文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2010-12-18; 18(35): 3752-3755
在线出版日期: 2010-12-18. doi: 10.11569/wcjd.v18.i35.3752
食管癌相关癌基因的研究进展
柏文霞, 刘伟, 施瑞华
柏文霞, 南京医科大学附属江宁医院消化科 江苏省南京市 211100
施瑞华, 刘伟, 南京医科大学附属第一医院消化科 江苏省南京市 210029
作者贡献分布: 本文综述由柏文霞与刘伟完成; 施瑞华审校.
通讯作者: 施瑞华, 教授, 主任医师, 210029, 江苏省南京市, 南京医科大学附属第一医院消化科. ruihuashi@126.com
收稿日期: 2010-08-17
修回日期: 2010-09-17
接受日期: 2010-10-13
在线出版日期: 2010-12-18

食管癌的发生发展涉及多个癌基因改变, 本文就几个上调基因: TMEM16A, CTHRC1, 整合素α6亚基作简要阐述, 为食管癌的早期诊断、预后评估及基因诊治探索可行途径.

关键词: 食管癌; 相关癌基因; 跨膜蛋白16A; 胶原三股螺旋重复蛋白1; 整合素α6亚基; 研究
引文著录: 柏文霞, 刘伟, 施瑞华. 食管癌相关癌基因的研究进展. 世界华人消化杂志 2010; 18(35): 3752-3755
Advances in research of esophageal carcinoma-related oncogenes
Wen-Xia Bai, Wei Liu, Rui-Hua Shi
Wen-Xia Bai, Department of Gastroenterology, the Affiliated Jiangning Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 211100, Jiangsu Province, China
Rui-Hua Shi, Wei Liu, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Correspondence to: Professor Rui-Hua Shi, Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China. ruihuashi@126.com
Received: August 17, 2010
Revised: September 17, 2010
Accepted: October 13, 2010
Published online: December 18, 2010

The development and progression of esophageal carcinoma involve the changes in many oncogenes. In this article, we summarize the roles of some oncogenes, such as TMEM16A, CTHRC1 and integrin α6 subunit, in the development of esophageal carcinoma. Elucidation of the roles of esophageal carcinoma-related oncogenes will be helpful in terms of early diagnosis, evaluation of prognosis and molecular diagnosis of esophageal carcinoma.

Key Words: Esophageal carcinoma; Oncogene; Transmembrane 16A gene; Collagen triple helix repeat containing 1 gene; Integrin α6 subunit; Study
0 引言

食管癌和其他恶性肿瘤一样, 已被公认为一种基因性疾病, 多种癌基因和抑癌基因协同作用而导致食管癌的发生发展. 随着分子生物学的快速发展, 癌基因在食管癌中的作用一直受到人们的重视. 近年来食管癌基因表达谱的研究工作成为热点, 为深入阐明其发生发展的分子机制提供了强有力的依据. 虽然研究发现有些癌基因(包括cyclin D1、e-erbB-2、c-myc、c-ras等)、抑癌基因(包括p53、Rb、APC、MCC等)和凋亡基因(包括bcl-2家族、Fas和FasL、Survivin等)与食管癌的发生发展有关, 但是至今仍然没确认一个与食管癌直接有关的基因, 许多候选基因在食管癌的发生发展中的作用仍需进一步研究. 我们已采用Agilent公司研制的寡核苷酸芯片技术比较了食管鳞癌组织和癌旁组织以及正常食管组织的基因表达差异,综合两者差异表达基因中相同的差异表达, 筛选相关基因进行RT-PCR验证, 以期鉴定与食管鳞癌发生发展相关的新基因, 为阐明疾病进展的分子机制提供依据, 并为临床治疗提供新的靶点. 本文就筛选出的几个上调基因: TMEM16A, CTHRC1, 整合素α6亚基等作一综述.

