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世界华人消化杂志. 2011-04-18; 19(11): 1156-1159
在线出版日期: 2011-04-18. doi: 10.11569/wcjd.v19.i11.1156
纤溶酶原激活物抑制剂-1与肝纤维化
陈辉, 马红
陈辉, 马红, 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 北京市 100050
作者贡献分布: 本文综述由陈辉完成; 马红审校.
通讯作者: 马红, 教授, 主任医师, 100050, 北京市, 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心. mahongmd@yahoo.com.cn
电话: 010-63138727
收稿日期: 2011-02-22
修回日期: 2011-04-06
接受日期: 2011-04-11
在线出版日期: 2011-04-18

肝纤维化形成过程中, 主要以细胞外基质沉积为主要病理特征. 目前研究表明有很多因素参与细胞外基质沉积, 纤溶酶原激活物抑制剂-1在此过程中发挥着重要作用, 本文就纤溶酶原激活物抑制剂-1参与纤维化的机制作一综述.

关键词: 纤溶酶原激活物抑制剂-1; 纤维化; 转化生长因子β
引文著录: 陈辉, 马红. 纤溶酶原激活物抑制剂-1与肝纤维化. 世界华人消化杂志 2011; 19(11): 1156-1159
Plasminogen activator inhibitor-1 and liver fibrosis
Hui Chen, Hong Ma
Hui Chen, Hong Ma, Liver Research Center, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China
Correspondence to: Professor Hong Ma, Liver Research Center, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China. mahongmd@yahoo.com.cn
Received: February 22, 2011
Revised: April 6, 2011
Accepted: April 11, 2011
Published online: April 18, 2011

The main pathological feature of hepatic fibrosis is extracellular matrix deposition. The fibrinolysis system plays an important role in extracellular matrix deposition in liver fibrosis. This review aims to elucidate the role of plasminogen activator inhibitor-1, an important component of the fibrinolysis system, in the pathogenesis of liver fibrosis.

Key Words: Plasminogen activator inhibitor-1; Liver fibrosis; Transforming growth factor β
0 引言

肝纤维化是各种原因所致的肝组织损伤的组织学变化, 是一种在损害因子持续作用下渐进的病理过程, 以细胞外基质(extracellular matrix, ECM)异常增多过度沉积为病理特征, 同时也是进一步向肝硬化、肝癌发展的中间环节. 在ECM沉积过程中, 纤维蛋白溶解系统占有重要地位, 主要为组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator, tPA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator, uPA)及纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor, PAI). 纤溶酶原在纤溶酶原激活物的作用下转变为纤溶酶, 后者具有胰蛋白酶样作用, 可降解多种ECM成分, 包括纤连蛋白、层粘蛋白等, 而PAI可阻止这个过程从而导致ECM沉积.

1 PAI

PAI有3种亚型, 即PAI-1, PAI-2和PAI-3, 其中以PAI-1的作用最强. PAI-1是tPA和uPA专一、快速和有效的生理抑制剂. PAI-1的水平的升高和活性的增强能有效抑制ECM降解.

1.1 PAI-1的理化性质

PAI-1为相对分子质量为52 000 Da的糖蛋白, 由379个或381个氨基酸残基组成, 属于丝氨酸类蛋白酶抑制, 主要由血管内皮细胞、成纤维细胞和血小板等释放. PAI-1基因长约12.2 kb, 位于第7号染色体长臂q21.3-q22, 含有8个内含子和9个外显子[1]. PAI-1通过其活性中心Arg345-Met346与tPA、uPA的活性中心结合, 使tPA、uPA灭活[2]. PAI-1有3种分子存在形式, 即活性态、潜活态和底物态. 其中只有活性态的PAI-1可以抑制tPA或uPA, 潜活态的PAI-1不能与tPA或uPA结合, 底物态是一种非天然PAI-1形式. 在体内外, PAI-1极不稳定, 半衰期很短, 但是可以通过与玻璃粘连蛋白促生长因子B结构域结合以增加活性形式的稳定性[3].

