文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2010. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2010-01-28; 18(3): 268-271
在线出版日期: 2010-01-28. doi: 10.11569/wcjd.v18.i3.268
幽门螺杆菌感染与胃癌局部浸润的相关性
王建馗, 冯义朝
王建馗, 冯义朝, 延安大学医学院附属医院消化内科 陕西省延安市 716000
作者贡献分布: 本文综述由王建馗完成; 冯义朝审校.
通讯作者: 冯义朝, 教授, 716000, 陕西省延安市, 延安大学医学院附属医院消化内科. fyc.2881001@163.com
电话: 0911-2224668
收稿日期: 2009-10-25
修回日期: 2009-12-05
接受日期: 2009-12-07
在线出版日期: 2010-01-28

胃癌是一种常见的恶性肿瘤, 严重威胁着人类的健康, 幽门螺杆菌被国际上确认为胃癌的主要病因之一, 且其与胃癌的不良预后相关. 本文主要通过探讨幽门螺杆菌与胃癌局部浸润的关系, 阐明幽门螺杆菌与胃癌转移的可能机制, 为胃癌患者根除幽门螺杆菌治疗提供理论依据.

关键词: 幽门螺杆菌; 胃癌; 局部浸润
引文著录: 王建馗, 冯义朝. 幽门螺杆菌感染与胃癌局部浸润的相关性. 世界华人消化杂志 2010; 18(3): 268-271
Correlation between Helicobacter pylori infection and local infiltration of gastric cancer
Jian-Kui Wang, Yi-Chao Feng
Jian-Kui Wang, Yi-Chao Feng, Department of Gastroenterology, Yan'an University Affiliated Hospital, Yan'an 716000, Shaanxi Province, China
Correspondence to: Professor Yi-Chao Feng, Department of Gastroenterology, Yan'an University Affiliated Hospital, Yan'an 716000, Shaanxi Province, China. fyc.2881001@163.com
Received: October 25, 2009
Revised: December 5, 2009
Accepted: December 7, 2009
Published online: January 28, 2010

Gastric cancer is a kind of common malignant tumor that poses a great threat to human health. Helicobacter pylori (H pylori) infection has been established as the main cause of gastric cancer and a bad prognosis factor for the disease. In this article, we will review the correlation between H pylori infection and local infiltration of gastric cancer to explore the possible role of H pylori infection in gastric cancer metastasis.

Key Words: Helicobacter pylori; Gastric cancer; Local infiltration
0 引言

胃癌在世界范围内发病率和死亡率呈现下降趋势, 但仍然位居肿瘤死因和常见肿瘤的第2位和第4位[1]. 自1983年Warran和Mashall发现幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)以来, 人群和动物实验均证明H.pylori的感染与胃癌的发生密切相关. 1994年国际癌症研究机构将H.pylori明确为Ⅰ类人类致癌原[2]. 目前H.pylori已经被国际上确认为胃癌的主要病因之一, 且其与胃癌的不良预后相关. 而胃癌的侵袭转移是导致其不良预后的重要因素[3]. 胃癌的局部浸润作为胃癌侵袭转移的第一步, 其与H.pylori感染的确切关系目前尚未完全清楚, 本文就其相关性作一综述.

