文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2010. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2010-09-18; 18(26): 2785-2789
在线出版日期: 2010-09-18. doi: 10.11569/wcjd.v18.i26.2785
胃癌HER-2基因检测方法及其靶向治疗的研究现状
钟山, 余英豪
钟山, 余英豪, 中国人民解放军南京军区福州总医院病理科 福建省福州市 350025
作者贡献分布: 本文综述由钟山完成, 余英豪审校.
通讯作者: 余英豪, 主任医师, 教授, 350025, 福建省福州市, 中国人民解放军南京军区福州总医院病理科. yuyinghao0808@126.com
电话: 0591-83717703
收稿日期: 2010-06-18
修回日期: 2010-08-10
接受日期: 2010-08-17
在线出版日期: 2010-09-18

HER-2/neu基因, 也称CerbB-2, 为人类表皮生长因子受体(EGFR)家族的第2个成员. 许多研究认为胃癌组织中存在HER-2基因扩增和/或蛋白的过表达. 针对HER-2基因的免疫治疗可能成为晚期胃癌患者新的重要治疗选择, 因此, 胃癌组织中HER-2基因状态的检测就显得非常重要. 本文就胃癌HER-2基因检测方法及其靶向治疗的研究现状进行综述.

关键词: 胃癌; HER-2基因; 靶向治疗; 检测方法; 基因扩增; 免疫组织化学
引文著录: 钟山, 余英豪. 胃癌HER-2基因检测方法及其靶向治疗的研究现状. 世界华人消化杂志 2010; 18(26): 2785-2789
Detection of HER-2 gene status and HER-2-targeted therapy in gastric cancer: recent advances
Shan Zhong, Ying-Hao Yu
Shan Zhong, Ying-Hao Yu, Department of Pathology, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of Chinese PLA, Fuzhou 350025, Fujian Province, China
Correspondence to: Professor Ying-Hao Yu, Department of Pathology, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of Chinese PLA, Fuzhou 350025, Fujian Province, China. yuyinghao0808@126.com
Received: June 18, 2010
Revised: August 10, 2010
Accepted: August 17, 2010
Published online: September 18, 2010

HER-2/neu, also known as cerbB-2, is the second member of the human epidermal growth factor receptor (EGFR) family. Some studies have shown that HER-2 gene amplification and/or protein overexpression occur in gastric carcinoma. HER-2 gene immunotherapy may become an important new option for patients with advanced gastric cancer. Therefore, the detection of HER-2 gene status becomes very important in these patients. This paper gives an overview of the recent advances in the detection of HER-2 gene status and HER-2-targeted therapy in gastric cancer.

Key Words: Gastric carcer; HER-2 gene; Targeted therapy; Detection Method; Gene amplification; Immunohistochemistry
0 引言

胃癌是最常见的消化系肿瘤, 居恶性肿瘤死亡率的第2位, 对人群的生命安全及健康有着严重的危害. 大多数胃癌患者在确诊时已处于中晚期, 虽然围手术期及手术后的放化疗可以改善患者的生存期, 但晚期胃癌的生存率仍然很低. 因此, 胃癌的分子生物学及分子靶向治疗已成为目前肿瘤治疗及预后判断的研究热点之一. 在HER-2基因与乳腺癌靶向治疗的研究取得了显著进展的同时, 近年来越来越多的学者将目光投向了HER-2基因与胃癌的关系, 并取得了一定的进展. 本文就HER-2基因在胃癌中的表达, HER-2状态的检测方法以及HER-2基因与胃癌分子靶向治疗的研究现状进行综述.

1 HER-2基因结构、功能及机制

HER-2/neu是1981年Shih等在鼠神经母细胞瘤中发现的原癌基因, 他通常在人类胎儿期表达, 仅在成人部分组织中低水平表达. HER-2基因定位于人类染色体17q21上, 是人类表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)家族的第2个成员. EGFR家族包括4个成员, 分别是HER-1/EGFR、HER-2/neu、HER-3和HER-4, 他们具有相似的分子结构. 不同的配体与胞外配体结合区结合, 会引起一系列的级联瀑布式信号传导, 从而影响细胞生物学结构, 包括细胞增殖、凋亡、黏附性、迁移和分化[1]. HER-2编码相对分子量为185 000 Da的单链跨膜糖蛋白, 即p185, 包括胞内区、跨膜区和胞外区, 其胞内区具有酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)活性. HER-2不需要配体结合[2], 是其他HER家族异源二聚体的首选组成部分. 当生长因子与HER1, HER3或HER4结合后, 改变了蛋白胞外区的构象, 并能与HER-2受体分子形成异源二聚体, 使胞内区的PTK活性显著增加. 异源二聚体比相应的同源二聚体更有效. HER-2自身也具有若干酪氨酸残基(Tyr)磷酸化位点. PTK底物可识别自身磷酸化位点, 并作用于特定的信号蛋白, 引起细胞增殖、分化和抗凋亡, 从而诱发肿瘤的发生. 细胞内HER-2基因大量扩增, 会引起其蛋白产物p185的过表达, HER-2受体异源二聚体数量增加, 引起细胞内PTK的活性增加, 发生酪氨酸自身磷酸化, 激活多种信号转导途径, 从而使细胞大量增殖, 同时抑制凋亡, 促使癌变发生[3]. 由于HER-2基因受体位于细胞表面, 容易与抗体接近, 因此适合成为抗肿瘤免疫治疗的靶位.

