修回日期: 2010-06-10
接受日期: 2010-06-22
在线出版日期: 2010-09-28
新血管的形成(angiogenesis)是肿瘤生长转移和传播过程中的一种基本活动. 因此,在癌症研究领域, 人们对研究肿瘤血管生成的分子机制十分感兴趣. 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)路径是这一过程的关键调节者. VEGF/VEGFR轴由多重配基和受体质量叠加交错组成, 并且受体与配基结合具有专一性, 在不同的细胞中具有不同的细胞类型表达和功能. 启动VEGFR信号通路, 触发了一个网状的信号过程, 从而促进血管内皮细胞生长、转移和存活. 此外, VEGF介导的血管渗透性, 已经被证实与恶性渗出有关. 最近, VEGF的一个重要作用表现为可动员内皮祖细胞从骨髓向远处转移从而形成新生血管. VEGF促进肿瘤血管生成的作用和与人类癌症的发病机制的关系是确定的, 因而有必要设计和发展针对这一途径的抑制因子. 许多的抗VEGF/VEGFR治疗的研究表明, 这些因子能有效地抑制临床前模型的血管生成和肿瘤生长. 因此, 抑制VEGF途径被确认为是一种重要的有效的抗癌模式.
引文著录: 段泽星, 谢立群. VEGF在肿瘤生长和血管生成中的作用. 世界华人消化杂志 2010; 18(27): 2894-2900
Revised: June 10, 2010
Accepted: June 22, 2010
Published online: September 28, 2010
New blood vessel formation (angiogenesis) is a fundamental event in the process of tumor growth and metastatic dissemination. Hence, the molecular basis of tumor angiogenesis has been of keen interest in the field of cancer research. The vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling pathway is well established as one of the key regulators of this process. The VEGF/VEGF-receptor axis is composed of multiple ligands and receptors with overlapping and distinct ligand-receptor binding specificities, cell-type expression, and function. Activation of the VEGF signaling pathway triggers a network of signaling processes that promote endothelial cell growth, migration, and survival from pre-existing vasculature. In addition, VEGF-mediated vessel permeability has been associated with malignant effusions. More recently, an important role of VEGF has emerged in mobilization of endothelial progenitor cells from the bone marrow to distant site neovascularization. The well-established role of VEGF in promoting tumor angiogenesis and the pathogenesis of human cancers has led to the rational design and development of reagents that selectively target this pathway. Studies with various anti-VEGF/VEGFR therapies have shown that these reagents can potently inhibit angiogenesis and tumor growth in preclinical models.
- Citation: Duan ZX, Xie LQ. Role of the vascular endothelial growth factor signaling pathway in tumor growth and angiogenesis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(27): 2894-2900
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v18/i27/2894.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v18.i27.2894
肿瘤生长依赖新生血管的形成已经是肿瘤生物学上研究比较透彻的一个方面. 血管生成可提供氧气、营养物质、生长因子、荷尔蒙及蛋白水解酶, 对控制凝血和纤维蛋白溶解系统的止血因子和对于肿瘤细胞向远处散布是有影响的. 血管生成是一个高度复杂的动态过程, 由许多促或抗血管生成分子调节. 血管生成的开关被认为是促血管生成机制超过抗血管生成的一个恶性标志[1]. 总体来说, 在人类许多种癌症中, 增加的肿瘤血管化作用和肿瘤促血管生成因子的表达被证实与肿瘤的分级和恶性预后有关. VEGF和他的受体在正常和病理血管生成中发挥着中枢作用. 启动VEGF/VEGFR轴触发多重信号网络, 导致上皮细胞存活、有丝分裂、转移和分化、血管渗透. 另外, VEGF介导血管渗透已经被证实与恶性渗液有关. VEGF诱导的血管渗透性导致蛋白在间质沉积, 从而促进血管生成. 过量表达VEGF与多种肿瘤的发展和恶性预后有关, 包括结肠癌, 乳腺癌, 前列腺癌, 肺癌和黑素瘤. 由于VEGF及VEGFR途径在肿瘤血管生成中的中心作用, 他已经是肿瘤学领域药物发展和基础研究的焦点. 这篇综述着重阐述VEGF及其受体在调节血管生成方面的生物学作用, 及其在阻断VEGF信号途径在肿瘤血管生成方面的作用.