1 H.pylori及其致病作用

H.pylori是一种微需氧G-杆菌, 在体内呈螺旋状, 体小呈杆状, 具有较强的尿素酶活性, H.pylori感染范围较广, 其感染多发生在儿童时期, 并且多数感染不出现临床症状, 感染率随年龄增加而增加, 但是不同地区、不同人群中存在显著性差异. 在发达国家达30%-50%, 在发展中国家则高达80%-90%[4]. H.pylori的主要毒力致病基因包括CagA致病岛(CagPAI)、特异性空泡毒素A(VacA)基因、上皮接触诱导蛋白(IceA)基因、血型抗原-黏附基因(BabA), 其中CagA与胃癌的关系研究最为广泛. 有报道把H.pylori分为两类: 东亚CagA株和西方CagA株. Azuma等[5]比较了CagA多态性的世界分布, 并分析了CagA分布与胃癌之间的关系, 研究发现, 与西方株相比东亚株与萎缩性胃炎之间有更强的关联, 胃癌仅发生在东亚株. 所有H.pylori都含有VacA基因, 但只有部分H.pylori株能够表达VacA蛋白. VacA是致空泡作用和碱分泌中和胃酸机制的重要分子, 根据其信号肽和中间区分出致病作用不同的株, VacA基因有s2/m2、s1/m1和s1/m2 3种基因型, 其中s1/m1型是西方国家主要的致病型, 研究发现携带VacAs1、VacAm1等位基因患胃癌的风险分别增加了16倍和5.7倍[6]. IceA有IceA1和IceA2两种基因型. 一项研究发现IceA1基因在胃腺癌中表达是胃炎的3.6倍, IceA1基因与VacAs1共同存在使胃腺癌发生的概率增加5.6倍[7]. BabA是介导细菌黏附于人胃上皮细胞的血型抗原. 研究发现单独有BabA2或与CagA(+)和VacAs1联合存在的H.pylori菌株与胃的癌前病变有关, 无论单独感染还是同时感染CagA(+)和VacAs1株, 感染BabA2 H.pylori的患者发生癌前胃部病变的危险性升高[8]. H.pylori的致癌作用不仅与自身毒力有关还与宿主的遗传因素与生活方式等有关, 日本的JACC队列研究表明, 有胃癌家族史合并H.pylori感染的女性胃癌风险是没有家族史合并H.pylori感染女性的5.10倍[9]. Fox等在小鼠中的研究发现, 给H.pylori感染的小鼠喂高盐饮食会导致更加严重的胃损伤, 提示高盐饮食与H.pylori感染存在协同交互作用[10]. 人们认为H.pylori感染与很多疾病有关, 现已确认其是慢性胃炎的主要病因, 消化性溃疡的重要致病因素, 胃癌的高危因素, 胃黏膜相关组织淋巴瘤的重要病因. H.pylori感染人体后通过损伤局部黏膜的防御/修复和增加侵袭因素两条途径致人类胃黏膜疾病, 目前关于其机制的假说有"漏屋顶"假说和六因素假说[11]. 现在人类已经认识到H.pylori在胃黏膜疾病中的重要性并开始针对合适的病例使用合理的药物进行根除H.pylori治疗, 并取得了很大成就.

2 胃癌的局部浸润

侵袭和转移是恶性肿瘤最主要的生物标志, 是导致恶性肿瘤患者发病和死亡的主要原因, 胃癌作为一种上皮来源的恶性肿瘤当然也不例外. 恶性肿瘤细胞从原发灶游出, 突破基底膜, 穿过间质性结缔组织, 再穿过基底膜进入血管和淋巴管, 迁延到远处器官并重新生长. 局部浸润是恶性肿瘤远处转移的前提和基础, 是一个由一系列步骤组成的复杂过程, 可分为四步: 肿瘤细胞彼此的分离、与基质成分的粘连、细胞外基质的降解和肿瘤细胞的移出[12].

3 H.pylori感染和胃癌局部浸润的关系
3.1 H.pylori感染与胃癌细胞彼此分离的相关性

正常上皮细胞之间通过各种细胞分子(CAMs), 如上皮钙黏素(epithelial cadherin, E-cadherin), 将其彼此胶着在一起, 不能单独分离[12]. 研究表明, E-cadherin表达水平与肿瘤的生长、转移、分化程度及预后关系密切. 在某些肿瘤类型中, E-cadherin表达普遍下降, 这一表达水平的下降可能是由于相关基因的失活, 但突变程度在不同类型肿瘤中有所不同, 提示E-cadherin基因突变在某些类型肿瘤发生、发展中起着特殊作用[13]. 肿瘤发生、发展过程中, 启动基因过度甲基化与许多重要基因的失活密切相关. E-cadherin启动基因甲基化与E-cadherin表达水平下降相关[14]. 此外, 甲基化程度还与肿瘤浸润深度、淋巴结侵犯程度和H.pylori感染情况有关[15].