2 HER-2基因在胃癌组织中的表达

已证实在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺腺癌等多种恶性肿瘤中存在HER-2基因扩增或蛋白的过表达, 其中20%-30%的浸润性乳腺癌存在HER-2基因扩增和/或HER-2蛋白的过表达[4-6]. 文献报道胃癌中HER-2基因的扩增率为7.1%-42.6%[7-13], 过表达率为6.8%-34%[7,9,10,13-21]. 陈娟等[22]采用CerbB-2单克隆抗体对775例大宗胃癌病例进行分析, 结果显示胃癌组织中CerbB-2呈"+++"表达88例(11.35%),"++"表达44例(5.68%). 造成实验数据相差如此之大的原因可能与评估HER-2状态的实验方法不同、病理学家判读的主观性和参照的HER-2评分系统不同等因素有关[13].

Tanner等[8]认为于胃食管连接部近端5 cm和远端5 cm之间(即胃食管连接部)的胃癌发生率比发生于胃部的胃癌HER-2的阳性表达率高(24% vs 12%). 但国内的一些研究发现, HER-2的阳性表达与肿瘤的部位无关[22,23]. 肠型胃癌HER-2基因扩增率和蛋白表达率显著高于混合型和弥漫型胃癌(胃型胃癌)[8,24,25], 提示HER-2基因激活可能与肠型胃癌特定细胞亚群的生长发育相关. HER-2表达与胃癌分化程度明显相关. 高、中分化癌阳性率明显高于低分化及未分化癌[22,26], 提示HER-2与胃高中分化腺癌的发生有密切关系. 同时HER2表达患者的无病生存期和总生存期较短[15], 容易出现远处转移, 提示预后不佳[15,22,27-30]. 因此, HER-2基因扩增或过表达可能成为胃癌的一个重要的预后预测指标.

3 HER-2状态的检测方法

HER-2状态的检测方法主要包括免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC), 荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)和显色原位杂交(chromogenic in situ hybridization, CISH)3种. 鉴于CISH应用相对较少, 这里重点讨论IHC和FISH方法.

3.1 IHC和FISH判读标准

Hofmann等[13]发现胃癌病例较乳腺癌病例肿瘤异质性更常见, 而且部分胃癌病例, 尤其是高分化腺癌病例, 位于腺腔面的瘤细胞保留分泌功能而不被标记物着色, 形成"U"型(基底和侧面)不完整着色. 据此认为胃癌的HER-2评分标准应该与乳腺癌的评分标准不同. 为此, Hofmann等专门推荐了用于胃癌HER-2蛋白检测新的评分系统(2008), 并且很快得到推崇. 该系统判别要点如下[22]: IHC着色"+++"判断为HER-2阳性, 着色"+"及"-"则判断为HER-2阴性. HER-2阳性着色呈棕黄色颗粒状, 定位于细胞膜. 无着色/<10%肿瘤细胞膜着色(0/阴性); >10%肿瘤细胞呈现微弱、不完整的细胞膜着色(+/阴性); >10%肿瘤细胞呈现弱至中等强度完整的细胞膜着色(++/不确定); 大于10%肿瘤细胞呈现强的、完整的细胞膜着色(+++/阳性). 该系统与传统的判别标准有两点主要的区别: 一是肿瘤细胞出现中等到高强度的"U"形着色亦定为阳性, 而不强调完整的细胞膜着色; 二是取消了胃活检小标本中的肿瘤细胞着色的百分比临界值(原标准为>10%的瘤细胞着色, 现定为不足10%的中等到高强度着色亦确定为阳性). 该评分系统已被用于赫赛汀(Herceptin)联合化疗治疗胃癌的临床Ⅲ期实验研究中. FISH方法是对石蜡组织切片进行原位杂交免疫荧光检查, 计数切片中30个肿瘤细胞, 统计红色信号总数与绿色信号总数的比值(Ratio值), 当Ratio值≥2.2或细胞内出现成簇的异常信号聚集(>10-15个/核)均视为阳性.