1 跨膜蛋白16A基因

跨膜蛋白16A(transmembrane 16A, TMEM16A)基因, 是2003年被日本学者Katoh等[1]首先报道, 又名TAOS2[2], DOG1[3], FLJ10261或ORAOV2[4], 是TMEM家族的一员[5]. Katoh等[1]描述了TMEM16A基因的特征, NM-018043.1 cDNA, 对应核苷酸DKFZp68601156cDNA的1129-4258, DKFZp68601156的50-3010是其编码区. 他具有26个外显子, 位于人11号染色体长臂1区3带的CCND1-ORAOV1-FGF19-FGF4-FGF3-TMEM16A-FADD-PPFIA1-CTTN(cortactin or EMS1)基因座内的FGF3和FADD基因之间, 存在两种异构体. 其mRNA表达于胃癌、头颈部肿瘤、甲状旁腺肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、食管癌. 其机制尚不明确. 最近, Yang等[6]、Schroeder等[7]、Caputo等[8]分别用生物信息学, 纤维注射后分析mRNA, 利用IL-4刺激再用RNAi发现TMEM16A是个新钙激活Cl-通道蛋白. 有研究发现[9], TMEM16A是Cajal间质细胞的胃肠道平滑肌慢波活动的基础.

在食管癌方面, Carneiro等[10]采用基于阵列的比较基因组杂交获得全基因组拷贝编码, 以辨别混乱的途径和寻找临床可应用的标志. 30个区域被发现在食管癌中有高级别扩增, 尤其是7p11(EGFR), 11q13(MYEOV、CCND1、FGF4、FGF3、PPFIA、FAD、TMEM16A、CTTS和SHANK2)和11q22(PDFG). TMEM16A被发现在该区域内. 他们利用以阵列为基础的比较基因组杂交谱, 证实了食管鳞状细胞癌发生发展具有复杂的遗传学改变, 内在地揭示了多个重要的分子通路在肿瘤发生过程中的作用并不一致. 这些异常改变能与不同的临床病理类型联系, 且能独立预测患者存活. 我们也应用免疫组织化学SP法及Western blot法检测食管鳞癌组织及相应癌旁组织的TMEM16A蛋白表达, 发现TMEM16A在食管鳞癌组织中的表达明显高于癌旁组织[11], 表明TMEM16A可能在食管癌的发生中有一定的作用.

自TMEM16A基因发现以来, 引起了人们的广泛重视, 取得了一些进展, 但TMEM16A基因的表达调控机制、生物学功能和在肿瘤发生发展中的机制等仍不明确, 这些都有待于进一步研究和探讨.

2 胶原三股螺旋重复蛋白1基因

哺乳动物胶原三股螺旋重复蛋白1(collagen triple helix repeat containing 1, CTHRC1)基因最先是在正常大鼠动脉和球状损伤动脉的差异表达序列筛选中发现[12]. 最近研究报道显示, CTHRC1的异常高表达广泛存在于人类多种实体瘤(例如乳腺癌和黑素瘤等)中, 可能与癌组织的侵袭和恶性化有关[13]. CTHRC1基因包含一个N端信号肽、一段36个氨基酸的胶原三螺旋以及一个C端球状结构域[13]. 在人和大鼠中, 该基因的氨基酸序列具有92%的同源性[13]. CTHRC1基因在大鼠动脉的损伤处、重塑动脉外膜的成纤维细胞和新生内膜的平滑肌细胞中都有短暂表达. 在大鼠成纤维细胞中该基因的高表达会促进细胞迁移并抑制Ⅰ型胶原的合成[12], 从而提示CTHRC1通过限制胶原基质沉淀和促进细胞迁移参与了血管的损伤修复. 而越来越多的证据表明, 组织的修复与肿瘤发生之间有很紧密的关联[14-16].