Liu等[16]通过对36例H.pylori(+)和22例H.pylori(-)的非癌变上皮的研究表明, H.pylori感染与非癌变上皮E-cadherin基因的多态性和甲基化有关. H.pylori感染可导致IL-1β的增加, IL-1β可能是通过产生N2O, 激活DNA甲基转移酶的方式引起相关基因甲基化, 从而增加了E-cadherin的基因甲基化的危险性以及发生胃癌的风险[17]. 总之, H.pylori感染可促进E-cadherin启动基因甲基化, 使E-cadherin表达水平下降, 最终使胃癌细胞之间的分离变得更容易.

3.2 H.pylori感染与胃癌细胞与基质成分的粘连的相关性

正常上皮细胞与基底膜的附着是通过上皮细胞膜表面的称为整合素的黏附分子与其配体的结合来实现的. 正常上皮细胞表面有一种整合素VLA-6, 是层粘连蛋白(Ln)的高亲和力受体, 只分布在细胞的基底面, 能与基底膜的Ln分子结合而使上皮细胞定向附着, 而某些癌细胞有更多的Ln受体并分布于癌细胞的整个表面, 使癌细胞更容易与基底膜黏附. 除了Ln受体外, 癌细胞还可表达多种整合素, 如VLA-5,VLA-1等, 作为细胞外基质, 如纤维连接蛋白(Fn), 胶原和玻连蛋白的受体, 通过受体与配体的结合来实现与基质成分的粘连[12]. 刘飒等[18]通过对1060例胃疾病患者同时进行血清Fn含量与其H.pylori抗体含量比较, 从浅表性胃炎-胃黏膜糜烂溃疡-萎缩性胃炎-胃癌, H.pylori阴、阳性组比较差异无显著性(P>0.05). 但浅表性胃炎-胃黏膜糜烂溃疡-萎缩性胃炎, 血清Fn值H.pylori抗体阳性组分别较阴性组略高, 说明H.pylori感染在胃癌形成阶段对血清Fn含量可能具有不同影响. 由此可见H.pylori感染可以改变血清Fn值, 进一步影响癌细胞与基质成分的粘连.

3.3 H.pylori感染与细胞外基质的降解的相关性

肿瘤局部浸润的第三步是肿瘤细胞与基底膜或间质性结缔组织密切结合后, 降解基底膜或间质性结缔组织, 形成供瘤细胞移出的通道. 这一过程不仅仅因肿瘤向周围的压力被动地进行, 而过多的是主动进行的酶分解过程. 在癌细胞与细胞外基质紧密接触4-8 h后, 细胞外基质的成分, 如Ln、Fn、蛋白多糖和Ⅳ型胶原纤维可被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶, 如丝氨酸、半胱氨酸和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)分解[12]. 王舰等[3]通过对26例H.pylori(+)和16例H.pylori(-)的胃癌组织进行MMP-9和MMP-2测定, 同时采用Fisher's exact检验对H.pylori感染和胃癌患者临床病理特征的相关性进行分析, 结果显示, H.pylori感染阳性的胃癌比阴性胃癌更易发生局部的浸润和淋巴结转移. 同时H.pylori感染阳性的胃癌与MMP-9和MMP-2表达增多具有相关性. 徐灿霞等[19]采用Warthin-starry组织染色法、快速尿素酶试验及14C-UBT检测H.pylori感染, 免疫组织化学法检测22例H.pylori感染胃癌与22例无H.pylori感染胃癌组织MMP-2, 基质金属蛋白酶抑制剂-2(matrix metallo-proteinase inhibitor-2, TIMP-2)表达, 结果观察到H.pylori感染胃癌组MMP-2表达、MMP-2/TIMP-2值均高于无H.pylori感染胃癌组, 而TIMP-2表达低于无H.pylori感染胃癌组. 提示H.pylori感染不仅是胃癌的启动因素, 导致胃黏膜损伤, 促进抑癌基因突变, 致癌基因活化; 而且当胃癌发生后, H.pylori感染通过促进MMP-2分泌等方式与多种因素共同作用促进胃癌的侵袭与转移, 加快胃癌的恶化, 缩短生存期. 由此可见, H.pylori感染可促进癌细胞分泌MMPs加快细胞外基质的降解.