VEGF相关基因家族包括6个分泌型的糖蛋白, 分别为VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E和胎盘生长因子(placenta growth factor, PDGF)-1and-2. VEGF-A(通常被标为VEGF)首先被Senger等[2]证实为一个肿瘤细胞分泌的血管渗透性因子, 被称为血管通透性因子(vascular permeability factor, VPF). Leung等[3]后来分离和克隆的VEGF-A为一种内皮特殊分裂素. VEGF-A是一个45 000 Da的具有广泛血管生成活性的糖蛋白. VEGF-A由8个外显子和7个内含子组成, 不同的剪切方式形成分为5种单体, 即VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206, 其中VEGF165是VEGF-A最重要的同源单体, 缺少由外显子6编码的残基, 具有肝素结合位点, 既可分泌到细胞外液也可结合到细胞表面或细胞外基质, 同时含量最多, 分裂原性也最强. VEGF-B和PIGF裸鼠在胚胎血管生成和畸形发育方面显示为没有作用, 这说明PIGF和VEGF-B的作用可能是多余的. 但是缺少PIGF在缺血、炎症、伤口愈合及肿瘤生长时损害血管生成、血浆外渗及侧突生长, 表明PIGF在成人病理状态时是发挥作用的. VEGF-C和VEGF-D在胚胎和出生后的淋巴管生成方面发挥着关键作用. 纯合子缺乏VEGF-C基因小鼠在胚胎期是致命的, 杂合子缺乏导致生后小鼠淋巴管发展缺陷. VEGF-C和VEGF-D可能在新生血管方面也发挥着重要作用, 特别在病理期时, 如肿瘤生长. 但是, VEGF-C和VEGF-D在血管生成方面的作用还没有明确. VEGF-E 是从羊口疮病毒感染组分离出来的, 具有刺激内皮细胞的增殖、迁移, 还具有增强血管的通透性的作用.
VEGF配基通过多种不同受体介导血管生成作用. 两个受体最初在内皮细胞证实, 他们为特殊的酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase, RTK)VEGFR-1(FIt-1)和VEGFR-2(FiK-1). 后来证实在成人多种生血细胞谱上也是表达的. 这两种受体由具有7个免疫球蛋白样结构的细胞外区、膜区及酪氨酸激酶区组成, 均是跨膜受体, 属于RTKⅢ型, 其共同特点是催化域内有酪氨酸激酶插入区, 该酪氨酸激酶的活性通过受体和配体结合而激活, 受体磷酸化可引起细胞内许多酶和其他反应, 在细胞的生长和分化中起重要作用. 最近, 一种另外的RTK, VEGFR-3(Fit-4)被证实, 并且发现与淋巴管生成密切相关. 不同的VEGF家族具有不同的受体结合位点, 这可帮助阐明他们的功能. 所有的VEGF-A亚型可同时VEGFR-1和VEGR-2, 但PIGF-1、PIGF-2及VEGF-B与VEGFR-1特异性结合和激活. 天然生成的VEGF-A和PIGF异二聚体也证实能结合和激活VEGFR-2. VEGF-E特异性的与VEGFR-2有关, 但VEGF-C与VEGF-D可与VEGFR-3和VEGFR-2结合. 肿瘤中可同时表达几种不同的VEGF配基, 但是VEGFRs却在特定的内皮细胞床上表达, VEGFR-2在所有的内皮细胞都能表达, 但VEGFR-1和VEGFR-3选择性的表达于不同的血管床的内皮细胞上.
