胆汁酸与肝再生

摘要

胆汁酸具有多种重要的生理功能, 不仅在脂类和脂溶性物质的消化吸收中发挥重要作用, 还可作为信号分子在胆汁酸代谢、糖脂代谢以及能量代谢等方面发挥着重要作用. 近来研究发现, 其在肝再生的调节中也发挥着重要作用, 本文就胆汁酸的合成代谢及其在肝脏再生中的调节作用及机制的研究进展作一综述.

关键词: 胆汁酸; CYP7A1; FXR; Foxm1b; 肝再生

Bile acids and liver regeneration

Ke-Wei Liang, Sheng-Guang Yuan

Ke-Wei Liang, Sheng-Guang Yuan, Department of Hepatobiliary Surgery, the Affiliated Hospital of Guilin Medical College, Guilin 541001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Supported by: the Major Medical and Public Health Research Project of Guangxi Zhuang Autonomous Region, No. Z200983.

Correspondence to: Associate Professor Sheng-Guang Yuan, Department of Hepatobiliary Surgery, the Affiliated Hospital of Guilin Medical College, Guilin 541001, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China. ysg518@qq.com

Received: May 25, 2011
Revised: July 18, 2011
Accepted: August 1, 2011
Published online: August 8, 2011

Abstract

Bile acids possess many important physiological functions. They have been shown to play pivotal roles in the absorption of dietary lipids and fat soluble vitamins as well as in regulating bile acid homeostasis, lipoprotein and glucose metabolism. Recent evidence suggests that bile acid signaling pathway plays an important role in normal liver regeneration. This review aims to elucidate the potential role of the bile acid signaling pathway in liver regeneration and to highlight possible mechanisms involved.

Key Words: Bile acids; CYP7A1; FXR; Foxm1b; Liver regeneration

0 引言

肝脏具有强大的再生能力, 其机制非常复杂, 多种信号通路参与其中. 近年来研究发现, 胆汁酸作为信号分子通过激活其相关受体在肝再生中发挥着重要的调节作用, 对其的研究受到了越来越广泛的关注.

1 胆汁酸的合成代谢及转运

胆汁酸是胆汁中一类胆烷酸的总称, 以胆固醇为原料于肝脏合成, 胆固醇7α羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1)和甾醇27α羟化酶(sterol27α-hydroxylase, CYP27A1)为其主要限速酶. 胆汁酸在肝脏合成后由胆盐输出泵(bile salt export pump, BSEP)、多药耐药性相关蛋白2(multidrug resistance associated protein 2, MRP2)和多药耐药蛋白3(multidrug resistance protein 3, MDR3)泵入胆小管, 随胆汁进入小肠. 游离胆汁酸在肠道通过扩散作用被动重吸收, 结合胆汁酸在回肠通过小肠刷状缘的钠盐依赖的胆汁酸转运体(apical sodium-dependent bile acid transporter, ASBT)被主动重吸收, 并与回肠胆汁酸结合蛋白(ileum bile acid binding protein, IBABP)结合向基底面转运, 后经基底面的MRP3和有机溶质转运体(organic solute transporter α/β, OSTα/OSTβ)重吸收入门静脉, 然后胆汁酸在牛磺胆酸钠共转运体(Na+/taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)和有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides, OATP)介导下被肝细胞摄取, 构成胆汁酸的肠肝循环[1-3]. 重吸收的胆汁酸抑制肝细胞CYP7A1的活性, 对胆盐的分泌形成负反馈调节, 使人体胆汁酸量维持在一个较为稳定的水平.

2 胆汁酸与肝再生

肝脏具有强大的再生能力, 再生过程包括3个关键性阶段: (1)启动阶段, 肝细胞在细胞因子、转录因子、生长因子及其受体等的调控下由G0进入G1期; (2)进展阶段, 主要在细胞周期素-细胞周期素依赖酶(Cyclin-CDKs)系统调控下, 肝细胞由G1期进入S期继而增殖; (3)终止阶段, 细胞生长停止[4-6]. 肝再生机制复杂, 多种信号通路参与其中, 如HGF/c-met信号通路、IL-6/STAT3信号通路、PI3-K/PDK1/Akt信号通路、Notch途径、Wnt信号通路等[7,8].

