修回日期: 2011-09-15
接受日期: 2011-09-26
在线出版日期: 2011-09-28
近维甲酸(retinoic acid, RA)是维生素A的衍生物, 可以调节细胞的增殖、分化、成熟, 是机体正常发育和各种生理活动必不可少的重要因子. RA是一种诱导分化剂, 但同时也是一种免疫调节剂. 一方面, 可降低Thl细胞INF-γ的分泌, 促进Th2细胞IL-4的分泌, 平衡Thl/Th2的比率; 另一方面, 促进CD4+CD25+Treg细胞的分化, 调控Th17/Treg之间的平衡, 发挥调节体内紊乱的免疫系统, 协助恢复正常的免疫功能. RA可能影响炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的进程, 成为治疗IBD的新方法.
引文著录: 方年富, 李弼民, 冷芳. 维甲酸的免疫调节与炎症性肠病. 世界华人消化杂志 2011; 19(27): 2857-2862
Revised: September 15, 2011
Accepted: September 26, 2011
Published online: September 28, 2011
Retinoic acid, a derivative of vitamin A, can regulate cell proliferation, differentiation, maturation and plays important roles in the body's normal development and a variety of physiological activities. Retinoic acid is not only a differentiation inducer but also an immunomodulator. On one hand, retinoic acid can balance the Thl/Th2 ratio by reducing the secretion of INF-γ and promoting the secretion of IL-4; on the other hand, it can regulate Th17/Treg balance by promoting the differentiation of CD4+ CD25+ Treg cells. In this way, retinoic acid can regulate the body's disturbed immune system and help restore normal immune function. Thus, treatment with retinoic acid may affect the process of inflammatory bowel disease (IBD) and represent a new method for the therapy of IBD.
- Citation: Fang NF, Li BM, Len F. Role of retinoic acid in immune regulation: implications in the treatment of inflammatory bowel disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2011; 19(27): 2857-2862
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v19/i27/2857.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v19.i27.2857
由维生素A衍生而来的化合物总称为维甲酸(retinoic acid, RA)类化合物, 包括各种天然与人工合成的衍生物. 目前RA类化合物已成为诱导分化剂中最为重要并用于临床治疗的一类药物, 包括全反式RA(all-trans-retinoic acid, ATRA)、13-顺RA(13-cisRA)和9-顺RA(9-cisRA)及多种顺反异构体等. 在调控多种细胞的形态发生、增殖分化及凋亡代谢等方面具有广泛的生物学活性[1,2]. 一方面, 可降低Th1细胞INF-γ的分泌, 促进Th2细胞IL-4的分泌, 平衡Thl/Th2的比率; 另一方面, 促进CD4+CD25+ Treg细胞的分化, 调控Th17/Treg之间的平衡, 发挥调节体内紊乱的免疫系统, 协助恢复正常的免疫功能. 目前RA与炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的关系研究较少, 本文就RA的免疫调节与IBD的关系作一综述.
RA, 又称视黄酸或维生素A酸, 是维生素A代谢及化学合成衍生物, 维生素A(视黄醇)进入人体后, CH20H被羧基取代则形成RA. RA由环乙烯、侧链及极性基团3部分组成, 按化学结构排序的不同衍生出多种同分异构体. 目前RA类物质可以分为3类: (1)包含天然维生素A前体、维生素A以及RA前体, 这类物质不能与RA核受体结合, 但有转化为RA的潜力; (2)包括天然RA, 如ATRA、13-cisRA、9-cisRA等; (3)包括人工合成的RA, 这类可以结合一个或多个RAR和(或)RXR的异构体, 发挥激动剂或拮抗剂的作用. 另有合成的维胺酸、第二代的阿维A脂以及第三代的芳香类RA类等, 其中ATRA构型最为稳定. RA在体内和体外实验表明, 其具有调节上皮细胞生长和分化的作用. 在体内, 主要通过RA结合蛋白(cellu1ar retinoic acid binding protein, CRABP)及核内RA受体的活化来调节细胞内RA分布、代谢及发挥其生物活性.
