy are representative means of them, respectively. Interventional radiology in combination with targeted therapy further enriches the content of interventional therapy for HCC. In this article, we summarize the recent advances in interventional therapy of HCC in terms of therapeutic principles, indications, therapeutic effects, contraindications, and pros and cons of various therapeutic methods.

Key Words: Hepatocellular carcinoma; Interventional radiology; Ablation; Targeted therapy
0 引言

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是消化系常见恶性肿瘤, 具有发病率高、复发率高、预后差的特点, 5年生存率极低. HCC早期不论通过肝切除术、肝移植术或介入治疗等, 5年生存率均可达到50%左右[1]. 但临床中多数患者确诊时已达晚期, 且多伴有乙肝、肝硬化, 具有外科手术指证者不足25%. 目前, 采用以介入为主的非手术综合治疗HCC取得很大进展, 其疗效已为临床所公认. 现就HCC介入治疗的现状和进展作一综述.

1 血管内介入治疗
1.1 经导管肝动脉化疗栓塞术

经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是目前中晚期HCC治疗的主要方法, 原理是通过栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤缺血坏死、缩小, 有助于二期切除; 同时抗肿瘤药物可在肿瘤局部缓慢释放发挥化疗作用, 但起主要作用的是栓塞. 此外, 对于小肝癌的疗效亦肯定, 可与外科切除相媲美. 主要适应证[2]: 外科无法根治性切除且肝功能尚好, 无门脉主干癌栓; 肿瘤体积不超过全肝70%; 拟二期切除者; 外科术后预防性治疗等. 无严重肝肾功能障碍者一般均可耐受. TACE不足之处为肿瘤易复发、转移, 常需多次治疗. 即使完全彻底的栓塞亦不能保证肿瘤完全灭活, 残瘤细胞在特定机制调控下可逐渐适应乏氧微环境, 血管内皮生长因子高表达, 致侵袭转移能力提高[3]. 所以控制肿瘤复发与转移是目前HCC研究的焦点[4].

近年超微导管技术应用实现了肝段或亚肝段栓塞, 进一步提高了疗效[5]. 日本学者分析了8 510例无法手术切除的HCC患者接受TACE治疗, 中位生存期为34 mo, 1、3、5和7年的生存率分别为82%、47%、26%和16%[6]; Varela等[7]报道经TACE治疗的患者, 1、2年的生存率分别是92.5%、88.9%, 即使伴门脉癌栓者经TACE治疗也可使平均生存时间延长至9.5 mo, 1年生存率达25%[8,9].

1.2 热化疗栓塞

介入术中经导管以温热化疗药、碘化油乳剂进行化疗栓塞, 称热化疗栓塞[10]. 其原理是基于细胞的热敏感差异, 正常细胞加热到45 ℃以上开始死亡, 而肿瘤细胞一般只耐受40 ℃-43 ℃的温度. 温热使细胞膜通透性增强, 促进化疗药进入细胞内并在细胞内移行, 同时提高癌组织中活性氧含量, 杀伤各期癌细胞; 亦能快速增加血液中T淋巴细胞及NK细胞的数量, 对控制肿瘤转移起积极作用. 影响其疗效的因素主要有热化疗时间、温度、灌注液总量及流速、热疗的连续性等. 实验证明[11], 科学的灌注液温度为(47.55±0.44) ℃, 并维持灌注10 min, 以达到最大杀伤作用; 短期有效率和1年生存率分别达到79.2%和50.0%. 适应证选择: 直径<3 cm原发与转移性单发肿瘤或病灶个数<3个; 直径在3-8 cm, 病灶数目3个以下者. 有大量腹水, 重度黄疸和肝功能衰竭者、严重凝血功能障碍者为禁忌. 另有学者对门脉栓塞(portal vein embolism, PVE)及肝动脉-门脉联合栓塞术进行了研究, 相关研究证实[12], PVE已广泛用于肝切除术前, 疗效肯定; 但由于部分HCC病变广泛, 即使PVE后残肝仍不能充分代偿功能需要, 此时TACE为配合治疗首选方法.