1.2 PAI-1的分布、合成与调控

PAI-1首先在内皮细胞中发现, 其后在肝、脾、肾和心肌等组织中发现, 其中PAI-1在肝脏中含量及活性最高. 许多激素、生长因子和细胞因子可以影响体外培养细胞PAI-1的合成, 这些调控大多在转录水平上进行. 血管紧张素Ⅱ通过血管紧张素1型受体上调PAI-1的表达[4], 这种作用可以被醛固酮加强, 所以血管紧张素1型受体和醛固酮受体的拮抗剂可以减少PAI-1的表达[5]. 在培养的LX-2细胞中, 转化生长因子β1(transforming growth factor beta-1, TGFβ1)可以诱导PAI-1表达增加, 并在6-24 h内达到高峰[6]. 其他如凝血酶、糖基化终末产物、脂多糖和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)等均可诱导PAI-1表达.

1.3 PAI-1的功能

(1)保护细胞间的接触面而维持组织结构的完整性; (2)在结缔组织演变、凝血、纤溶、补体激活和炎症反应等过程中, 具有抑制蛋白降解作用, 使其不被过度降解; (3)通过tPA和uPA的特异性抑制作用, 影响细胞多种生理功能; (4)保护基膜不被血浆来源的酶所降解; (5)在细胞周期中, PAI-1转录水平的变化及其在细胞内的积聚, 对细胞形态的维持、细胞与基质间的黏附、细胞增殖、信号转导基因表达均有重要意义[7].

2 PAI-1在肝纤维化形成过程的作用

肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)被认为是调节ECM的主要细胞, 而活化是肝纤维化形成过程中的重要环节. 原代培养的HSC中, 利用脉冲追踪实验显示HSC可以合成和分泌PAI-1, 而且在激活的早期阶段, 静止的和完全激活的HSC都表达PAI-1基因[8]. 另一项研究也显示, 原代培养的HSC中, PAI-1 mRNA表达增加, 并且uPA受体(urokinase-type plasminogen activator receptor, uPAR)表达减少[9]. uPA可以与HSC表面的受体结合, 从而促进纤溶酶原转变为纤溶酶, 纤溶酶既可以直接降解ECM, 也可以通过激活基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)降解ECM, 同时uPA在损伤后的肝脏重建过程中发挥重要作用. 在急性或慢性肝损伤过程后, 缺乏纤溶酶原或纤溶酶原激活剂会减少坏死细胞碎片和基质成分的清除从而导致肝脏的不完全修复[10], 而PAI-1可以抑制uPA的激活. 在胆管结扎的野生型大鼠中, PAI-1 mRNA水平显著升高, 而tPA、uPA的mRNA水平则逐渐升高, 但升高的水平较低[11]. 在PAI-1基因敲除的大鼠中, 胆管结扎2 wk后, 其ECM的沉积显著少于野生型大鼠[12]. 同时研究证实PAI-1-/-的大鼠胆管结扎后, 肝脏炎症减轻和中性粒细胞趋化因子减少[13]. 这些研究证实大鼠胆管结扎后, PAI-1的表达增加的同时肝脏炎症和中性粒细胞浸润增加, 从而促进纤维化进展. 而在CCl4诱导的大鼠模型中, 6 wk时uPA增加2.8倍, 而PAI-1并没有改变; 9-12 wk时, uPA显著增加的同时, PAI-1也增加[14]. 研究还发现血浆uPA、uPAR、PAI-1的变化与肝硬化的发生发展密切相关: 肝硬化晚期, uPA和PAI-1表达增加, 但是uPA总体效应相对不足导致基质降解受到抑制[15]. 总的来说, 在肝纤维化早期, uPA及其受体表达增加, 随肝纤维化发展, PAI-1表达显著增加, 增加的PAI-1降低uPA的活性从而抑制纤溶蛋白酶产生和增加ECM沉积. 研究tPA可以调节MMP-9的表达[16], 而uPA则可以增加MMP-2和MMP-9的活性[17,18]. Bergheim等[12]报道PAI-1-/-大鼠胆管结扎后uPA和tPA活性分别升高50%和300%, 同时MMP-2和MMP-9都增加, 特别是MMP-9显著增加. 然而Wang等[13]研究却发现PAI-1-/-大鼠胆管结扎3 wk后, tPA活性增加, uPA活性并没有变化, 同时显示了MMP-9的水平显著升高, 而MMP-2的水平却没有变化. 这些数据说明, 在胆汁淤积的肝脏中, PAI-1可能通过调节tPA和(或)uPA的活性减少MMP-2和MMP-9的表达来减少ECM的降解. Oda等[19]在一项输尿管阻塞所致肾纤维化研究中发现PAI-1缺乏的抗纤维化作用是与间质细胞分泌的TGFβ相关. Hu等[20]在HSC-T6中利用小干扰RNA干扰PAI-1基因, 发现PAI-1 siRNA下调α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)、TGFβ、基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1, TIMP-1)、Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA的表达, 推断PAI-1 siRNA可以通过下调TIMP-1表达改变MMPs和TIMPs平衡来促进胶原降解. 这些研究之间的差异可能因为所选动物、检验方法、诱导损伤等的不同而不同. 以上研究表明PAI-1致纤维化的作用可能至少通过两个途径: (1)PAI-1直接抑制纤溶酶原激活物的活性, 进而影响纤溶蛋白酶生成和纤维蛋白降解; (2)PAI-1抑制uPA和(或)tPA活性, 进而抑制uPA和(或)tPA诱导的MMPs的活化, 从而降解ECM.