2.1.1 血管渗透性: VEGF是一个通过刺激内皮细胞上同系受体介导多重功能的多效的生长因子. VEGF由于其对小静脉有高渗作用而被命名为VPF. 事实上, VEGF是已知的最有效的VPF, 比组织胺要强50 000倍. VEGF增强微血管渗透性的能力是他最重要的一个特性, 肿瘤血管的高渗透性被认为与肿瘤细胞表达VEGF有关. 血管高渗透性可导致多种血浆蛋白, 包括纤维蛋白原及其他凝固蛋白的外漏. 这种能力可导致纤维蛋白在细胞外间质沉积, 最终可延缓水肿液体的清除, 从而使正常组织抗血管生成向促血管生成转化[4]. VEGF可增加多种血管床的渗透性, 包括皮肤、腹膜、肠系膜和隔膜的血管床, 可导致恶性腹水和恶性肿瘤性胸腔积液等病理状态. 事实上, 抑制VEGF可减少胸腔积液和腹水的形成. VEGF增加微血管渗透性的精确机制还不是很清楚. Dvorak等[5]已经发现VEGF通过跨内皮细胞途径诱导大分子从内皮细胞渗出. 其他研究者证实VEGF可通过其他跨细胞途径诱导内皮细胞开窗, 或者是VEGF增加细胞间内皮细胞而打开相邻内皮细胞间的连接. 最近更多的研究证明VEGF诱导渗透性可能是介导钙离子依赖通路, 他涉及氧化亚氮生成、激活Akt通路和增加cGMP, 这是除了激活前列腺素的Erk1/2途径外的一条新途径.
2.1.2 内皮细胞的激活: VEGF在血管内皮和内皮细胞中发挥着许多不同的作用. 这些作用包括细胞形态学的改变, 细胞骨架的变更以及刺激内皮细胞迁移和生长. VEGF可诱导增加许多不同的内皮细胞基因表达, 包括促凝血组织因子和溶解纤维蛋白途径的蛋白, 其中溶解纤维蛋白途径的蛋白包括尿激酶, 组织型纤维蛋白溶酶原激活剂, 纤维蛋白溶酶原激活剂的抑制剂, 尿激酶抑制剂, 金属基质蛋白酶, 谷氨酸葡萄糖载体, 氮氧合酶, 整合素, 和多种分裂素. VEGF已经被证实能通过释放氧化亚氮和前列腺素诱导活体外血管舒张. 将VEGF注射入大鼠体内可造成短暂的心动过速, 低血压和心脏输出量的减少. VEGF的这种作用可能可以从部分上解释临床抗VEGF实验时偶然发生高血压和头痛的现象.
2.1.3 存活: VEGF被首先发现为视网膜上皮细胞的一种存活因子, 然后现在被视为能促进活体内和活体外几种上皮细胞存活. 在活体外, VEGF被发现可通过PI3K-Akt途径抑制细胞凋亡, 另外也可通过上调Bcl-2和A1等抗凋亡蛋白抑制细胞凋亡. VEGF可抑制上游caspase的激活, 上调抑制抗凋亡家族成员, 包括存活因子和XIAP[6]. VEGF也被证实为可激活黏着激酶(focal adhesion kinase, FAK)和相关蛋白, 从而维持上皮细胞的存活信号通路. 在活体内, 抑制VEGF发现能引起新生小鼠视网膜血管强烈的凋亡改变, 而不是成熟小鼠. 注射外源性VEGF可挽回未成熟小鼠视网膜血管的这种凋亡损害, 这种VEGF依赖也可见于新生肿瘤血管的上皮细胞, 而不是已经建立起来的脉管系统[7]. 成熟血管的这种VEGF失依赖性可能部分上可解释为被周皮细胞覆盖所致.
2.1.4 增殖: VEGF是上皮细胞的一种分裂素. 这种上皮细胞增殖显现为涉及VEGFR-2介导激活细胞外激酶ERK1/2, 而不是另外一种MAP激酶家族成员JNK/SAPK. VEGF的这种有丝分裂活性也可涉及蛋白激酶C途径, 也许, 部分上, 被氧化亚氮所调节. 尽管VEGF是一种重要的上皮细胞分裂素, 但是应该指出来的是另外一种血管生成因子可能比上皮细胞分裂素更强, 这些血管生成因子缺乏VEGF活性.