2 非血管介入治疗

主要指经皮穿刺局部消融治疗, 即消融针经经皮肝穿刺途径至肿瘤靶区, 利用化学和(或)物理方法对瘤床进行毁损, 主要包括以下内容.

2.1 化学消融术

2.1.1 经皮瘤内无水乙醇注射: 属化学消融, 治疗机制为无水乙醇的蛋白凝固作用和继发微血管栓塞. 因瘤灶内阻力低于周围肝组织, 无水乙醇可在瘤灶内良好扩散, 发挥治疗作用, 具有费用低廉、安全、并发症少等优点, 可实施于肝区任何部位. 对瘤径<2 cm的肿瘤有效率可达90%-100%[13], 等同根治性切除. 对于瘤径<3 cm以及肿瘤数目≤3的患者, 经皮瘤内无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection, PEI)后5年生存率可达64.7%[14], 但缺点是对于较大肿瘤往往难以达到彻底灭活, 需多次注射; 乙醇流向不易控制, 易损害门脉、胆管等结构. 肿瘤大小、有无分隔、剂量及穿刺准确性等都是影响疗效的因素. 新型消融针的问世提高了PEI疗效, 其由18G注射针杆和3支可伸缩子针组成, 每支子针上有4个注射孔. 穿刺进入肿瘤后从母针先端展开伞状子针, 乙醇从12个注射孔同时喷射, 使弥散范围扩展到直径为5 cm的肿瘤, 但仍需反复治疗[15].

无论注射无水乙醇抑或醋酸均可造成组织即刻坏死, 从而在注射针周围形成一蛋白坏死膜, 限制了药物弥散而难以均匀分布于瘤内. 冰醋酸虽弥散性好, 但可穿透包膜引起周围组织的损伤, 应慎用[16]. 法国一项单中心试验表明, 荧光CT引导下经皮注射醋酸治疗小肝癌近期疗效较好, 风险小, 并可用于有腹水及严重凝血功能障碍者. 但因HCC的高复发率和病灶多点起源的特点, 限制了该技术的临床应用[17]. 目前醋酸消融在国内已淘汰, 国外也仅日本少数国家应用. PEI和TACE比较, 各具特点: TACE很难一次性灭活肿瘤, 复发率、转移率较高, 反复TACE亦可加重肝功损害. 而PEI对正常肝功能无损害, 对碘油缺失区治疗有效, 但因无水乙醇在肿瘤内弥散程度有限, 不适宜大肝癌的治疗, TACE与PEI联合应用, 可取长补短, 较单一治疗生存率均有显著性提高[18].

2.2 物理消融

2.2.1 经皮射频消融治疗: 为肿瘤微创热疗新技术, 经皮射频消融治疗(radiofrequency ablation, RFA)治疗HCC疗效已得到临床肯定. 射频电流经电极针使靶组织产生正负离子, 其在射频电场中高速振动、升温, 使局部组织发生变性、坏死. 研究表明, RFA可以抑制肿瘤的血管生成, 减少肿瘤血供, 限制肿瘤生长, 故在肿瘤血管生成阶段来阻断肿瘤进展是RFA的治疗机制之一. 此外, RFA通过诱导高温凝固坏死区周边细胞凋亡可扩大消融范围, 为RFA另一重要治疗机制.

