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世界华人消化杂志. 2010-09-08; 18(25): 2679-2684
在线出版日期: 2010-09-08. doi: 10.11569/wcjd.v18.i25.2679
炎性细胞因子与重症急性胰腺炎肠屏障功能障碍
骆永富, 王湘英
骆永富, 南华大学 湖南省衡阳市 421001
王湘英, 湖南省人民医院 湖南省长沙市 410005
作者贡献分布: 本文由骆永富综述, 王湘英审校.
通讯作者: 王湘英, 410005, 湖南省长沙市, 湖南省人民医院ICU. luoyongfu0746@sina.com
收稿日期: 2010-07-05
修回日期: 2010-08-01
接受日期: 2010-08-10
在线出版日期: 2010-09-08

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)患者易发生肠屏障功能障碍(intestinal barrier dysfunction, IBD), 导致肠源性内毒素血症, 诱发和加重全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS). SAP并发IBD的发病机制复杂, 炎性细胞因子在其发生发展过程起了重要作用, 核因子-κB和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)作为重要的炎性细胞因子亦介导了SAP全身炎症反应和IBD的发生.

关键词: 重症急性胰腺炎; 炎性细胞因子; 肠屏障功能障碍; 核因子-κB; 高迁移率族蛋白B1
引文著录: 骆永富, 王湘英. 炎性细胞因子与重症急性胰腺炎肠屏障功能障碍. 世界华人消化杂志 2010; 18(25): 2679-2684
Inflammatory cytokines and intestinal barrier dysfunction in patients with severe acute pancreatitis
Yong-Fu Luo, Xiang-Ying Wang
Yong-Fu Luo, Nanhua University, Hengyang 421001, Hunan Province, China
Xiang-Ying Wang, the People's Hospital of Hunan Province, Changsha 410005, Hunan Province, China
Correspondence to: Xiang-Ying Wang, Department of ICU, the People's Hospital of Hunan Province, Changsha 410005, Hunan Province, China. luoyongfu0746@sina.com
Received: July 5, 2010
Revised: August 1, 2010
Accepted: August 10, 2010
Published online: September 8, 2010

Severe acute pancreatitis (SAP) is often associated with intestinal barrier dysfunction (IBD). IBD is a sophisticated pathophysiological process that can lead to intestinal endotoxemia and induce systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Inflammatory cytokines play an important role in the pathogenesis of SAP with IBD. Nuclear factor- kappa B and high mobility group box l (HMGB1) are important inflammatory cytokines that mediate the systemic inflammatory response in patients with SAP and IBD.

Key Words: Severe acute pancreatitis; Inflammatory cytokine; Intestinal barrier dysfunction; Nuclear factor-kappa B; High mobility group box l
0 引言

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是一种发病率高、病情重、发病机制复杂的急腹症, 死亡率达20%-30%[1,2]. 肠道是SAP发生应激反应的中心器官之一, SAP易发生肠屏障功能障碍(intestinal barrier dysfunction, IBD), 导致肠道细菌、内毒素经受损的肠黏膜进入体循环而发生肠源性内毒素血症, 诱发和加重全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS), 导致较高死亡率[3]. 在SAP并发IBD发生发展过程中, 多种炎性细胞因子(TNF-α、IL-1等)起了重要的作用, NF-κB和HMGB1作为近年来发现的重要的炎性细胞因子亦介导了SAP全身炎症反应和IBD的发生发展. 本文主要阐述TNF-α、IL-1、NF-κB、HMGB1与SAP肠屏障功能障碍的关系.

1 炎性细胞因子

细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称, 其中介导炎症反应的细胞因子通常被称为炎性细胞因子.

1.1 TNF-α和IL-1

TNF主要分为由活化T细胞产生的TNF-β和活化单核细胞产生的TNF-α, 后者是参与炎症反应的重要因子, 有抗感染、抗肿瘤和促进损伤组织愈合的作用. 研究发现[4], 在一定条件下TNF-α对机体有利, 但若产生过多, 或与其他细胞因子关系失调, 又会引起一系列炎性损害, 可引起发热、休克、恶病质、及组织器官出血和坏死等. 文献报道, 在疾病的初期即开始升高, 对细胞因子级联释放具有重要意义, 是评估SAP预后的主要指标[5].

IL-1是由胰腺受到抗原刺激后产生的一种前炎症细胞因子, 在SAP发生过程中迅速产生, IL-1的许多效应与TNF重叠, 他们都能刺激其他细胞因子的释放, 从而发挥协同作用. 研究表明[6], IL-1作为一种重要的早期炎性细胞因子参与了SAP肠屏障功能障碍的发生发展, 并且在促进刺激其他炎性细胞因子的释放起了重要的作用.