RA发挥其广泛而复杂的生物学效应是通过其受体来实现的. RA受体是一配体活性转录因子, 包括可以结合ATRA、9-cisRA的RA受体(retinoid acid receptor RARs)和只能结合9-cisRA的维甲类X受体(retinoid x receptor RXRs)[3]. RAR和RXR属于类固醇和甲状腺激素受体超家族成员, 是一类核受体. RARs和RXRs分别有三种亚型α、β、γ共6种受体蛋白. 每个家族又可以根据氨基酸的排列不同分为Ⅰ型及Ⅱ型, 如RARαl和RARα2.
RAR和RXR组成异二聚体后, 首先RAR和RA结合, 二聚体发生构型转变, 消除空间位阻后, 然后RXRs才能和配体结合. 当异二聚体中两受体都和配体结合时, 可以协同结合到靶基因调控区的RA应答元(retinoic acid response element, RARE)上, 选择性的激活和抑制转录, 从而调节细胞的增值和分化, 发挥包括抗肿瘤在内的一系列生物学效应[4,5].
此外, RXR在其配体如9-cisRA的存在下, 还可以形成同源二聚体(RXR/RXR)而结合到DNA序列上, 由此介导维生素A不同的应答途径. RXR不仅与RAR形成异二聚体, 还与维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)、甲状腺素受体(TR)、过氧化物增值激活受体(PPARγ)、癌基因蛋白(V-erbA等)、 孤儿受体等其他核受体形成异二聚体, 激活相应的信号传导. RAR与其他核受体竞争同RXR形成异二聚体, 竞争力取决于各自的表达水平及与RXR的亲和力[6].
RA信号的功能最终是通过基因转录调控来实现的, 如生长因子、细胞因子及其受体、激素、转录因子、激酶及磷酸酶、细胞内酶和效应因子等, 都受RA的调节[7]. 许多基因已经被确定为RA直接作用的靶基因, 在他们的启动子中一般包含有RA反应元件RARE, 还有许多的基因受到RA间接的影响, 这些基因组成了RA多样效应的分子基础.
RA对免疫细胞的调节作用十分复杂, 作用与RA的类型、剂量及靶细胞的微环境有十分密切的关系. 他可从细胞核内RA受体、细胞增殖周期、免疫细胞表面的功能分子的表达、细胞因子的分泌等多个层次调节各类免疫细胞.
对人类NK92细胞系的研究表明[8], ATRA不影响NK细胞增殖, 但呈剂量依赖性抑制其杀伤活性, 途径之一是通过抑制NKp46基因的表达, 使NK细胞表面NKp46(一种NK细胞毒受体)表达下降. ATRA还可阻断IκBa降解, 抑制NF-κB信号传导通路, 进而减少IFN-γ和颗粒酶B的分泌, 通过上述两条途径ATRA抑制NK细胞的细胞毒作用.
成熟的树突状细胞是诱导初次免疫反应的关键, RA对树突状细胞的成熟呈现两种不同的作用. 在无炎症信号分子存在他通过RAR/RXR形成的异二聚体呈剂量依赖性地介导并促进未成熟者凋亡; 而存在TNF-α时, 他通过诱导NF-ΚB结合相应的DNA反应元件, 促进未成熟者发育成熟参与抗原提呈[9]. 脐血单核细胞为研究对象发现ATRA抑制其分化成树突细胞, 同时, 促进IL-10、IL-4分泌, 抑制IL-12和IFN-γ分泌, 从而诱导Th2型反应. Ro41-5253(RARa拮抗剂)可逆转ATRA的这种作用, 提示ATRA通过RARa发挥上述作用[10]. Feng等[11]研究显示C57BL/6小鼠的骨髓细胞在RA作用下分化成树突状细胞, 并通过抑制细胞因子信号传导抑制因子3的表达及增强STAT3的活性来生成具有生物活性TGF-β.
RA是人类胸腺来源T细胞的协同刺激子, 可以从多方面影响T淋巴细胞活性, 如免疫细胞的增殖、活化信号的传导、凋亡基因和蛋白的产生、细胞因子的分泌, 有些作用甚至是双向.