3.2 IHC和FISH方法的优缺点

IHC技术因具有简便、廉价、快速、更易推广等特点, 是目前国内病理学实验室检测HER-2状态的首选方法. 但该技术存在一些潜在问题, 如组织固定与处理容易使蛋白质受到损伤, 敏感性和特异性受抗原修复过程影响, 抗体批次间存在差异, 染色结果观察具有主观性, 癌组织染色体非整倍体等遗传学特征性改变可导致IHC出现假阳性等. 这些问题使HER-2检测结果存在着一定的不确定性. 与蛋白质相比, DNA的稳定性则好得多. FISH法具有受实验操作程序影响小, 可消除多倍体的干扰, 结果定量判读, 从而避免主观上的影响等优点, 但实验过程较复杂, 相对耗时, 费用较昂贵, 失败率偏高等缺点.

3.3 HER-2基因状态检测方法的相关性

IHC与FISH结果的相关性存在差异. 在乳腺癌组织的研究中, Yaziji等[31]采用高度标准化实验流程对来自美国29个州135个研究机构的2 963例乳腺癌标本分别采用IHC和FISH方法在肿瘤组织切片上平行检测HER-2状态. 结果发现, FISH检测显示HER-2基因扩增与IHC检测HER-2蛋白(+++)的病例, 以及FISH检测HER-2基因无扩增和IHC检测HER-2蛋白表达(0-+)病例的结果之间有极好的相关性. 提示如果严格控制实验流程, IHC方法检测HER-2蛋白(+++)及(0-+)的病例可以不必行FISH检测. 还有的研究认为, 因IHC(++)与FISH检测结果差异较大, 这类患者应加做FISH检测; 一些IHC(+++)的病例也可由于17号染色体非整倍体导致出现假阳性结果, 必要时也应行FISH检测[32,33].

日本学者[9]对200例胃癌手术切除标本进行了比较, IHC显示23%病例有HER-2蛋白过表达, FISH检测显示27%病例存在HER-2基因扩增, 两者符合率为86.7%(++为58.5%, +++为88.2%). Hofmann等[13]对168例患者进行了研究, IHC与FISH的符合率为93.5%, 其中11例FISH阳性, 而IHC阴性(0-+)或可疑阳性(++). 认为系"U"型着色(不完整的膜染色)以及肿瘤异质性导致了IHC与FISH检测结果的偏差. 另一组[34]结果显示IHC与FISH一致性为86.9%. 胃癌HER-2研究全国协作组[25]的结果显示, IHC评分为+++的病例与CISH基因扩增的符合率>90%, IHC评分++的病例比基因扩增的符合率明显降低. 提示胃癌中IHC评分为+++的病例与基因扩增有良好的一致性. 蛋白过表达与基因扩增不相符或IHC检测阳性结果高于CISH检测结果, 可能与17号染色体的多倍体以及IHC的假阳性等因素有关. 目前关于胃癌组织FISH与IHC方法检测HER-2基因状态对比的大样本实验还比较少, 国内尚未见报道. 因此应用FISH与IHC等检测HER-2基因状态实验方法结果的一致性, 以及可能导致两者出现差异的原因, 检测HER-2基因的最合理方法等问题还有待进一步探讨.

4 HER-2基因与胃癌的靶向治疗
4.1 单克隆抗体

Herceptin的活性成分为曲妥珠单抗(trastuzumab), 是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体, 选择性作用于人细胞膜上的HER-2受体. 该抗体属IgG1型, 含人的框架区及可与HER-2结合的鼠抗-p185 HER-2抗体的互补决定区. Herceptin的作用对象为HER-2过表达的肿瘤细胞. Herceptin的抗肿瘤机制[35,36]为干扰HER-2受体, 抑制HER-2与HER1、HER3或HER4形成异源二聚体, 减弱细胞信号传导系统的传递, 抑制肿瘤细胞的增殖; 介导HER-2受体的内吞降解以减少其细胞表面密度, 抑制肿瘤的进一步生长; 下调细胞表面的HER-2蛋白、减少血管内皮生长因子的产生; 为抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)的潜在介质, 抑制肿瘤的生长. Herceptin治疗主要的不良反应包括: 心脏问题(充血性心力衰竭等)、严重的输液反应和肺部问题等.