如何使一次治疗能够尽可能多的使肿瘤坏死、扩大消融范围等一直是研究的核心问题. 近年RFA取得的主要进展是: 多叉电极针及集束电极针、带冷却装置电极针的临床应用, 减少了组织碳化, 提高了疗效. 张耀军等[19]报道RFA治疗803例肝脏恶性肿瘤(其中HCC 672例、肝转移瘤131例), 完全消融率达92.5%, 术后1、2、3、4及5年累积生存率分别为95.1%、85.6%、75.7%、60.7%、47.5%. 鉴于RFA与PEI的适应证类似, Seror等[20]比较了二者疗效, 其2年总生存率分别为91.2%、70.8%, 有显著性差异, 提示RFA疗效优于PEI, 与Doros[21]报道一致. 对单发、直径≤5 cm或肿瘤数目1-3个且直径≤3 cm的小肝癌RFA总体疗效优于PEI[22]. 小肝癌、不能手术或术后复发的肝癌及肝转移癌均为RFA治疗指征. 对小肝癌的疗效可等同外科手术, 3年生存率明显高于3-5cm大小的肿瘤(61.46% vs 38.71%); 当瘤径>5 cm时, 3年生存率仅为27.62%[23]. Shibata等[24]亦通过对照研究发现TACE联合RFA治疗小肝癌较单一RFA疗效无差异, 认为无需联合治疗.

对于邻近胃肠道或位于膈顶、有巨大血管包绕等特殊部位的HCC病灶, RFA技术操作风险较大, 此时PEI可作为候选治疗方法; 其联合TACE或RFA治疗HCC, 疗效较满意[25]. 虽有报道RFA可引起0.5%-2.8%针道种植发生率, 但针道消融可基本避免该并发症. 对严重肝功能障碍、大量腹水、凝血功能障碍者、弥漫性肝癌、妊娠及安装心脏起搏器的患者, 应视为RFA禁忌. 作为治疗HCC的新技术, RFA尚缺乏大样本、前瞻性对照研究及长期的随访研究. 如何提高RFA疗效一直是临床面临的主要问题, 目前已公认将多种微创治疗手段相结合、序贯联合应用以及联合生物治疗的综合治疗.

2.2.2 经皮微波消融治疗: 经皮微波消融治疗(percutaneous microwave coagulation therapy, PMCT)通过多针组合等方法显著提高了一次性肿瘤灭活的体积, 在HCC非手术治疗中的作用日益突出. 其原理类似于RFA, 使肿瘤组织温度升高、变性、凝固坏死, 具有升温效率高、有效凝固区大、适形调控性强、坏死彻底及对正常肝组织损伤小等优点, 完全消融率可达91.9%[26]. Shibata等[24]比较了PMCT与RFA对HCC的疗效, 认为完全消融率和肿瘤残存率无显著差异, 但射频组治疗次数明显少于微波组, 而治疗时间显著长于微波组. 吕明德等[27]也分别比较了两种方法消融率、不良反应、并发症及生存率, 亦无明显差异. 可见RFA、PMCT二者疗效基本相同, 近期疗效同手术切除[28]. 其适应证和RFA类似, 不同之处在于PMCT可适用于带有心脏起搏器的HCC患者. 由于微波消融在日本、中国应用较多, 彼此采用设备不同, 研究结果也有差异. 2005年美国肝病学会将RFA、PEI列入肝癌治疗指南[29,30].

2.2.3 高强度聚焦超声: 高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound, HIFU)的临床应用始于治疗前列腺增生肥大, 1997年底我国将这一自主知识产权技术率先用于肿瘤临床治疗, 并使我国在该领域中的研究水平处于国际领先地位[15]. 其作用机制是利用超声的可视性、组织穿透性和聚焦性等物理特征, 通过其加热效应、空化效应和机械效应, 从体外定位, 直接破坏体内深部肿瘤组织, 使局部肿瘤组织温度骤升(达65 ℃以上), 细胞内蛋白质迅速凝固, 引起肿瘤细胞不可逆性死亡. 随机对照及长期随访研究[31,32]表明, 对于巨块型HCC, HIFU联合TACE治疗疗效明显强于TACE组, 无严重并发症发生, 技术安全. 虽然HIFU可对深部肿瘤进行治疗, 但治疗耗时, 且对于边缘不规则的肿块, 因呼吸运动影响, 治疗时可能会产生"脱靶"现象, 影响疗效.

另有经皮穿刺激光消融术, 其疗效与输出功率和作用时间有关; 与其他热消融疗法相比, 组织凝固范围较小, 对于较大肿瘤消融耗时太长, 又因其他热消融方法的普及, 已被临床逐渐淘汰.