近来研究发现, 胆汁酸可作为一种信号分子通过激活相关的信号通路在肝再生中发挥着重要的调节作用. 一般认为超负荷的胆汁酸具有细胞毒性, 可诱导肝细胞凋亡或坏死[9-11]. 然而, 研究发现适当升高胆汁酸水平可促进肝再生, 而阻断胆汁酸的肠肝循环则抑制肝再生[12,13]. Huang等[14]发现在给予部分肝切除(partial hepatectomy, PH)的小鼠0.2%胆酸(cholic acid, CA)饲料后, 肝再生明显优于普通饲料组, 而给予2%消胆胺饲料后肝再生明显受抑制, 这说明改变胆汁酸池的大小可影响肝细胞增殖, 维持机体正常的胆汁酸含量对保证正常的肝细胞再生是必需的. 胆汁酸作为信号分子主要参与3条信号通路: 激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)途径, 激活G蛋白耦联的受体(G-protein-coupled receptor, TGR5), 激活法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor, FXR).

2.1 胆汁酸-MAPK与肝再生

研究发现胆汁酸可激活MAPKs途径[15,16], MAPKs是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 可调节细胞增殖、凋亡等反应. MAKPs主要包括ERK、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase, JNK)和p38MAPK通路. 其中JNK和p38MAKP被称为应激活化蛋白激酶, 研究发现这两个途径参与肝再生的调节且作用相反, MKK7/JNK途径提高细胞增殖而抑制细胞老化, 而激活MKK3/6-P38MAPK途径可拮抗MKK7/JNK途径的功能[17]. JNK途径失活可导致肝再生缺陷, 而抑制p38MAPK途径可使受损的肝再生恢复. 有研究显示, 低浓度胆酸可使肝细胞JNK蛋白显著上调, 而高浓度的胆酸则使p38MAPK蛋白表达显著上调, 提示不同浓度的胆汁酸对肝再生的不同作用可能是通过调节JNK和p38MAKP途径实现的[18]. JNK被激活后, 使核内的转录因子c-Jun氨基末端磷酸化, 进而激活c-Jun. c-Jun对肝细胞的存活和增殖发挥着重要作用, c-Jun-/-小鼠在PH后4 d内死亡率为50%[19]. CyclinD1是JNK/c-Jun途径重要的靶基因, CyclinD1的启动子包含转录因子转录激活蛋白-1(activator protein-1, AP-1)结合位点, c-Jun可形成同源二聚体或与转录因子fos家族形成异源二聚体, 即形成AP-1, c-Jun表达可通过AP-1途径诱导CyclinD1的表达, CyclinD1与CDK结合(主要为CDK4、6), 形成复合体对肝细胞G1/S期进行有效调节. JNK以及c-Jun还可通过AP-1途径对CYP7A1进行负反馈调节, 是肝再生早期胆汁酸对CYP7A1进行负反馈调节的重要机制[15,20].