2.3.1 RA对T淋巴细胞增殖的影响: Ertesvag等[12]研究发现, ATRA在10-10 mol/L就可以刺激正常人外周血T淋巴细胞的增殖, 呈时间-剂量依赖性, 他通过RARa参与的途径增强IL-2分泌, 促进pRB磷酸化过程, 提高细胞周期蛋D3、E、A和降低P27kip1的表达而增加细胞周期依赖性激酶CDK2的活性, 细胞发生增殖. Engedal等[13]进一步研究中发现ATRA通过增强与RARa结合依赖于IL-2诱导的Janus激酶(JAK)的活性来促进细胞周期蛋白D3的表达, 但他不影响转录激活因子Stat3和Stat5磷酸化, 机制可能是激活RAR/RXR异二聚体, 从头合成新的蛋白质, 干扰IL-2信号通路或与IL-2促进细胞周期蛋白D3的表达, 其效应发挥在Stat信号通路下游区或非JAK-Stat信号通路. Ludanyi等[14]的研究表明, 9-cisRA(10-9-10-5mol/L)抑制正常人外周血T淋巴细胞的增值, 呈剂量依赖性, 与连接RARγ受体, 下调JAK3蛋白表达有关. JAK蛋白为一种蛋白酪氨酸激酶, 高活性的蛋白酪氨酸激酶与某些增生性疾病, 如银屑病、肿瘤和白血病有关. RARa和RARγ两种受体在调节人外周血T细胞增殖方面起着相反的作用, RARa激动剂促进增殖, RARγ激动剂抑制增殖. 各种RA对T细胞增殖的效应取决于与不同受体亲和力的相对强度, 如弱亲和RARa、强亲和RARγ的CD437具有强烈的抑制增殖作用; 9-cisRA对RARγ的亲和力比RARa强, 他通过抑制IL-2诱导的JAK3分子的上调及Stat5的磷酸化发挥抑制增殖的效应. 值得提出的是浓度增加到毫摩尔范围时, RARa激动剂亦可激活RARγ, 表现出抑制增殖的效应.
2.3.2 RA对T淋巴细胞凋亡的影响: CD4+ T淋巴细胞通过T细胞受体介导的Fas/FasL途径诱导细胞凋亡, 与上调细胞核孤儿受体(orphan nuclear receptor)转录因子7的表达有关. Tóth等[15]用不同的RA衍生物处理Jurkat细胞株(来源于人T淋巴细胞白血病)和IP-12-7细胞株(来源于大鼠的CD4+ T淋巴细胞杂交瘤), RARa受体激动剂抑制细胞凋亡, 而RARγ受体激动剂促进细胞凋亡. RA的这两种受体对T淋巴细胞的凋亡起相反的作用, 当两种受体都激动时, RXR受体的协同刺激作用将促进RARa抑制细胞凋亡的效应, 这些受体都与细胞核孤儿受体转录因子7的转录活性有关, 从而诱导或抑制细胞表达FasL. Tóth等[16]研究指出RARγ的选择性连接能诱导活化的T细胞表达nur77(一种孤儿受体)及Fas配体, 诱导其自发凋亡, 而RARa的效应与之相反. Rasooly等[17]用RXR受体激动剂(9-cisRA、AGNl94204)处理DO11.10小鼠的幼稚T淋巴细胞, 发现小鼠初始T细胞内抗凋亡基因bcl-2al的表达增加, 从而抑制初始T细胞凋亡. ATRA、9-cisRA通过RAR介导增强IL-2分泌, 抑制缺乏协同刺激信号的T细胞的自发凋亡行为[18].
2.3.3 RA对Treg细胞的影响: 来源于胸腺的天然CD 4+CD25+ Treg细胞, 在维持机体自身外周免疫耐受和免疫应答稳态方面具有重要的作用, 约占人外周血细胞CD4+ T细胞的5%-10%, 主要通过直接的细胞接触方式和间接的分泌TGF-β1、IL-10细胞因子途径发挥抑制效应T细胞的功能. 但发挥上述免疫抑制功能的主要为其中的持续高表达CD25的CD4+细胞, 约占人外周血CD4+ T细胞的1%-2%[19]. Treg细胞是T细胞中重要的一群, 效应T细胞对免疫反应的启动和Treg细胞对免疫反应的下调之间一旦失衡, 可导致慢性炎症或自身免疫疾病. ATRA可能通过刺激TGF-β1的产生, 间接地诱导原始T细胞向Treg细胞分化[20], 并通过减弱共刺激信号的抑制作用增强调节性T细胞表面Foxp3+表达及其向肠道淋巴组织归巢的能力[21].