2.3 冷消融

主要是氩氦刀冷冻消融术(argon helium system cryo-ablation, AHSCA): 1850年Arnott曾报道应用冰冻盐溶液(约-18 ℃-24 ℃)作为冷媒局部治疗进展期乳腺癌、宫颈癌, 发现肿瘤缩小, 疼痛减轻, 开创了冷冻治疗肿瘤的先河[15]. 其原理是通过细胞损伤和血管损伤两个机制产生肿瘤坏死效应. 细胞损伤主要由冻-融循环的有害作用即时产生, 累进的微循环衰竭造成血管损伤、血流停滞, 引起组织坏死; 具有精确定位、准确控温、适时监测等优点, 开辟了HCC治疗新领域. 此外, AHSCA可激发机体抗肿瘤免疫功能: 术后肿瘤大分子抗原成分明显减少, 小分子蛋白抗原和巨噬细胞增加, INF和PGE2活性增强[33]. 马志刚等[34]研究表明治疗后肿块缩小或形成空洞者占81.2%, AFP转阴率66.7%, 术后6 mo生存率达76.9%. 在冷消融中冰球覆盖范围要求超过影像学显示的肿瘤边缘1 cm以上, 以保证肿瘤完全灭活, 这是预防复发、提高疗效的关键. 冷冻消融疗效肯定, 可短期内减轻瘤负荷, 生存率可与外科相媲美[35], 但临床亟需远期随访研究以充分评价疗效.

影响AHSCA疗效的因素包括靶组织损伤温度和冷冻-复温速率、消融次数、组织物性参数及冷刀半径等. 组织物性参数(如血液灌注率、代谢率等)不同, 形成冰球直径不同. 血液灌注率、代谢率越高, 相同条件下形成的冰球尺寸越小, 有效治疗半径就越小. 所以在实施AHSCA时应充分考虑不同组织间冷冻及复温特性的差别、肿瘤的大小和位置, 使治疗方案个体化以确保疗效[36].

关于各种消融术的并发症和安全性评价, 总体认识是一致的, 即并发症和致死率均较低. 多中心研究表明物理消融致死率约为0.1%-0.5%, 严重并发症和轻微并发症的发生率分别为2.2%-3.1%和5%-8.9%[37]. 化学消融的并发症亦较少, 除极少人对酒精过敏外, 多数耐受性良好. 总之, 消融治疗HCC是比较安全的.

3 靶向治疗

随着基础医学研究的不断进步, HCC的介入治疗逐渐由临床研究深入到基础研究, 新一代分子靶向药物已应用于临床并与介入放射学相结合, 取得较好的疗效, 应用前景广阔. 分子靶向治疗以改变肿瘤细胞特性为作用靶点, 在发挥更强的抗肿瘤活性的同时减少对正常细胞的不良反应. 根据药物的作用靶点和性质, 主要将分子靶向药物分为以下几类: 小分子表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂、抗EGFR单抗、抗HER-2单抗、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、抗CD20的单抗、IGFR-1激酶抑制剂、泛素-蛋白酶体抑制剂等. 虽然靶向治疗药物种类较多, 但目前用于治疗HCC的药物仍以索拉非尼, 利卡汀(131I标记美妥昔单抗)等药物较具代表性.

3.1 介入性靶向治疗

131I美妥昔单抗(利卡汀)是一种用于导向放射治疗HCC的131I标记的新型单抗, 抗体的靶抗原Hab18G/CD147是HCC特异性抗原, 在肿瘤侵袭和转移中起到重要作用, 单抗与靶抗原特异性结合可降低癌细胞转移与复发通道的信号传导, 不但可以将放射性131I带到肿瘤细胞, 实现对肿瘤细胞的直接照射作用, 其本身还可以通过抗体依赖的细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞, 同时阻断其效应细胞分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP), 以防止癌细胞进一步扩散, 达到双重的治疗作用[38]. 利卡汀治疗HCC的临床试验及初步临床应用已表明疗效肯定, 安全、可行, 对各种类型血供的肝癌均有一定的瘤体缩小率[39,40]. 近年, 作为新的治疗策略经动脉注入放射性微球体和微粒技术初露端倪[41].