2.1.5 浸润和迁移: 降解基底膜是上皮细胞浸润和迁移的必要的, 是启动血管生成的重要早期步骤. VEGF诱导降解过程的许多种酶和蛋白, 包括基质降解金属蛋白酶, 金属蛋白酶间质胶原酶及丝氨酸蛋白酶, 如尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase plasminogen activator, uPA)和组织型纤溶酶原激活剂. 激活这些不同的复合物可降解周围环境从而利于内皮细胞迁移和萌芽.
另外的研究证明VEGF可促进内皮细胞uPA受体的表达. 考虑到PA-纤维蛋白溶酶系统, 特别是uPA和uPAR的相互作用, 是介导细胞间浸润包括蛋白水解作用和组织重塑的关键步骤, 这些发现与VEGF的促血管生成活性是一致的. 此外, uPA自己也可导致多种不同的血管生成因子的产量增加, 包括VEGF, 这证明了一种自分泌调节环路的存在.
VEGF导致上皮细胞转移的细胞间机制还不太清楚, 但是可显示出与FAK相关途径有关, 导致黏着斑翻转和肌动蛋白丝组建, 和P38诱导肌动蛋白重组一样. 另外, NO被认为也在VEGF诱导上皮细胞迁移过程中发挥重要作用. Akt依赖激活内皮细胞氧化亚氮合成, 被认为是VEGF诱导细胞迁移所需要的. NO也被报道为能调节黏着斑合FAK酪氨酸磷酸化, 表明FAK和NO在调节细胞迁移的通路.
肿瘤生长依赖血液供应, 需要生成新生血管, 而VEGF在新生血管生长过程中发挥着中心作用. 在众多血管再生性因子当中, VEGF及其受体是公认的介导新生血管生成的关键因素, 他强烈促使血管内皮有丝分裂并最终形成新生血管, 是刺激肿瘤血管生成最强的细胞因子. Fang等[8]用小鸡绒毛膜尿囊膜和基质胶填塞法证明三羟黄铜可明显抑制活体内肿瘤血管的发生. 这种抑制血管的作用与降低肿瘤组织内HIF-1和VEGF的表达有关. 而且, HIF-1与VEGF存在非常密切的关系, 有研究表明HIF-1可促进VEGF的表达, 从而促进肿瘤血管的发生. 血管内皮因子VEGF是一个有生物功能的血管源性肽, 包括调节造血干细胞的发育、细胞外基质的重塑、和炎性细胞因子的再生. Chang等[9]报道肿瘤启动血管生成首先靠分泌型的血管内皮生长因子(VEGF-A164), 为鉴定"mother vessel"该血管网缺乏平滑肌细胞或周皮细胞(毛细血管的肌性细胞)的形成的特殊蛋白酶, 他们用一个表达VEGF-A164的腺病毒带菌体或用分泌VEGF-A的TA3/St乳腺肿瘤在小鼠组织内诱导血管生成. 他们发现"mother vessel"的形成是由于小静脉内的组织蛋白酶大量的进入到毛细血管, 同时小静脉的几种半胱氨酸蛋白酶抑制剂如stefinA和胱蛋白B和C相互减少. 用荧光探针选择性的结合活体内组织蛋白酶活性细胞位点, 我们发现增加的组织蛋白酶活性专有的聚集在周围细胞, 而不是在小静脉内皮细胞. 半胱氨酸蛋白酶抑制剂显著地抑制基质胶的血管生生成, 带有VEGF-A164的腺病毒带菌体在敲除组织蛋白酶B小鼠中诱导血管生成的作用减少了50%. 这样, VEGF-A在感染腺病毒的间质细胞还是在肿瘤细胞中, 由于他扰乱附近小静脉组织蛋白酶CPI的平衡, 导致基底膜的降解, 这是血管生成中的重要一步. Cao等[10]用定量分析的方法报道了VEGF-A和VEGF-C诱导的血管和淋巴管的结构和大分子渗透性. 