2.3.4 RA对Th1/ Th2极化的影响: CD4+ T细胞根据细胞因子的分泌模式可分为Th1和Th2亚群, 他们来自一个共同的前体细胞Th0, 分别介导细胞免疫与体液免疫. 正常机体状态下Thl/Th2保持生理性平衡, 维持机体内在免疫系统的稳定. Thl细胞所分泌的细胞因子主要为IL-2、IFN-γ; Th2细胞所分泌的细胞因子主要为IL-4. Thl/Th2所分泌的细胞因子相互抑制而保持生理性平衡. ATRA可降低Thl细胞INF-γ的分泌, 促进Th2细胞IL-4的分泌[20,22,23].
Iwata等[24]研究证实, ATRA和9-cisRA在10-9 mol/L浓度就可以抑制Thl类细胞, 且呈时间依赖性, 这种作用主要由RAR介导. Dawson等[20]利用固定抗CD3抗体标记的外周血单个核细胞进行培养, 培养液加人不同浓度的ATRA和9-cisRA, 结果发现, IL-4, IL-5及IL-13 mRNA表达能力提高, 蛋白合成增加; IFN-γ、IL-2、IL-12和TNFa水平减低, 所有效应呈剂量依赖性变化. 实时PCR分析表明, ATRA刺激后的细胞表达Th1相关基因T-bet下降, 而Th2相关基因如GATA-3、c-MAF和STAT6 mRNA表达呈时间依赖性升高. 而Stephensen等[25]研究认为, 9-cisRA和AGN194204(RXR选择性激动剂)通过RXR介导明显增加Th2类细胞, 并且Th2类细胞因子IL-4, TL-5蛋白和mRNA的表达大量增加, 而RAR受体激动剂无这种作用. 因此, RAR激动剂是治疗Thl型自体免疫性疾病中的有效药物[26],而RXR拮抗剂则可用于治疗特应性皮炎和过敏性哮喘等Th2类疾病[27].
B细胞是体液免疫中的主要细胞, 接受抗原提呈细胞提呈的抗原后, 增殖活化为浆细胞, 分泌抗体实现体液免疫应答. 生理水平的ATRA可阻断pRB磷酸化, 上调周期蛋白激酶抑制子p2lcipl表达, 抑制细胞周期蛋白E表达, 使细胞周期蛋白依赖性激酶2活性下降, 抑制G期向S期的转变, 从而抑制外周血B细胞及B细胞前体的增殖[15,28,29]. 除了影响增殖外, 9-cisRA、ATRA可能通过RARs抑制记忆B细胞发生凋亡[18]. ATRA是调节免疫球蛋白类别转换的重要因子, 使B细胞发育为特定的浆细胞[28]. Chen等[30]用ATRT治疗C57BL6/b鼠, 其脾脏和骨髓中CD19+细胞系显著的升高, 然而淋巴前体细胞总数是减少的, 从而提出ATRA在抑制祖细胞扩增的同时, 通过RARa介导加速了他们进一步分化为B系淋巴细胞. 除此之外, Chen等[31]提出, RA通过提高细胞表面slgG1和CD138的表达加速B细胞的成熟, 从而提高机体的体液免疫功能.
目前, IBD在病因、发病机制尚不十分清楚, 可能与感染、免疫异常、遗传及精神等多种因素有关[32]. 目前的研究称[33], 免疫学因素在其发病过程中起至关重要的作用, 免疫调节紊乱是发病的关键因素.
传统观念认为, UC患者肠道黏膜炎症主要是由IL-4和IL-13促进分化的Th2细胞占优势[34]; 而CD患者主要是IL-12促进分化的Th1细胞占优势[35]. Th17细胞、Treg细胞及Th17/Treg失衡的发现拓宽了对IBD形成机制的认识, 有助于解释Th1/Th2轴中异常现象发生的原因.