1.2 NF-κB

NF-κB是Sen等1986年首次在成熟B细胞、浆细胞中发现的能与免疫球蛋白κ轻链启动子κB序列特异结合的核蛋白, 是一种广泛存在于体内多种细胞的核转录因子, 并参与多种疾病的病理生理过程, 在机体的免疫和炎症反应、凋亡调控等方面发挥重要作用. 在静息状态时, NF-κB与NF-κB抑制蛋白(IκB)结合, 以无活性的三聚体形式存在于细胞质中, 使之无法进入细胞核, NF-κB要进入细胞核必须首先与IκB解离、活化, 活化的NF-κB与DNA特定的κB位点结合, 启动和调节多种炎症介质基因的转录. Rakonczay等[7]研究报道, NF-κB作为一种具有基因转录调节作用的蛋白质因子, 在SAP发病的早期即被激活, 可参与许多其他炎性细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8, 以及黏附分子的调控, 促进局部的炎症病变向全身多系统多脏器发展, 因此NF-κB可能是SAP中细胞因子级联瀑布反应的上游靶点. Xia等[8]在动物实验上证实NF-κB阻滞剂可以降低血清淀粉酶的水平和减轻SAP的病情.

1.3 高迁移率族蛋白

研究报道[9], TNF-α、IL-1等"早期"炎症介质在发病后迅速升高, 迅速达到高峰, 然后迅速下降, 而此时炎症反应和脏器损害仍在继续, 提示可能存在"晚期"炎症介质参与了其病理过程, HMGB1由于产生明显晚于TNF-α, IL-1等"早期"炎性介质, 且持续时间较长, 而被称为"晚期"炎症介质, 可能参与了SIRS和脓毒症的病理过程.

1.3.1 HMGB1的生物学效应: 高迁移率族蛋白(high mobility group, HMG)于1973年由Goodwin在牛胸腺中被提取鉴定, 并因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中迁移率快的特性而命名. HMG包括HMGA、HMGB、HMGN家族. HMGB又可分为HMGB1及HMGB2, HMGB1作为HMGB家族的一个亚族, 曾经作为一种转录因子和促生长因子而被广泛研究. 1999年Wang等[9]报道HMGB1是一种重要的晚期炎症介质参与了脓毒症的病理生理过程, 介导了内毒素的致死效应. 2002年Scaffidi等[10]又报道HMGB1是坏死细胞是否发生炎症反应的一关键信号. 研究表明[9,11], HMGB1在感染性脓毒血症、败血症和烧伤等情况下, 作为"晚期"细胞介质在循环和组织中显示出延迟和高水平表达, 以一种时间-剂量依赖方式释放, 可明显影响肝、肺、肠等重要器官的功能, 并可与其他重要的炎性细胞因子如TNF-α和IL -1等相互诱生, 是内毒素血症致死效应的重要细胞介质, 参与了脓毒症、SIRS及MODS的发生、发展过程. Huang等[12]进一步证实了HMGB1作为一种重要的"晚期"炎症细胞因子, 参与了内毒素血症和全身炎症反应.

1.3.2 HMGB1在SAP中的作用: 实验和临床亦证实HMGB1作为一种"晚期"炎症介质亦与了SAP的病理过程, SAP时血清和组织HMGB1高表达. Yasuda等[13]分析了45例SAP患者血清中HMGB1的浓度变化, 表明SAP患者血清中HMGB1在72 h之内都明显升高, 且与SAP的严重性有关, 在合并多脏器损害和感染的患者升高更加显著. 早期对HMGB1干预可以减轻SAP器官功能的损害[14]. Yang等[15]的研究显示血清TNF-α和IL-1水平在大鼠SAP模型建模后迅速升高, 约在3-6 h达高峰, 之后迅速下降, 在建模12 h即降至接近正常水平, 然后一直在较低水平维持至24 h和48 h, 而血清HMGB1水平在建模后12 h开始明显升高, 至建模48 h仍然维持在较高水平, 根据HMGB1的致炎性质以及SAP大鼠血清HMGB1变化的时相, 表明他作为"晚期"炎性因子参与了SAP的全身炎症反应, 他可能是早期炎性因子TNF-α和IL-1的下游因子. Yuan等[16]在动物实验上亦证实, 合并有多器官功能障碍的SAP大鼠, 血清HMGB1水平明显升高.

2 SAP与IBD

IBD是各种原因引起的肠黏膜损伤、肠通透性增加, 使肠道防止肠腔内有害物质进入体内其他组织器官和血液循环的功能被破坏, 从而导致细菌和(或)内毒素移位[17].