他们的结果显示VEGF-A刺激分裂的形成, 毛细血管融合成早熟的血管丛形成新的脉管系统. 超微结构分析揭示VEGF-A诱导血管形成包含多数内皮穿透介导对铁蛋白的高渗透性. VEGF-C诱导近似相等数量的血管和淋巴管, 内皮穿透仅存在于毛细血管. 在VEGF-A和VEGF-C诱导的淋巴管中没有发现内皮穿透. 这些发现高度揭示VEGF-A和VEGF-C诱导的血管和淋巴管中的结构和功能的差异. 这些信息对于使用这些血管生成因子的新奇治疗策略是非常重要的. Ouchi等[11]报道血管内皮生长因子是血管生成的关键调节者, 几种应力诱导因子如缺氧和细胞因子及生长因子的刺激也能上调VEGF. 在此, 我们研究AMPK信号在肌肉中是否具有调节VEGF介导的血管生成过程的作用. AICAR刺激C2C12肌管培养的VEGF mRNA和蛋白水平. 转导显性负性的AMPK废除AICAR诱导的VEGF稳定状态的mRNA和蛋白水平. AICAR增加VEGF mRNA稳定性而不影响VEGF启动子的活性. AICAR也能刺激P38细胞分裂素活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase, P38MAPK)的磷酸化. 转导显性负相腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase, AMPK)可抑制P38MAPK的活化, 表明AMPK是P38MAPK的上游. P38MAPK抑制剂SB203580阻断AICAR诱导VEGF mRNA和蛋白水平的增加, 表明AICAR介导VEGF诱导作用依赖于P38MAPK信号途径. 给予AICAR增加VEGF表达加速小鼠缺血后肢的血管修复, 这依赖于AMPK途径. 这些数据表明AMPK-P38MAPK信号级联能增加肌肉中VEGF的产量和促进缺血损伤的血管生成. Ouyang等[12]用12只皮下移植HT-29人类结肠癌细胞的无胸腺小鼠, 按每周2次连续3 wk给予载体, 或m-NO-ASA或p-NO-ASA瘤内注射, 或不注射. 结果显示VEGF表达对应于NO-ASA明显减少, p亚型比m亚型更有效. NO-ASA改变VEGF表达的空间分布, 相比于那些用m-(58.3%)或p-NO-ASA(75%, P<0.01与对照作比较)处理的小鼠, 16.7%的载体处理的异种嫁接物显示坏死和肿瘤外面周边区域的内部局部的VEGF减少. 我们的研究表明NO-ASA可抑制VEGF的表达, 这又导致抑制血管形成. Schwarz等[13]结扎大鼠左冠状动脉诱导心肌梗塞模型, 在梗塞33 d后在特定位置注射phVEGF165, 其他两组分别注视对照质粒和盐水. 33 d后切断心脏作宏观和组织学分析. 分析表明: phVEGF165处理位点的大鼠心脏显示有肉眼可见的血管瘤样结构, 但是对照DNA和盐水组没有类似情况. 组织学上可见, 21/24phVEGF165处理的心脏显示局部心外膜上血管密度和血管瘤样物质形成. 说明, 在心肌梗塞区域注射phVEGF165可诱导血管生成.