2.2 胆汁酸-FXR与肝再生

FXR是一种胆汁酸核受体, 在肝脏、回肠中广泛表达. FXR可以抑制胆汁酸的生成、加速胆汁酸的排泄和解毒、调节其转运, 使肝细胞避免因胆汁酸超负荷而引发组织损伤[21]. FXR可以调节胆汁酸的合成, 通过诱导肝胰岛素诱导基因2(insulin-induced gene 2, insig2)从而抑制胆固醇合成限速酶HMG-COA还原酶的表达, 而抑制胆固醇的合成, 减少胆汁酸合成原料[22]. FXR还可通过与视黄醇受体(retinoid X receptor, RXR)形成异源二聚体, 介导小分子异源二聚体伴侣(short heterodimer partner, SHP)的表达, 活化的SHP结合肝受体同源物-1(liver receptor homolog 1, LRH-1)并使之失活, LRH-1是CYP7A1的强烈激活剂, 被抑制后可阻断CYP7A1转录[23,24], SHP还可以跟肝细胞核因子4(hepatocyte nuclear factor 4α, HNF-4α)作用从而抑制CYP7A1和CYP8B1转录活化. 激活的FXR还可增加成纤维细胞生长因子15/19(Fibroblast growth factor 15/19, FGF15/19)的转录和分泌, FGF15/19与位于肝细胞的成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor 4, FGFR4)结合, 激活JNK途径并抑制CYP7A1和CYP8B1[25-27]. 有研究表明, FXR激动剂GW4064可以明显抑制肝脏FXR缺乏大鼠肝组织中CYP7A1表达, 而在肠道FXR缺乏大鼠中无此作用, 说明对CYP7A1抑制是通过肠道FXR起作用的, 而对CYP8B1的抑制则更多是通过肝脏FXR起作用的[28]. FXR还参与胆汁酸的灭活和解毒, 疏水性胆酸具有潜在的毒性, FXR通过上调胆汁酸辅酶A合成酶(bile acid coenzyme A synthetase, BACS)和氨基酸N-乙酰转移酶(bile acid-CoA amino acid N-acetyltransferase, BAT), 使游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合转变成结合胆汁酸[29]. FXR还可上调脱氢表雄酮-硫转移酶(SULT2A1), 尿甙葡萄糖苷酸(基)转移酶2B4(UGT2B4)和细胞色素P4503A4(cytochrome P4503A4, CYP3A4)的表达, 通过SULT2A1催化的硫酸化作用, UGT2B4催化的葡萄苷酸化作用以及CYP3A4催化的氧化作用来实现胆汁酸的解毒[30].

FXR还可调节胆汁酸的转运, BSEP启动子上含有FXR的反应元件(IR-1), FXR可以直接与BSEP结合上调其表达. IBABP基因启动子亦含有IR-1, 被激活的FXR诱导IBABP基因表达上调, 从而抑制胆汁酸在肠道再吸收. FXR还可以上调MRP2、MDR3的表达. FXR也可以诱导小鼠ASBT基因的表达, 但不影响人类ASBT基因. 通过FXR-SHP-LRH-1-OSTα/OSTβ途径, FXR可以上调OSTα/OSTβ的表达[31,32], FXR诱导OSTα/OSTβ表达可能是肝细胞淤积胆汁酸排泄的一种代偿性反应. FXR还可通过诱导SHP的表达而引起NTCP下调, 通过抑制HNF-4α转录激活来减少OATP的表达, FXR对NTCP和OATP的下调可减少肝细胞对胆汁酸再摄取, 是避免肝细胞淤胆的一种重要机制.

研究证实, 70% PH的FXR-/-小鼠肝再生在1-3 d被显著抑制, 肝细胞DNA的合成减少近70%, 表现出肝脏再生缺陷, 手术死亡率高达30%[14], 其调控的转录因子Foxm1b(forkhead box m1b)及其下游靶基因cdc-25B的表达亦下降. 表明FXR在调节肝再生中发挥重要作用, 而这种作用可能是通过调节Foxm1b的表达来完成的. Foxm1b是一种上调细胞增殖的转录因子, 最近研究证明其作为FXR的靶基因与肝再生密切相关[33,34], Foxm1b在肝细胞再生G1/S相表达显著增强, Foxm1b对细胞增殖的影响主要通过调控Skp2和Cks1编码Skp-Cullin1-F-box(SCF)泛素连接酶复合物的亚基, 靶向作用于CDK抑制蛋白P21CIP1/WAF1、p27Kip在G1/S相转换中降解, 进而影响某些Cyclin或Cdk活化剂Cdc25a、Cdc25b磷酸酶的活性, 同时他又能激活JNK1, 共同调控G1/S的转变. 研究证明, 激活FXR可以上调Foxm1b表达, 而明显改善老龄小鼠肝细胞再生能力[34]. 另外, 上调老龄小鼠Foxm1b表达, 会引起肝再生过程中CyclinB1、CyclinB2、Cdc25b、p55CDC等mRNA水平上升, 诱导Cdc25b在胞核定位[35]. Brezillon等[36]从细胞水平进一步证实, 上调老化肝细胞Foxm1b的表达可改善肝细胞分裂能力. 另外, Foxm1b还参与生长激素(growth hormone, GH)介导的细胞增殖. 研究发现, 老化细胞增殖被抑制与GH分泌减少和Foxm1b表达降低有关. GH干预老龄小鼠后, Foxm1b表达和肝细胞增殖均显著提高, 且这种肝细胞增殖与Cdc25a、Cdc25b、cyclinB1的表达增强和p27Kip1的降低有关, 如果用GH干预Foxm1b-/-幼鼠, 则不会出现上述现象. 说明Foxm1b对GH刺激肝细胞增殖是必要的, Foxm1b参与介导GH刺激细胞增殖的过程[37].