1998年曲妥珠单抗被美国FDA批准用于晚期转移性乳腺癌的治疗, 随后又被批准与其他药物联合应用治疗手术后HER-2阳性的乳腺癌(肿瘤切除术或乳房切除术), 因此, Herceptin对乳腺癌的靶向治疗作用已经得到一致公认. 那么, Herceptin对胃癌的作用究竟如何, HER-2在胃癌组织中的表达能否为胃癌靶向治疗药物的选择提供理论依据, 是近年来的研究热点. 有研究认为, Herceptin对HER-2阳性和阴性胃癌细胞, 都没有明显杀伤效应, 但Herceptin作用阳性细胞48 h后可以明显下调胃癌细胞HER-2的表达[37,38]. 对于HER-2阳性的胃癌, Herceptin与化疗药物的联合应用能增强化疗效果[38]. Tanner等[8]进行了Herceptin对胃癌和乳腺癌药物敏感性比较的研究, 发现Herceptin对HER-2高表达的胃癌N87细胞和乳腺癌SKBR-3细胞的抑制率相似, 说明两种肿瘤细胞对Herceptin的敏感性相同, 因此从理论上证明了Herceptin治疗HER-2高表达胃癌的有效性. Rebischung等[39]证实Herceptin联合化疗对HER-2过表达的转移性胃癌有效. 一项Ⅱ期临床研究结果显示[40], Herceptin联合顺铂治疗HER-2过表达或扩增的晚期胃癌的客观有效率比单用顺铂要高. 迄今为止, 全球例数最多的, 第1个大型生物靶向药物胃癌研究的临床Ⅲ期实验结果显示[41], 在标准化疗药物中添加Herceptin后, 能显著延长HER-2阳性的晚期和不适合手术胃癌患者的生存期. 不仅使患者的存活期由11.1 mo提高到了13.5 mo, 而且未出现明显的不良反应. 据报道, 基于大型生物靶向药物胃癌研究的临床Ⅲ期研究结果, 欧盟委员会已批准对HER-2阳性转移性胃癌化疗患者使用Herceptin. 2010-04-23, 罗氏公司已向美国食品及药物管理局提交了Herceptin与化疗药物联合治疗中晚期胃癌的补充性生物制品许可申请.

4.2 PTK抑制剂

拉帕替尼(lapatinib)是一种直接作用于HER-2和HER-1/EGFR受体胞内区的小分子PTK抑制剂. 在对曲妥珠单抗耐药的HER-2过表达的乳腺癌治疗中显示了良好的抗肿瘤活性[42,44]. 在SWOGⅡ期临床研究中, 采用拉帕替尼治疗晚期胃癌患者, 2005-02/ 2006-05入组的46例患者中, 3例(7%)获得确认的部分缓解, 2例(5%)获得未经确认的部分缓解, 9例(20%)病情稳定. 中位治疗失败时间为2 mo, 中位生存期5 mo, 已获得了42例患者的相关分子资料. 第一阶段目标已经达到, 提示单药对进展期/转移性胃癌具有一定的疗效且药物耐受性良好, 拟进一步研究拉帕替尼与化疗药物的联合作用[43,44]. 目前全球多家中心正在进行单用紫杉醇及联合应用紫杉醇治疗HER-2阳性晚期胃癌的Ⅲ期临床研究, 旨在评价拉帕替尼在晚期胃癌患者一线或二线治疗中的疗效和安全性.

5 结论

检测胃癌组织中HER-2状态不仅可以预测胃癌的预后, 而且有助于指导临床治疗方案的选择. 随着Herceptin等靶向药物与胃癌治疗相关性研究的进一步深入, 有望为HER-2基因扩增或过表达的胃癌患者开辟一条新的治疗途径.

评论
背景资料

胃癌在全世界肿瘤死因中占第2位, 大部分患者在诊断时已属晚期, 化疗效果不理想. 针对HER-2基因的免疫治疗可能成为晚期胃癌患者新的重要治疗选择, 提供相关的理论知识满足临床的迫切需求.

同行评议者

石毓君, 副研究员, 四川大学华西医院外科

研发前沿

胃癌组织中HER-2基因的扩增与靶向治疗虽已引起了广大学者的关注, 但国内相关的综合性报道尚少. 了解胃癌HER-2基因或蛋白表达的意义及其HER-2状态检测方法, 为胃癌的靶向治疗提供依据.

创新盘点

本文全面综述了胃癌组织HER-2基因或蛋白的表达状况, 检测方法及其应用, 晚期胃癌靶向治疗等最新进展, 使读者对胃癌HER-2基因研究现状有全新的认识.

应用要点

本文为胃癌组织HER-2基因或蛋白检测提供方法及其判断标准, 并为胃癌的诊断、个体化治疗及预后判断提供参考依据.

同行评价

本文可读性好, 内容详实, 文笔流畅, 具有较强的指导意义.

编辑:曹丽鸥 电编:何基才

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