CTHRC1基因与人类肿瘤的关系首先是在乳腺癌中被报道, cDNA芯片和原位杂交分析发现, 在乳腺癌的基质细胞中有该基因的mRNA表达[17,18]. 此后又有研究报道在黑素瘤中该基因也存在差异表达, 并且对癌细胞的侵袭和转移起作用[13]. 最近有报道: CTHRC1在直肠癌侵袭转移中可能起重要作用[19]. 我们已通过基因芯片研究发现CTHRC1基因在人类食管鳞癌组织中有较高表达, 但是关于CTHRC1如何发挥功能的具体分子机制仍不清楚. 有序列分析发现, 在CTHRC1的启动子区域有一个Smad的结合位点, 该位点与TGF-β和BMP4的调控有关[13]. 因此, CTHRC1在肿瘤细胞中的表达上调可能由TGF-β/BMP4通路的激活引起. 另外, 由于CTHRC1是一个分泌蛋白, 他也可能是通过调节肿瘤微环境来发挥功能. 已有许多报道证实, 肿瘤微环境在肿瘤细胞的生长、侵袭和转移中有极其重要的作用[20,21]. 当CTHRC1蛋白在鼠纤维母细胞中表达上调时, 可以抑制Ⅰ型胶原的合成, 因此CTHRC1可能是通过降低细胞外基质(extracellular matrix, ECM)成分的合成, 从而为肿瘤细胞的侵袭和转移创造合适的细胞外环境.

3 整合素α6亚基

整合素α6亚基是1991年被Hogervorst等[22]发现并克隆的癌基因. 编码人整合素α6亚单位的基因位于第2号染色体上, cDNA全长3 450个碱基. 作为一种跨膜糖蛋白, 其膜外区为991个氨基酸残基; 中间23个氮基酸残基构成疏水性单跨膜区; 羧基端36个氨基酸残基形成短的胞内区. 整合素(integrin)属于细胞表面的黏附分子类, 他作为ECM的受体, 可以通过介导细胞与细胞、细胞与ECM间的识别与结合而影响细胞的基因表达和各种生物学行为, 与肿瘤的发生、发展和转移有着非常密切的关系[23,24]. 整合素α6亚单位主要和β1及β4亚单位非共价结合形成异二聚体(α6β1和α6β4)而发挥作用, 其作用主要依赖于胞外区, 是层粘连蛋白(laminin, LN)的单特异受体. LN受体与恶性肿瘤侵袭转移有关[25]. 目前, 已有研究表明, 多种恶性肿瘤如结肠癌、纤维肉瘤、乳腺癌、肝癌[26]、胰腺癌[27]中均显示有层粘连蛋白结合蛋白(laminin binging protein, LBP)及整合素α6的显著增高表达, 且与其侵袭能力呈正相关. 我们有实验结果显示: 整合素α6在食管鳞癌组织及食管鳞癌细胞株中均有较高表达[28]. 分析其与食管鳞癌临床病理参数之间的关系表明: 其与患者年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤分化程度无明显相关性, 但与淋巴转移显著相关[28]. 因此, 我们可以得出结论: 整合素α6基因在食管癌侵袭和转移中起到了关键作用. 但是, 关于其具体功能的实现及其与其他分子之间的相互作用还有待于进一步深入研究.

4 结论

食管癌的发生发展是多因素多阶段的过程, 涉及多个基因的改变. 癌基因在这个过程中如何作用, 如何相互关联还远未清楚, 还需继续进一步全面、深入地研究这些基因的结构、功能及其之间的相互关系, 为食管癌的早期诊断、预后评估及基因诊治探索可行途径. TMEM16A, CTHRC1, 整合素α6亚基有望为食管癌的分子诊断、基因治疗和预后评估提供新的分子靶点.

评论
背景资料

食管癌已被公认为一种基因性疾病, 多种癌基因和抑癌基因协同作用而导致食管癌的发生发展. 随着分子生物学的快速发展, 癌基因在食管癌中的作用一直受到人们的重视.

同行评议者

李淑德, 主任医师, 中国人民解放军第二军医大学长海医院消化内科

研发前沿

近年来食管癌基因表达谱的研究工作成为热点, 为深入阐明其发生发展的分子机制提供了强有力的依据. 至今仍然没确认一个与食管癌直接有关的基因, 许多候选基因在食管癌的发生发展中的作用仍需进一步研究.

应用要点

TMEM16A, CTHRC1, 整合素α6亚基有望成为食管癌的分子诊断、基因治疗和预后评估提供新的分子靶点.

同行评价

本文内容充实, 对阐明食管癌发生的分子机制及基因治疗有重要的指导意义.

编辑:曹丽鸥 电编:何基才

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