一项研究[36]发现活动性CD患者中IL-17细胞数是正常对照组的20倍, 是非活动性CD患者的4倍. 而活动性UC患者中IL-17/IL-17A的平均浓度明显高于疾病缓解的UC患者[37], 提示Th17细胞参与了IBD的发病[38]. Maul等[12]采用流式细胞术和实时定量PCR分析cD4+CD25+ Treg、Foxp3表达水平, 结果表明IBD患者外周血中CD4+CD25+ Treg保持了他们的抑制活性, 疾病活动期CD4+CD25+和Foxp3下降, 但疾病缓解期和对照组比率上升; 另有研究认为Treg细胞依赖IL-10、TGF-β抑制先天或获得性免疫诱导的肠黏膜炎症反应, CD4+CD25+ Treg细胞数量的减少或功能异常可能是导致IBD发病的主要因素[39,40].
Th17和Treg是CD4+ T细胞的亚型, 二者存在相互转化关系. TGF-β诱导幼稚T细胞转化为Treg抑制自身免疫. 在IL-6存在的情况下, TGF-β则促进幼稚T淋巴细胞分化为Th17细胞[41], 分泌前炎症因子IL-17, 促进自身免疫和炎症的发生. 虽然Treg可有效的修复IBD患者黏膜炎症, 但是在炎症部位出现IL-6和/或IL-23时, Treg则分化为致病性Th17[42]. 因此, Th17/Treg平衡转化关系的变化在IBD形成过程中起重要作用.
调控Th17/Treg之间的平衡, 可能成为治疗IBD的新方法. ATRA可调控前炎症和抗炎免疫. 研究表明, 只有在TGF-β和RA存在的条件下, 肠系膜淋巴结树突状细胞CD103+才可以诱导FOXP3+ Tregs[43,44]. 还有实验[45]对RA和RARα在人类和小鼠结肠炎免疫应答中的作用机制进行了研究, 结果表明RA可以诱导FOXP3表达, 下调IL-17表达. 一些学者提出RA可以通过调控Th17/Treg来维持体内免疫稳态的平衡[46]. 因此, RA可能通过对Th17/Treg的调控, 继而影响IBD的进程.
结直肠等组织中含有较多的RARs, 而RARa在胃肠道中最丰富. 正常结直肠组织细胞核内RAR含量平均2.64 fmol/ug DNA, KD值为2.11 nmol/L; 而在结直肠锯齿状腺瘤[47]及结直肠癌[48]组织RAR含量明显减少. 在IBD中RARa含量减少[45], 而其他亚型的含量的变化不甚明确. RA在IBD治疗作用研究较少, Klopcic等[49]研究证实RA可以减轻TNBS小鼠的结肠炎症反应及纤维化, 可能是通过分泌富含半胱氨酸的酸性蛋白来调节细胞外基质. 当然, RA在IBD中治疗机制及价值仍需进一步研究.
炎症性肠病(IBD)在病因、发病机制尚不十分清楚, 可能与感染、免疫异常、遗传及精神等多种因素有关. 目前的研究称, 免疫学因素在其发病过程中起至关重要的作用, 免疫调节紊乱是发病的关键因素.
陈治水, 主任医师, 解放军第二一一医院中医科
维甲酸(RA)是维生素A的衍生物, 可以调节细胞的增殖、分化、成熟, 是机体正常发育和各种生理活动必不可少的重要因子. 维甲酸是一种诱导分化剂, 但同时也是一种免疫调节剂. 一方面, 可降低Thl细胞INF-γ的分泌, 促进Th2细胞IL-4的分泌, 平衡Thl/Th2的比率; 另一方面, 促进CD4+CD25+ Treg细胞的分化, 调控Th17/Treg之间的平衡, 发挥调节体内紊乱的免疫系统, 协助恢复正常的免疫功能. 维甲酸可能影响IBD的进程, 成为治疗IBD的新方法.
Klopcic等研究证实RA可以减轻TNBS小鼠的结肠炎症反应及纤维化, 可能是通过分泌富含半胱氨酸的酸性蛋白来调节细胞外基质. 还有实验对RA和RARα在人类和小鼠结肠炎免疫应答中的作用机制进行了研究, 结果表明RA可以诱导FOXP3表达, 下调IL-17表达, 通过调控Th17/Treg来维持体内免疫稳态的平衡.
Th17/Treg平衡转化紊乱是IBD发病的主要因素,而RA具有调控Th17/Treg之间平衡作用, 因此推测可用于IBD的治疗. 此观点乃是本文的重要创新点
本文对于开发IBD的治疗新途径或新药有重要参考价值.
编辑:曹丽鸥 电编:何基才
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