2.1 肠黏膜屏障的组成及功能

正常肠黏膜屏障包括机械屏障、化学屏障、生物屏障和免疫屏障[18]. 肠道是人体最大的"贮菌库", 正常肠道内细菌种类达500种以上, 主要为需氧菌和兼性菌, 95%以厌氧菌为主, 末端回肠和结肠细菌较多. 肠黏膜不仅是人体营养物质消化、吸收的重要场所, 同时也是致病微生物和毒素侵入的主要门户. 生理情况下, 机体可通过肠黏膜屏障来有效地阻止致病微生物和毒素越过肠黏膜侵入肠道以外的组织、器官, 以保证机体处于健康状态[19]. 当肠黏膜屏障损伤时, 肠道中的微生物和毒素便可突破肠黏膜屏障, 引起细菌移位, 导致内毒素血症, 甚至发展为SIRS和MODS[20].

2.2 SAP伴IBD的发生

文献报道, 无论人体还是动物模型, 胰腺坏死的时间过程与肠道通透性改变的时间过程是一致的[21]. 研究认为[22], 肠道通透性的增加提示存在肠屏障功能障碍. Nagpal等[23]利用糖分子探针对SAP患者肠通透性进行研究, 表明SAP肠通透性明显增加, 存在肠屏障功能障碍. Yasuda等[24]研究发现, 大鼠SAP发病后6 h肠黏膜开始出现通透性变化, 18 h后发生细菌移位. Liu等[25]通过计算AP患者的乳果糖/甘露醇的吸收率来测定肠黏膜通透性改变, 亦发现在发病48 h内均存在肠黏膜通透性的明显增加, 且这一现象在重症急性胰腺炎患者尤为明显, 提示在急性胰腺炎早期即发生了肠黏膜的损害, 而且在重症急性胰腺炎患者更为严重. Rychter等[26]、王湘英等[27]在动物实验证实了SAP存在有肠屏障功能障碍.

在正常状态下, 肠道内的细菌及内毒素不能通过肠黏膜侵入机体. 肠源性内毒素要作用于全身, 必须经过易位的过程, 而其易位发生的条件, 除需肠腔内存在大量内毒素外, 还有肠黏膜通透性的增加, 即肠黏膜屏障功能受损[17]. Wang等[28]实验发现肠道内存在内毒素本身并不能造成肠黏膜屏障功能受损和内毒素易位, 而是作为肠道黏膜屏障功能受损后促使SAP病程进展的加重因素.

2.3 SAP发生IBD的危害

SAP容易发生肠屏障功能障碍是SAP并发感染, 诱发和加重SIRS和MODS, 且病死率居高不下的症结所在[29]. SAP时IBD的直接危害是肠道BT导致胰腺坏死组织及其他远隔脏器感染, 而间接作用是肠道细菌、内毒素进入体循环导致肠源性内毒素血症, 刺激已经活化的单核和巨噬细胞释放过量的细胞因子和炎性介质, 促使SIRS的发生, 对胰腺等脏器构成严重的"第二次打击", 甚至诱发和加重MODS[30]. Liu等[25]研究表明IBD在SAP早期即发生, IBD增加了SAP并发SIRS和MODS的发生率. Besselink等[31]分别在24 h, 48 h, 7 d研究IBD, 细菌移位和临床预后三者的关系, 表明在重SAP病情演变中, 存在IBD, IBD增加了患者菌血症、胰腺坏死、多脏器功能衰竭和死亡率的发生. Rychter等[26]在动物实验上亦证实大鼠SAP肠屏障功能障碍增加了SAP大鼠继发感染、内毒素血症和死亡率的发生.

3 炎性细胞因子与IBD

目前与SAP发病相关的机制有: 胰酶自身消化学说、炎症因子学说、胰腺微循环障碍学说、细胞凋亡学说等. 1988年Rindernecht提出AP白细胞过度激活学说, 认为胰腺组织作为抗原或炎性刺激物激活单核细胞和白细胞释放细胞因子,并通过"瀑布效应"释放炎性介质产生"瀑布样级联反应", 使得炎症不断扩散、恶化. 肠道是SAP常见的受损靶器官, SAP易发生IBD, 但其具体机制尚未完全清楚. 研究认为[32], 炎性细胞因子的产生和释放在SAP时IBD的发生发展过程中起重要作用, 加重了SAP的病程.

