短链脂肪酸对结肠病变及作用机制的影响

摘要

结肠内短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)主要包括乙酸、丙酸、丁酸, 他是由不消化的碳水化合物经厌氧菌发酵后生成的. 他不仅可以作为能源为结肠黏膜提供主要的能量, 而且能维护结肠的正常生理功能, 保持结肠肠道屏障的稳态, 预防肠道功能紊乱、炎症、癌变的发生. 在病理状态下, SCFAs也能起到抑制炎症反应, 肿瘤细胞的生长的作用. 

关键词: 短链脂肪酸; 结肠; 炎症性肠病; 肿瘤

Effects of short-chain fatty acids on colonopathies and mechanisms involved

Guo-Fa Li, Hong-Bin Zheng

Guo-Fa Li, the First School of Clinical Medicine, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, Zhejiang Province, China

Hong-Bin Zheng, Graduate School, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, Zhejiang Province, China

Correspondence to: Guo-Fa Li, Zhejiang Chinese Medical University, Binwen Road, Binjiang District, Hangzhou 310053, Zhejiang Province, China. guofa0401@163.com

Received: July 18, 2010
Revised: August 12, 2010
Accepted: August 17, 2010
Published online: November 18, 2010

Abstract

Short-chain fatty acids (SCFAs), primarily acetate, propionate and butyrate, are produced by anaerobic bacterial fermentation of undigested carbohydrates. They are not only the major source of energy for the colonic mucosa, but also can maintain the normal physiological functions of the colon, keep the homeostasis of the colonic mucosal barrier and prevent the occurrence of dysfunction, inflammation and canceration. In pathological state, SCFAs also play a role in inhibiting inflammation and tumor growth.

Key Words: Short-chain fatty acids; Colon; Inflammatory bowel disease; Tumor

0 引言

短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)主要包括乙酸、丙酸、丁酸, 是指碳原子<6个的有机脂肪酸, 主要由食物中不消化的碳水化合物[包括: (1)非淀粉多糖; (2)抗性淀粉; (3)低聚糖; (4)糖醇], 在结肠腔内经厌氧菌酵解生成. SCFAs在结肠内可被结肠上皮细胞直接吸收, 不仅为结肠黏膜提供了主要的能量供应, 而且还可以维护黏膜免疫细胞, 肠道上皮细胞的完整性和杯状细胞的分泌功能; 可以降低结肠内pH值, 提高其酸性环境减少结肠内有害菌的生长; 增加水电解质的吸收. 另外, SCFAs仍具有抗炎作用, 如减少促炎因子的生成、减轻炎症反应, 从而有利于黏膜炎症的修复. 近来已经证实SCFAs能抑制某些肿瘤细胞增殖, 并诱导肿瘤细胞分化和凋亡. 从而有必要对SCFAs对结肠病变及其作用机制的影响作一综述.

1 SCFAs对结肠生理功能的影响

结肠的生理屏障包括黏膜、黏膜分泌液、肠道益生菌、黏膜分泌免疫蛋白, 这些屏障对于维持结肠的生理功能起到重要作用. Sakata等[1]报道SCFAs对黏膜有营养性作用. Sanderson[2]报道SCFAs作用于肠上皮细胞可以协调黏膜的免疫系统. Barcelo等[3]报道当丁酸浓度为5 mmol/L时可促进结肠黏液素的分泌, 增强黏液屏障功能. 丁酸盐不仅为结肠上皮细胞提供主要能量, 而且在保障结肠黏膜屏障的正常的生理功能、完整性上起到了极大作用, 其转运至细胞内被代谢主要是通过细胞膜上单羧酸转运蛋白-1(monocarboxylate transporter-1, MCT1)实现的, Borthakur等[4]发现丁酸盐能促进MCT1的表达, 其机制是通过激活NF-κB途径提高NF-κB水平来激活MCT1启动子而起到调控作用的.

吸收水分电解质是结肠的主要功能之一, Zeissig等[5]研究发现在糖皮质激素存在时, 丁酸盐通过SP3转录因子介导的蛋白转录, 可正性调节结肠上皮Na+通道, 维护结肠上皮对Na⁺的吸收. 结肠的蠕动功能的调节受多方因素共同作用, Grider等[6]发现, SCFAs通过刺激5-HT和神经降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)的持续释放来刺激大鼠结肠产生蠕动反射, 增加结肠蠕动.

2 SCFAs在炎症性肠病方面的作用

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD), 其病因病机仍不清楚. 早在1980年Roediger就提出"饥饿学说", 认为UC的发病与结肠上皮SCFAs氧化代谢障碍有关. 从而引起了广大学者对SCFAs的研究和关注, 随着研究的不断深入, SCFAs对结肠炎症相关的细胞因子及基因调控的影响成为当前研究的热点. Nancey等[7]研究发现IBD结肠黏膜丁酸氧化障碍与大量TNF-α在结肠黏膜产生有关. Andoh等[8]体外实验研究发现, 丁酸盐通过抑制NF-κB活性起到抑制免疫应答的作用, 此外Lührs等[9]临床试验研究发现UC患者丁酸盐灌肠治疗后, 黏膜炎症反应减轻也与减少NF-κB阳性巨噬细胞数目有关.