过去认为血管发生(angiogenesis), 在肿瘤生长和演进过程中发挥着关键作用, 但现在有一种更新的观点认为淋巴管生成在肿瘤扩散过程中发挥着更重要的作用. 大量的临床病理学资料发现淋巴系统是肿瘤转移的最初途径, 尤其在实体瘤[14]. Salven等[15]报道VEGF-C的表达与淋巴管的发育有关, VEGF-C能够作为一个重要分子调节肿瘤细胞和淋巴管上皮细胞之间的相互旁分泌关系. Benest等[16]发现VEGF-C得血管生成作用当出现生长的淋巴网络后被明显的减弱了. 此外, 我们还发现这种淋巴管的生长能募集孤立的淋巴岛而形成一个连接的网络, 还可以靠丝状伪足发芽. 后者是不依赖于顶端细胞分化极化能自始至终的产生毛细淋巴管, 不依赖于毛细淋巴管的增值状态. 这些结果同时证明VEGF-C介导的血管生成作用是依赖于淋巴管网络的, 还有表明VEGF-C介导淋巴管的生成机制是不同于经典血管生成机制. Hirakawa等[17]发现VEGF-C的一个重要作用: 诱导淋巴结的淋巴管形成从而促进肿瘤转移超出标记的淋巴结, 因此VEGF-C是一个减慢甚至阻止转移开始的靶点. Pradeep等[18]报道VEGF-C和VEGF-D通过淋巴管内皮上的VEGFR-3受体介导淋巴管形成. 我们制造模拟人类慢性手术后的淋巴功能不全兔子模型, 在手术部位注射VEGF-C, 对照组注射生理盐水. 在VEGF-C处理8 d后, 出现一个可以计量的淋巴功能改善, 免疫组织化学显示淋巴管的明显增加, 伴随着未处理的淋巴水肿造成的强烈的组织细胞过多现象的逆转. 这个研究证实单个剂量的VEGF-C可导致后天性淋巴水肿的治疗性淋巴管生成作用. Breier等[19]报道在VEGF-C基因缺乏小鼠, 内皮细胞可以成定型为淋巴管谱系, 但是不能萌芽形成淋巴管, 结果VEGF-C基因敲除小鼠胚胎死于出产前因为组织中的液体聚集. Pepper等[20]前期发现α9β1直接结合到VEGF-C和VEGF-D可促成淋巴管的形成.
肿瘤的血管生成是肿瘤的生长侵袭过程中重要的阶段, 因此抑制肿瘤血管生成可以被认为饥饿肿瘤和扰乱肿瘤生长的重要治疗方法. 越来越多的研究证实阻断VEGF信号传导可以抑制肿瘤血管生成, 从而达到抑制肿瘤生长的目的. 作为血管发生的中心调节者, VEGF成为一种重要的抗血管生成的靶向治疗[21].
HuMV833, 一种人源化的鼠抗VEGF-A单克隆抗体, 也进入了Ⅱ期临床试验阶段[22]. Fan等[23]报道用可溶性VEGF受体(VEGF Trap), 一种有力的VEGF阻滞剂, 阻断VEGF的功能, 能完全抑制2种模型子宫内膜再生过程中的新生血管形成, 但是在预成或新近形成的血管中没有明显作用, 表明VEGF对于新生血管是必要的, 但是对于这种血管床的成熟血管来说是没有作用的. 阻断VEGF也阻滞月经后子宫内膜和蜕膜故障后的小鼠子宫的上皮再形成, 为VEGF在子宫内膜具有多重效应提供证据. Wedge等[24]报道AZD2171为一种VEGF抑制剂, 他能抑制VEGF信号途径从而抑制活体内的肿瘤血管的形成. AZD2171已成为当前临床上治疗肿瘤的口服用药. Nguyen等[25]报道ZD4190是一种VEGFR信号抑制剂, 他能选择性的废除VEGF在胶原凝胶剂和小鸡心脏碎片的病变效应. 单剂量的口服ZD4190后可70%的抑制HCT8/S11异种嫁接肿瘤细胞的生长. Binion等[26]用姜黄作用VEGF处理的人类肠微血管上皮细胞, 结果显示姜黄能抑制VEGF诱导的人肠微血管上皮细胞的细胞增殖、细胞转移及微管形成, 表明姜黄能抑制微血管上皮细胞血管生成, 可作为癌症的辅助治疗. Rad等[27]报道"mVEGF kinoid"为一种VEGF衍生的致免源, 包括1个鼠类(m)VEGF和钉形贝血蓝蛋白的络合物, 可以在小鼠体内触发一种强烈的抗原抗体反应. 他还可以不仅抑制人类脐静脉上皮细胞的增殖还抑制mVEGF和他的受体2 FIK-1的结合. 在mVEGF kinoid免疫的BALB/c小鼠体内同系基因型CT26结直肠癌细胞激发免疫反应, 肺转移灶的数目和大小都显著减少.