3.1 TNF-α、IL-1、NF-κB在SAP时IBD中的作用及机制

SAP早期胰腺内、肠黏膜即有白细胞的过度激活, 产生的大量炎性细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等, 介导了肠黏膜的炎症反应, 导致IBD, 使肠道内细菌和毒素通过受损肠道移位至肠道外各组织器官, 进一步促进细胞因子、炎性介质、蛋白酶类和氧自由基等大量释放, 进一步加重肠黏膜损伤, 如此形成恶性循环, 导致了SIRS、MODS等的发生, 加重SAP病程[33]. TNF-α的释放促进了全身炎症反应, 在SAP时, 作用于肠道造成肠黏膜屏障功能的损害[25], 但其具体机制尚不明确. 研究报道[34,35], TNF-α, IL-1可能通过诱导产生肌球蛋白轻链激酶, 损伤肠上皮细胞间的紧密连接. Bruewer等[36]认为TNF-α亦通过引起肠上皮细胞凋亡, 而增加肠黏膜的通透性, 导致肠屏障功能障碍. Clark等[37]亦认为TNF-α能直接损伤肠上皮细胞间的紧密连接, 降低肠黏膜细胞ATP水平, 加重肠黏膜机械屏障损伤, 造成细菌移位. 杨俊山等[38]研究报道, ANP大鼠6 h后小肠黏膜细胞NF-κB的表达明显增加, 肠黏膜NF-κB表达的增加早于肠黏膜上皮出现的明显损伤, ANP肠黏膜机械屏障的损伤可能与肠黏膜细胞中NF-κB的表达增加有关. Wang等[28]亦证实, SAP时大鼠肠上皮细胞的NF-κB p65表达升高, 使用PDTC抑制剂, 代表肠黏膜通透些的指标DAO降低, 肠屏障功能障碍损害减轻, 提示NF-κB亦介导了SAP时IBD的发生发展.

3.2 HMGB1在IBD中的作用及机制

目前, HMGB1在SAP时IBD中的作用逐步得到认识. Yasuda等[24]证实了SAP时HMGB1表达延迟升高, 介导肠黏膜通透性增加. Luan等[39]研究中SAP大鼠肠组织HMGB1表达延迟并持续增高, 呈时间-剂量依赖性地增加肠上皮通透性, 同时, 血浆LPS、DAO等反映肠黏膜屏障功能的指标也不同程度的升高, 与肠组织损伤的形态和病理组织检查的结果一致, 提示HMGB1参与了SAP肠屏障功能损害的病理过程. HMGB1介导肠黏膜屏障的机制尚不明确, 可能为HMGB1以及B盒能以一种时间剂量方式, 通过增加Caco-2人肠上皮细胞诱生一氧化氮合成酶(iNOS) mRNA的表达以及NO的合成, 从而增加该细胞的通透性, 对野生型小鼠给予B盒可增加回肠黏膜的通透性, 并使肠道细菌移位至肠系膜淋巴结, 该效应在iNOS基因敲除的小鼠中则不能观察到, 表明HMGB1和HMGB1 B盒都能通过依赖于NO的生成, 引起肠屏障功能的变化[40].

4 结论

目前, 针对SAP时如何保护肠屏障功能, 避免肠道通透性增加及菌群紊乱, 促进肠功能恢复, 减少肠道细菌和内毒素移位, 避免其对机体第二次打击成为研究的热点, 提出阻断炎性细胞因子的恶性循环来提高SAP治愈率的新目标[41]. 动物实验表明[42-44], 抑制细胞因子的活化可以减轻SAP局部及全身炎症反应. 然而, 临床上使用TNF-α、IL-1等"早期"炎性细胞因子拮抗剂, 相应的临床效果亦不甚满意[45]. HMGB1作为"晚期"炎症介质将成为有希望治疗SAP肠屏障功能障碍的新靶点[46-48]. 而NF-κB作为SAP中细胞因子级联瀑布反应的上游靶点, 调控TNF-α、IL-1等细胞因子的释放, 若同时检测NF-κB和"晚期"炎症介质HMGB1的动态变化, 将为SAP肠屏障功能障碍的研究提供新的思路和方法, 有助于全面了解炎性细胞因子在SAP肠屏障功能障碍发生、发展过程中的作用, 为进一步研究SAP肠屏障功能障碍的防治提供理论依据和实验基础.

评论
背景资料

在SAP并发IBD发生发展过程中, 多种炎性细胞因子(TNF-α、IL-1等)起了重要的作用, NF-κB和HMGB1作为近年来发现的重要的炎性细胞因子亦介导了SAP全身炎症反应和IBD的发生发展.

同行评议者

樊晓明, 主任医师, 复旦大学附属金山医院消化科

研发前沿

目前, 针对SAP时如何保护肠屏障功能, 避免肠道通透性增加及菌群紊乱, 促进肠功能恢复, 减少肠道细菌和内毒素移位, 避免其对机体第二次打击成为研究的热点, 提出阻断炎性细胞因子的恶性循环来提高SAP治愈率的新目标.

应用要点

HMGB1作为"晚期"炎症介质将有希望成为治疗SAP肠屏障功能障碍的新靶点.

同行评价

本文对炎性细胞因子与重症急性胰腺炎肠屏障功能障碍进行了综述, 具有一定的可读性.

编辑:曹丽鸥 电编:何基才

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