另外, SCFAs通过影响某些炎性细胞释放细胞因子起到抗炎作用, 如Tedelind等[10]在研究SCFAs影响中性粒细胞细胞因子释放时发现30 mmol/L的乙酸、丙酸、丁酸盐能减少中性粒细胞TNF-α释放、对IL-8无影响, 各实验计量的SCFAs都可以抑制结肠320DM细胞内NF-κB的活性及IL-6的释放, 30 mmol/L的丙酸盐和丁酸盐对免疫相关基因的表达有较强的抑制作用. Rose等[11]认为丁酸盐能减少血管细胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)和细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)表达; Cox等[12]则发现SCFAs能诱导人单核细胞释放前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2), 同时能特异性抑制单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein, MCP-1)的产生, 从而起到抗炎的作用. 然而Kobori等[13]研究发现, 丁酸盐能刺激肠道上皮促炎因子IL-32α的表达, 也能上调IL-1β诱导的IL-32α mRNA的表达. 这项研究如同许多学者所认为的, 目前有关SCFAs作用确实存在矛盾之处.

3 SCFAs在结肠肿瘤方面的作用

结肠肿瘤的发生与结肠上皮细胞在各种致病因素的作用下细胞发生无限增殖、分化不良及凋亡失控有关[14], 近几年有关SCFAs能抑制某些肿瘤细胞增殖, 并诱导肿瘤细胞分化和凋亡为很多学者所证实. 因而SCFAs尤其是丁酸产物的生物学作用近年来受到关注. 丁酸不仅为正常结肠黏膜上皮细胞提供能量, 而且对黏膜上皮细胞的正常更新有监控作用. 尽管丁酸盐抑癌机制仍不明确, 但其调控基因表达的作用被广大学者所认识. Emenaker等[15]从多方面阐述了SCFAs抑制人结肠癌浸润生长机制: (1)细胞蛋白酶及蛋白酶抑制因子: SCFAs明显抑制尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase type plasminogen activator, uPA)表达、刺激基质金属蛋白酶抑制因子-1, 2的活性(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase, TIMP-1, 2); (2)细胞凋亡、增殖基因蛋白: SCFAs明显抑制抑癌基因P53突变; 刺激P21基因、抗淋巴细胞凋亡蛋白Bcl-2的高表达, 同时对促淋巴细胞凋亡蛋白Bax起抑制作用.

Hinnebusch等[16]认为SCFAs对结肠癌细胞表型的作用与丁酸诱导的组蛋白高度乙酰化密切相关. Waldecker等[17]研究也发现SCFAs, 尤其丁酸对结肠腺癌细胞的组蛋白脱乙酰基酶活性的抑制效力最明显. 然而, 另有学者认为丁酸盐还有其他细胞内作用位点, 如Daly等[18]研究认为包括非组蛋白高度乙酰化、DNA甲基化作用改变、部分选择性抑制组蛋白磷酸化作用和细胞内激酶信号的调节作用.

Chen等[19]研究丁酸盐对HT-29细胞作用发现, 丁酸盐可以抑制HT-29生长, 并使癌细胞处于细胞周期G1期; 增加HT-29细胞锌指转录因子Kruppel样因子4/胃肠富集Kruppel样因子(kruppel-like factor 4/gut-enriched Kruppel-like factor, KLF4/GKLF)mRNA水平及转活KLF4启动子. Lan等[20]研究膳食纤维在结肠内酵解的产物SCFAs(丙酸和乙酸)所营造的不同酸性(pH5.5-7.5)环境发现, pH为6.0-7.5时SCFAs可触发HT-29腺癌细胞凋亡, pH为7.5时SCFAs诱导癌细胞处于细胞周期G2/M期, 细胞随之凋亡; pH为5.5时SCFAs使癌细胞线粒体除极化、内膜通透性增加、ATP迅速耗竭、活性氧(reactive oxygen species, ROS)聚集增多, 从而导致细胞死亡. Scharlau等[21]认为丁酸盐除了具有抑制结肠癌细胞生长和促进癌细胞凋亡作用外, SCFAs也能通过激活不同药物代谢酶如谷胱甘肽转移酶对癌变起到一定的预防作用, 这可以减少致癌物质的积累, 从而减少细胞突变降低癌症发生的危险因素.

4 结论

SCFAs对结肠的生理及病理的作用及其机制是极其复杂的, 随着分子生物技术和实验条件的进步, 其研究将会不断的深入. 在炎症、肿瘤预防和治疗的诸多方面, SCFAs仍具有很多的研究价值和应用前景.

评论

背景资料

SCFAs在结肠内可被结肠上皮细胞直接吸收, 不仅为结肠黏膜提供了主要的能量供应, 而且还可以保护黏膜免疫细胞, 肠道上皮细胞的完整性和杯状细胞的分泌功能; 可以降低结肠内pH值, 提高其酸性环境, 减少结肠内有害菌的生长; 增加水电解质的吸收.

同行评议者

陈治水, 主任医师, 中国人民解放军第211医院中医科

研发前沿

目前国内外学者对短链脂肪酸在结肠病变中发挥抗炎、免疫调节的研究, 以及其预防结肠黏膜癌变、诱导调控细胞生理凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和浸润生长方面仍是研究热点、重点, 其确切机制和更深层次的探索是其亟待研究和解决的问题.

相关报道

Cox等则发现SCFAs能诱导人单核细胞释放前列腺素E2(PGE2), 同时能特异性抑制单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的产生, 从而起到抗炎的作用. 然而Kobori等研究发现, 丁酸盐能刺激肠道上皮促炎因子IL-32α的表达, 也能上调IL-1β诱导的IL-32α mRNA的表达.

创新盘点

本文从短链脂肪酸对结肠生理及具体的结肠相关疾病, 如炎症性肠病、结肠常见肿瘤的作用及其最新和热点的作用机制进行了深入的总结探讨.

同行评价

本文综述全面, 可读性强, 具有重要的科学意义和实用价值.

备注

编辑 曹丽鸥 电编 李薇

参考文献

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