2.3 胆汁酸-TGR5与肝再生

TGR5是G-蛋白耦联受体家族成员, 是胆汁酸特异性表面受体, 可于Kupffer细胞表面表达, 活化后可诱导细胞内胞内环磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)升高, 可通过激活TGR5-cAMP途径改善Kupffer细胞免疫功能, 抑制其产生过量的炎症细胞因子而影响肝再生. Keitel等[38]用内毒素刺激Kupffer细胞, 发现其相关细胞因子的表达增加, 但在内毒素之前给予TGR5激动剂牛黄石胆酸后发现各种细胞因子的表达量明显减少, 提示TGR5的表达对 Kupffer细胞的免疫功能及肝再生有直接影响. TGR5-cAMP还可激活细胞内Ⅱ型脱碘酶D2向外周四碘甲腺原氨酸T4转化为生物活性较强的三碘甲腺原氨酸T3的过程, 提高机体能量代谢, 为肝再生提供足够的能量[39]. 另外激活TGR5可使CD95受体磷酸化, 而下调肝细胞CD95介导的细胞凋亡.

3 胆汁酸肠肝循环与肝再生

先前的研究发现梗阻性黄疸患者PH后的肝再生较正常肝脏明显受抑[40], 胆汁酸肠肝循环的破坏及肠源性内毒素血症的形成可能是其原因之一. 动物实验发现术前外引流减黄对梗黄大鼠PH后的残肝再生有抑制, 而内引流则无抑制[41], 进一步证实了维持胆汁酸肠肝循环对肝再生的重要性. 胆汁酸肠肝循环的破坏, 使肠道内胆盐缺乏, 失去抑制肠菌生长和对内毒素的降解作用, 以致肠道菌群失调、肠黏膜屏障功能障碍、细菌移位、大量内毒素进入门静脉. 内毒素对肝脏有直接的毒性作用, 也可通过激活多种肝脏细胞主要是Kupffer细胞释放多种细胞因子, 对肝脏发生继发性损伤而影响肝再生. 因此维持正常的胆汁酸肠肝循环对肝再生是必需的. 胆汁酸对细菌有直接的抑制作用外, 还可通过BAs-FXR途径来减轻内毒素对肝脏的损害而影响肝再生. Inagaki等[42]研究发现给予大鼠GW4064上调FXR后, 其相关靶基因血管生成素1、一氧化氮合成酶和IL-18等表达均上调, 肠道细菌繁殖抑制, 肠黏膜损伤减轻, 但在FXR-/-大鼠中, 其相关靶基因明显受抑, 回肠细菌含量升高, 肠黏膜屏障受损, 提示胆汁酸在回肠中的抗菌效果是由FXR参与调控的. 另有研究表明上调FXR可以抑制内毒素介导的炎性介质的表达[33]. 胆汁酸还可通过BAs-TGR5-cAMP途径调节Kupffer细胞吞噬功能及释放的内毒素相关细胞因子的水平, 而改善肠源性内毒素血症所导致的肝脏损伤, 而影响肝再生[38].