研究显示, 构建一个由VEGFR1的SH2结构域、VEGFR2的SH3结构域和人免疫球蛋白的Fc结构域的工程蛋白, 即VEGFR1/2-trap可以与VEGF和PIGF结合, 而VEGFR3-trap是一种嵌合的VEGFR3-Ig则可以与VEGF-3特异结合, 从而有效地抑制肿瘤淋巴管的生成和癌症的转移[28], 目前已进入临床Ⅰ期试验阶段.
2006-01, FDA批准了Sunitinib(SU-11248)在转移性试验阶段的应用. SU-11248可以抑制多种受体蛋白激酶的活性, 包括VEGFR2、VEGFR3、Flt-3、Kit、PDGFR和Raf[29]. 其他的一些药物, 如PTK787/ZK222584(一种VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、Flt-3 和Kit抑制剂)还处于临床试验阶段[30]. Lang等[31]发现阻断Raf/VEGFR-2信号传导途径明显抑制肿瘤细胞生长和血管化作用从而减少癌症转移. Qian等[32]报道EXEL-2880是一种小分子VEGF RTK抑制剂, EXEL2880可阻止含氧量正常和低两种情况下的不依赖于贴壁的肿瘤细胞的增殖. EXEL2880能直接抑制肿瘤细胞增殖从而阻止肿瘤生长. McMahon[33]认为抑制VEGF酪氨酸激酶信号途径可抑制生长中的肿瘤新生血管的形成, 导致肿瘤生长停滞或退化. Davis等[34]报道用一种VEGF受体抑制剂SU6668处理畸形嫁接胰腺癌肿瘤, 明显的抑制肿瘤微血管密度和生长及增加肿瘤细胞凋亡. He等[35]报道抑制VEGFR-3信号通路可抑制肿瘤淋巴管形成和转移到局部淋巴结但不是到肺脏. Tille等[36]证明在血管发生小鼠模型中, VEGFR-2抑制剂可完全阻断VEGF诱导的血管生成, 惊奇的是他也能不同程度的抑制碱性纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)的作用. 在活体外, VEGF和bFGF诱导的小牛微血管和主动脉内皮细胞胶原浸润作用也能分别被VEGFR-2 100%和90%抑制.
研究证明VEGF可促进内皮细胞渗透、激活、存活、增殖、浸润和迁移, 与肿瘤血管生成和淋巴管形成密切相关, 阻断VEGF信号途径可抑制肿瘤的生长和转移. 肿瘤为自身的生存发展创造了有利的微环境, 他可促进其微血管的生成, 获取丰富的营养供应, 而淋巴管的生成在肿瘤扩散过程中发挥着更重要的作用, 因此阐明VEGF在肿瘤血管生成合淋巴管生成的机制, 有利于为抗肿瘤治疗开辟一条有效的途径.
在人类许多种癌症中, 增加的肿瘤血管化作用和肿瘤促血管生成因子的表达被证实与肿瘤的分级和恶性预后有关. VEGF和他的受体在正常和病理血管生成中发挥着中枢作用. 启动VEGF/VEGFR轴触发多重信号网络, 导致上皮细胞存活、有丝分裂、转移和分化、血管渗透.
曹杰, 主任医师, 广州医学院附属广州市第一人民医院胃肠外科
过量表达VEGF与多种肿瘤的发展和恶性预后有关, 包括结肠癌, 乳腺癌, 前列腺癌, 肺癌和黑素瘤. 由于VEGF及VEGFR途径在肿瘤血管生成中的中心作用, 他已经是肿瘤学领域药物发展和基础研究的焦点.
Salven等报道VEGF-C的表达与淋巴管的发育有关, VEGF-C能够作为一个重要的分子调节肿瘤细胞和淋巴管上皮细胞之间的相互旁分泌关系.
VEGF可促进内皮细胞渗透、激活、存活、增殖、浸润和迁移, 与肿瘤血管生成和淋巴管形成密切相关, 阻断VEGF信号途径可抑制肿瘤的生长和转移.
本文选题恰当, 科学性、可读性较好.
编辑:曹丽鸥 电编:何基才
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