3.4 H.pylori感染与胃癌细胞移出的关系

癌细胞借助自身的阿米巴运动通过被溶解的基底膜的缺损处游出. 近来发现肿瘤细胞产生的自分泌移动因子, 如肝细胞生长因子和胸腺素β15, 可介导瘤细胞的移动[12]. Taha等[20]通过对有无H.pylori感染的胃炎和消化性溃疡, 以及H.pylori消除后胃黏膜肝细胞生长因子作了监测, 结果提示: 胃黏膜肝细胞生长因子水平与胃炎活动度成正比, 这可能与H.pylori有关, H.pylori阳性者肝细胞生长因子升高, H.pylori消除后肝细胞生长因子则下降. 与细胞增殖有关的基因C-met是肝细胞生长因子受体, 有酪氨酸激酶活性, 在细胞信号传导和细胞骨架重排中起重要调节作用, 是细胞增殖、生长、分裂、分化的重要调节者. 欧阳玉洁等[21]通过对13例成功根除H.pylori的萎缩性胃炎并肠化生者的胃黏膜C-met平均阳性细胞率从根除前的53.2%±12.4%, 下降至根除后的48.8%±7.7%, 根除后1 mo与根除前比较有显著差异(P = 0.034). 由此可见H.pylori可通过促进胃癌细胞产生肝细胞生长因子, 进一步加快癌细胞的移出.

4 结论

H.pylori与胃癌局部浸润的每一步都有着密切联系, 提示H.pylori感染与胃癌转移有关, 而局部浸润作为胃癌转移的第一步, 至关重要, 如果能在初始阶段阻断胃癌转移, 将使胃癌的根治和患者长期生存成为可能. 所以选择合适的H.pylori阳性早期胃癌病例进行根除H.pylori治疗是有理论依据的, 但其具体的病例选择和治疗方案有待于进一步研究.

评论
背景资料

胃癌是一种常见的恶性肿瘤, 目前H.pylori已经被国际上确认为胃癌的主要病因之一, 且其与胃癌的不良预后相关. 而胃癌的侵袭转移是导致其不良预后的重要因素. 局部浸润又是胃癌侵袭转移的第一步, 故本文分析了H.pylori与胃癌局部浸润的关系.

同行评议者

黄颖秋, 教授, 本溪钢铁(集团)有限责任公司总医院消化内科.

相关报道

国内外研究表明, H.pylori通过促进E-cadherin启动基因甲基化、改变血清Fn值、促进癌细胞分泌MMPs加快细胞外基质的降解、促进胃癌细胞产生肝细胞生长因子等途径加快胃癌的局部浸润.

应用要点

本研究提示, 应对不同分期的胃癌患者采取不同的根除H.pylori策略, 达到既让患者受益又不浪费卫生资源的双重效果.

同行评价

本文探讨了H.pylori感染与胃癌局部浸润的相关性, 结论有一定的参考价值.