TGFβ是肝纤维化发生中最重要的细胞因子, 活化的HSC和肝细胞通过自分泌和旁分泌TGFβ刺激产生ECM, 促进肝纤维化的发生、发展. TGFβ和uPA的抑制物PAI-1之间存在联系. 研究表明TGFβ1可以诱导人星状细胞细胞系(LX-2细胞)分泌PAI-1增加[6]. Smad通路是TGFβ信号转导中最重要的一个通路. TGFβ首先与细胞表面的TGFβⅡ型受体(TGFβ receptorⅡ, TβRⅡ)结合, 然后与TGFβⅠ型受体(TGFβ receptorⅠ, TβRⅠ)结合并使之磷酸化后, 继而磷酸化Smad2和(或)Smad3并结合Smad4形成复合体, 此复合体从胞质转入胞核从而促进或抑制基因表达[21]. 在大鼠肌成纤维细胞中, p38MAPK介导Smad3磷酸化、TβRⅠ介导Smad2磷酸化, 兴奋Smad结合元件从而激活PAI-1启动子[22]. 值得注意的是, 纤溶蛋白酶同时也是TGFβ一种重要活化因子[23], TGFβ可以促进HSC活化和胶原产生, 而PAI-1抑制纤溶酶原向纤溶蛋白酶的转化, 因此从理论上讲PAI-1似应具有抗纤维化作用. 但是目前大多数研究都显示PAI-1在纤维化过程中具有促进纤维化作用, 而其中的具体机制未明. 血管紧张素Ⅱ在肝损伤后也参与调节肝脏的炎症反应、组织重建和纤维化. Yoshiji等[24]研究发现在活化的HSC中加入血管紧张素Ⅱ后可以上调TGFβ表达, 推断可能是血管紧张素Ⅱ在肝纤维化中起作用的主要通路. Kamada等[25]在原代培养的大鼠HSC中加入血管紧张素Ⅱ, 发现血管紧张素Ⅱ可以上调TGFβ、PAI-1和ECM mRNA的表达, 同时这种变化可被血管紧张素Ⅱ受体抑制剂阻断从而起到抗纤维化作用.

3 结论

PAI-1作为纤溶酶原激活物专一、有效的阻滞剂, 在肝纤维化的发生发展过程中具有重要作用. 针对PAI-1的研究有助于我们进一步揭示肝纤维化的发生机制, 下调PAI-1的表达, 减少ECM的产生, 从而为肝纤维化的治疗提供一条新的途径.

评论
背景资料

胃癌是严重危害人类健康的最常见的恶性肿瘤之一. 大部分患者在诊断时已属晚期, 传统的化疗和放疗效果均不甚理想, 迫切需要寻求新的靶向药物以提高疗效.

同行评议者

施瑞华, 教授, 南京医科大学第一附属医院消化科

相关报道

Rojo等在Ⅱ期研究中, 分别随机予以Ⅳ期胃癌和胃食管交界部癌患者Gefitinib治疗后, 肿瘤细胞中磷酸化EGFR表达显著下降, 可见对于晚期胃癌患者, Gefitinib能够有效地抑制EGFR活性.

创新盘点

本文详细阐述了各种EGFR抑制剂在胃癌中的研究进展, 介绍了EGFR抑制剂在胃癌应用中存在的问题及其对策, 简要概述了EGFR过表达的检测方法.

应用要点

本文就目前胃癌中EGFR抑制剂的应用研究进行了较全面的综述, 有利于提高临床医生对EGFR抑制剂在胃癌应用中的认识.

同行评价

本文选题恰当, 具有一定的科学意义和可读性.

编辑:李薇 电编:何基才

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