4 肝再生时胆汁酸代谢变化

目前对肝再生的研究多采用70% PH动物模型, 手术简单易行, 且能很好的诱导肝细胞再生. PH后可刺激并增加胆汁酸的流量, 从而刺激肝细胞再生. 研究表明, 大鼠70% PH后, 肝细胞很快进入再生状态, 残留每单位重量肝组织的胆汁流和胆盐分泌也明显增加, 血清胆汁盐浓度明显升高, 但残余肝组织却没有淤胆. 一般认为PH后相对多的胆汁酸通过肠肝循环回流入肝脏从而对CYP7A1进行负反馈调节, 以保护肝细胞免受过高浓度胆汁酸的毒性损害[14], 然而另有报道, 2/3 PH后CYP7Al活性在1-3 d明显下降, 而5-7 d后明显上升, 并持续至2 wk[43,44], 提示在肝再生后期CYP7A1的相对较高表达及所维持的较高的胆汁酸水平为肝再生所需. Huang等[14]研究发现, 肝再生早期非FXR依赖途径参与胆酸介导的CYP7A1表达抑制, 而后期CYP7A1的表达则依赖FXR调节. 许多证据表明胆酸通过多种机制来反馈抑制CYP7A1的表达, Chiang[45]将这些机制归类为依赖FXR-SHP和非依赖FXR-SHP两种. 肝再生过程早期CYP7A1表达受抑, 并不依赖FXR-SHP途径, JNK1和HGF/c-met通路可能参与其中, 因为用c-met抑制剂Su11274干预后可明显减轻肝再生早期CYP7A1表达受抑, 而后期CYP7A1表达却依赖FXR-SHP途径调控, 提示肝再生的不同时期CYP7Al表达调控的机制是不同的[20,46-48]. 大鼠70% PH后, 胆汁酸转运蛋白也会产生变化, NTCP、OATP的蛋白表达明显下调, 而BSEP、MRP2蛋白水平没有明显变化[49,50], NTCP、OATP蛋白表达的下调, 可减少肝细胞对胆汁酸的摄入, 避免胆酸过多堆积而引起的肝细胞损伤, 是PH后早期血清胆汁酸升高, 而残肝无淤胆的重要保护机制.

5 结论

进一步深入对胆汁酸合成代谢及其相关信号通路的研究, 明确其在肝再生中的调节作用及相关机制, 对一些相关的临床问题如伴有梗阻性黄疸患者术前减黄方式的选择、肝移植和部分肝切除术后的残肝再生及肝功能恢复等都具有重要的指导意义, 将成为今后研究的热点.

评论

背景资料

胆汁酸是一类胆烷酸的总称, 以胆固醇为原料于肝脏合成, 具有多种重要的生理功能, 不仅在脂肪和脂溶性物质的消化吸收中发挥重要作用, 还可作为信号分子在胆汁酸代谢、糖脂代谢以及能量代谢等方面发挥着重要作用, 近来研究发现, 胆汁酸作为信号分子通过激活其相关受体在肝再生中也发挥着重要的调节作用.

同行评议者

徐迅迪, 教授, 中南大学湘雅二医院肝胆胰外科

研发前沿

进一步深入对胆汁酸合成代谢及其相关信号通路的研究, 明确其在肝再生中的调节作用及相关机制, 对一些相关的临床问题如伴有梗阻性黄疸患者术前减黄方式的选择、肝移植和部分肝切除术后的残肝再生及肝功能恢复等都具有重要的指导意义, 将成为今后研究的热点.

相关报道

Huang等研究发现, 多种机制参与负反馈抑制CYP7A1的表达, 肝再生早期非FXR依赖途径参与胆酸介导的CYP7A1表达抑制, 而后期CYP7A1的表达则依赖FXR调节.

创新盘点

本文总结了胆汁酸合成、代谢和转运, 及其作为信号分子通过激活相关受体在肝再生中发挥的重要调节作用, 并阐明了可能的相关机制, 打破了对胆汁酸的传统认识, 拓展了对肝再生机制的研究.

应用要点

本文明确了胆汁酸在肝再生中的调节作用及相关机制, 对一些相关的临床问题如伴有梗阻性黄疸患者术前减黄方式的选择、肝移植和部分肝切除术后的残肝再生及肝功能恢复等都具有着重要的指导意义.

同行评价

本文总结了胆汁酸及其代谢对肝再生影响的新近进展, 选题较新颖用, 具有较好的可读性.

备注

编辑:曹丽鸥 电编:何基才

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