编辑:李军亮 电编:吴鹏朕

1.  Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, Samuels A, Ward E, Feuer EJ, Thun MJ. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin. 2004;54:8-29.  [PubMed]  [DOI]
2.  柯 巧, 王 莉娜, 徐 耀初. 幽门螺杆菌与胃癌关系的研究进展. 中国肿瘤. 2007;12:979-981.  [PubMed]  [DOI]
3.  王 舰, 李 胜军, 赵 成海, 罗 恩杰. 幽门螺杆菌感染胃癌组织MMP-2和MMP-9表达及其对胃癌侵袭转移能力的影响. 世界华人消化杂志. 2007;15:755-757.  [PubMed]  [DOI]
4.  Goodman KJ, Cockburn M. The role of epidemiology in understanding the health effects of Helicobacter pylori. Epidemiology. 2001;12:266-271.  [PubMed]  [DOI]
5.  Azuma T, Yamazaki S, Yamakawa A, Ohtani M, Muramatsu A, Suto H, Ito Y, Dojo M, Yamazaki Y, Kuriyama M. Association between diversity in the Src homology 2 domain--containing tyrosine phosphatase binding site of Helicobacter pylori CagA protein and gastric atrophy and cancer. J Infect Dis. 2004;189:820-827.  [PubMed]  [DOI]
6.  Figueiredo C, Machado JC, Pharoah P, Seruca R, Sousa S, Carvalho R, Capelinha AF, Quint W, Caldas C, van Doorn LJ. Helicobacter pylori and interleukin 1 genotyping: an opportunity to identify high-risk individuals for gastric carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1680-1687.  [PubMed]  [DOI]
7.  Koehler CI, Mues MB, Dienes HP, Kriegsmann J, Schirmacher P, Odenthal M. Helicobacter pylori genotyping in gastric adenocarcinoma and MALT lymphoma by multiplex PCR analyses of paraffin wax embedded tissues. Mol Pathol. 2003;56:36-42.  [PubMed]  [DOI]
8.  Yu J, Leung WK, Go MY, Chan MC, To KF, Ng EK, Chan FK, Ling TK, Chung SC, Sung JJ. Relationship between Helicobacter pylori babA2 status with gastric epithelial cell turnover and premalignant gastric lesions. Gut. 2002;51:480-484.  [PubMed]  [DOI]
9.  Yatsuya H, Toyoshima H, Tamakoshi A, Kikuchi S, Tamakoshi K, Kondo T, Mizoue T, Tokui N, Hoshiyama Y, Sakata K. Individual and joint impact of family history and Helicobacter pylori infection on the risk of stomach cancer: a nested case-control study. Br J Cancer. 2004;91:929-934.  [PubMed]  [DOI]
10.  Fox JG, Dangler CA, Taylor NS, King A, Koh TJ, Wang TC. High-salt diet induces gastric epithelial hyperplasia and parietal cell loss, and enhances Helicobacter pylori colonization in C57BL/6 mice. Cancer Res. 1999;59:4823-4828.  [PubMed]  [DOI]
11.  王 吉耀. 内科学. 第1版. 北京: 人民卫生出版社 2005; 404-420.  [PubMed]  [DOI]
12.  陈 杰, 李 甘地. 病理学. 第1版. 北京: 人民卫生出版社 2005; 132-134.  [PubMed]  [DOI]
13.  陈 雅, 吕 婷, 胡 晶晶, 吴 燕洁, 仇 雅璟, 周 溦, 徐 经纬, 张 雁云. 黏附分子在肿瘤发生及发展中的作用. 细胞生物学杂志. 2008;30:586-590.  [PubMed]  [DOI]
14.  Costello JF, Plass C. Methylation matters. J Med Genet. 2001;38:285-303.  [PubMed]  [DOI]
15.  Chan AO, Lam SK, Wong BC, Kwong YL, Rashid A. Gene methylation in non-neoplastic mucosa of gastric cancer: age or Helicobacter pylori related? Am J Pathol. 2003;163:370-371; author reply 371-373.  [PubMed]  [DOI]
16.  Liu YC, Shen CY, Wu HS, Chan DC, Chen CJ, Yu JC, Yu CP, Harn HJ, Shyu RY, Shih YL. Helicobacter pylori infection in relation to E-cadherin gene promoter polymorphism and hypermethylation in sporadic gastric carcinomas. World J Gastroenterol. 2005;11:5174-5179.  [PubMed]  [DOI]
17.  Hmadcha A, Bedoya FJ, Sobrino F, Pintado E. Methylation-dependent gene silencing induced by interleukin 1beta via nitric oxide production. J Exp Med. 1999;190:1595-1604.  [PubMed]  [DOI]
18.  刘 飒, 孙 丽萍, 袁 媛. 胃癌及癌前疾病血清细胞纤维连接蛋白的检测及其临床意义. 中国肿瘤临床. 2006;33:194-197.  [PubMed]  [DOI]
19.  徐 灿霞, 钟 华, 沈 守荣. 幽门螺杆菌感染与胃癌侵袭转移及MMP-2, TIMP-2表达的关系. 中南大学学报(医学版). 2004;29:643-646.  [PubMed]  [DOI]
20.  Taka AS. 幽门螺杆菌胃炎和消化性溃疡病中胃粘膜肝细胞生长因子. 国外学者来访报告. 1998;18:29-31.  [PubMed]  [DOI]
21.  欧阳 玉洁, 李 瑜元, 聂 玉强, 王 红, 沙 卫红. 根除幽门螺杆菌对胃黏膜萎缩并肠上皮化生以及COX-2、C-met表达的影响. 现代消化及介入治疗. 2003;8:202-205.  [PubMed]  [DOI]