3.2 全身性靶向治疗

索拉非尼是第一个上市、唯一由FDA批准用于治疗HCC的多靶点、多激酶抑制剂, 也是第一个被证明通过抑制肿瘤复发和转移延长生存期的治疗方法. 与安慰剂比较, 可延长中位生存期(10.7 mo vs 6.5 mo)和疾病进展时间(5.5 mo vs 2.8 mo), 耐受性较好[42]. 索拉非尼加阿霉素的Ⅰ期、Ⅱ期试验也证实了联合治疗的有效性, 与阿霉素相比有延长疾病进展时间的趋势. 未来需重点研究和解决的关键问题是如何将索拉非尼与传统手术、TACE和其他分子靶向治疗药物联合起来, 最大程度提高疗效[43]. 研究表明, 索拉非尼联合介入(TACE、RFA等)治疗晚期肝细胞癌, 肿瘤反应率增加, 延长疾病进展时间, 患者临床获益明显[44]. 为抑制肝癌不同的生长、侵袭途径, 其他分子靶向药物正处于研制与临床实验阶段, 有较好的临床前景[45].

3.3 基因治疗

他是指通过在特定靶细胞中表达本来不表达的基因, 或采用特定的方式关闭、抑制异常表达的基因, 达到治疗疾病的目的, 为肿瘤治疗的热点. 主要方法有[46]: 自杀基因治疗、导入抑癌基因(如p53)或反义基因(如ras, mys等)治疗、免疫因子基因治疗(如IL-2、GM-CSF、IFN等)及RNA干扰技术. 目前, 临床中超选择性经肝动脉导入P53治疗HCC报道较多, 初步疗效肯定[47].

此外, 部分中医药有助于提高HCC的临床疗效. 特别是配合微创介入、放疗, 化疗等方法, 可改善患者临床症状、减轻不良反应、延长生存期等, 值得借鉴[48].

4 结论

目前治疗HCC较成熟的介入技术较多, 各具优势, TACE联合其他介入治疗方法行序贯、综合治疗被公认可提高疗效, 但临床实践中很多具体技术路线欠规范, 还需要更多的随机对照研究, 做到治疗方案的规范化、个体化的统一, 以获得较好的预后[49,50]. 可以深信: 随着HCC基础研究的不断深入、介入诊疗技术的不断进步, 介入放射学与分子生物学相结合拥有良好的发展前景, 必将使HCC的治疗进入一个崭新时代[51].

评论
背景资料

原发性肝细胞癌(HCC)的综合治疗已备受临床重视, 介入治疗在其综合治疗策略中占有重要地位, 取得了公认的疗效. 不同的介入治疗方法各有利弊, 互相结合, 优势互补, 以最大程度发挥疗效, 是临床研究的发展方向. 介入结合分子靶向治疗已初见成效, 临床应用前景广阔.

同行评议者

钱林学, 教授, 首都医科大学附属北京友谊医院内科

研发前沿

介入治疗已成为原发性HCC治疗的主要手段, 尤其对于进展期肝细胞癌, 是临床研究的热点问题. 随着医学科技的不断发展, 介入治疗的方法在不断革新, 如何充分发挥各治疗方法的优势, 如何规范、科学的联合治疗是临床研究的方向.

相关报道

Davis、Zhang等均强调对进展期HCC, TACE应联合其他介入治疗方法行序贯、综合治疗以获得最佳疗效.

应用要点

通过分析、比较不同HCC介入治疗方法间的疗效、优缺点等, 为临床个体化、规范化治疗HCC提供了依据.

同行评价

本文对肝细胞癌的介入治疗有一定的参考意义.

编辑:李薇 电编:何基才

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