修回日期: 2010-05-21
接受日期: 2010-06-03
在线出版日期: 2010-06-08
转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β1)是肝纤维化最关键的细胞因子, 他与肝纤维化发生发展、细胞外基质(extracellular matrix, ECM)代谢关系最为密切. 学者们在肝纤维化疾病的大量研究中证明了TGF-β1在肝纤维化形成、发生及发展中有着重要的作用, 而且近年来提出了针对干预TGF-β1的抗肝纤维化治疗新途径, 在基因治疗及免疫治疗的研究方面取得可喜的进展. 本文简要总结了国内外学者关于肝纤维化中TGF-β1的作用及以其为靶点的药物开发新进展.
引文著录: 党双锁, 李亚萍. TGF-β1在肝纤维化研究中的新进展. 世界华人消化杂志 2010; 18(16): 1631-1636
Revised: May 21, 2010
Accepted: June 3, 2010
Published online: June 8, 2010
Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) is one of the most important cytokines leading to liver fibrosis and is most closely to the development and progression of liver fibrosis and extracellular matrix (ECM) metabolism. Numerous studies have demonstrated that TGF-β1 plays a significant role in the occurrence, development and progression of live fibrosis. Many therapeutic approaches targeting TGF-β1, especially gene therapy and immunotherapy, have been proposed to treat hepatic fibrosis in recent years. Here, we will review the recent advances in understanding the role of TGF-β1 in the pathogenesis of liver fibrosis.
- Citation: Dang SS, Li YP. Advances in understanding the role of transforming growth factor-β1 in the pathogenesis of liver fibrosis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(16): 1631-1636
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v18/i16/1631.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v18.i16.1631
肝纤维化是肝脏持续损伤组织发生、修复反应时因细胞外基质(extracellular matrix, ECM)合成降解与沉积不平衡而引起的病理过程, 是慢性肝病的病理特征, 也是进一步向肝硬化发展的主要环节. TGF-β1是介导肝损伤及纤维化的最关键的细胞因子. 因此, 探讨TGF-β1在肝纤维化形成、发生及发展中的具体机制, 对于未来更有效、安全的以TGF-β1为靶目标治疗肝纤维化的意义重大, 其研究结果将为肝纤维化的防治延缓或停止肝病的发生病理进程提供科学依据.
纤维化是指体内各种组织的过度增长、硬化、瘢痕形成, 可以归因于体内ECM主要是胶原蛋白的过度沉积. 纤维化疾病中常见疾病之一就是肝纤维化[1]. 肝纤维化是指肝脏内纤维性结缔组织的大量异常增生, 是一种"创伤愈合"的慢性渐进的病理过程.
肝纤维化常见的原因是由于乙醇、缺血、寄生虫、HBV和HCV病毒感染、自体免疫攻击、非酒精性脂肪肝疾病、药物治疗, 以及肝毒素等因素诱发肝细胞损伤, 导致肝Kupffer细胞、肝窦状内皮细胞、肝成纤维细胞等其他类型肝细胞以及迁移的炎性细胞活化并释放大量的细胞因子和可溶因子, 与此同时这些因子导致肝星状细胞(hepatocellular stellate cell, HSC)或肝成纤维细胞(myofibroblasts, MFB)活化、分化与增殖, 合成大量ECM, 并逐渐沉积从而引起肝纤维化[2-5]. 肝细胞、炎性细胞以及细胞因子之间相互影响并且形成一个复杂的网络结构. 随着肝细胞的慢性损伤和纤维化, 肝脏的结构和新陈代谢受到严重破坏, 最终会导致肝硬化甚至肝癌, 对人类的健康和生命具有极大的威胁. 因此, 了解肝纤维化疾病发生发展过程中的最重要的细胞因子TGF-β1的动态变化及作用, 对于阐释肝纤维化疾病的发生机制及治疗具有重要意义.
TGF-β1属TGF-β超家族, 由Derynck于1978年从小鼠肉瘤病毒转化的3T3细胞无血清培养液中分离得到的, 由于能使正常成纤维细胞的表现类型发生转换, 故由Moses等于1981年命名为转化生长因子β1. TGFβ超家族包括三种亚型TGF-β1-3, 他们在活体外有相同的功能, 活体内的生物学功能却不相同, TGF-β1在组织器官的创伤愈合及纤维病变中有着重要的作用[1,6].
TGF-β1具有多重的生物学作用, 主要涉及生命的各种进程及多种细胞反应, 包括细胞发育、生长、分化、凋亡、细胞黏附、迁移、ECM的沉着、免疫应答以及调节ECM蛋白的生成及降解.
肝纤维化发病过程中, HSC的活化增殖是核心环节. 在参与调控活化的因素中, 细胞因子具有重要作用, 他们之间相互影响, 并与HSC、ECM之间相互作用, 共同构成网络状调控网络, 其中包括TGF-β1、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、成纤维生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor1, IGF-1)、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor, VEGF)等. 但是, TGF-β1是提高肝纤维化最有效的细胞因子, 能够抑制肝细胞的增殖, 激发HSC的活化, 促进ECM的产生, 并调节肝细胞的凋亡.
研究表明, TGF-β1水平在有病变的组织器官中会大大提高, 尤其是在纤维病变的区域; 外源性TGF-β1若用于实验动物就会导致组织器官的纤维化发生以及细胞的ECM的过量沉积; 实验性抗TGF-β1的治疗, 包括中和抗体、可溶的Ⅱ型受体、反义寡核苷酸、小分子抑制剂以及RNA干扰均能够抑制纤维化的形成. 因此, 证明了转化生长因子TGF-β1是调控肝纤维化发生发展的核心物质, 二者关系密切[7].
当肝细胞受到各种病因损伤刺激后, 导致肝Kupffer细胞、肝窦状内皮细胞、肝成纤维细胞等其他类型肝细胞以及迁移的炎性细胞活化并释放大量的细胞因子和可溶因子, 其中释放的细胞因子TGF-β1在肝纤维化发生发展中有着关键的作用, 主要存在于肝脏HSC、窦内皮细胞及纤维化附近的炎性细胞中[2]. 炎性细胞释放细胞因子TGF-β1不是通过他的转录水平调节其生成, 而是通过分泌和活化途径生成的[1].
TGF-β1的激活主要是受其前体潜在相关肽(latency-associated peptide, LAP)调节的[8]. TGF-β1是一种同源二聚体潜在相关肽, 其活化主要是由于在高尔基体氨基末端的蛋白LAP的切割, 使其以活化的形式分泌; TGF-β1的活化过程是可以逆转的, 若活化的TGF-β1重新结合为LAP, 则可以使成熟的具有活性的TGF-β1转变为潜伏形式. 研究证明, LAP具有以下功能, 第一LAP抑制HSC/MFB的活化增殖, 通过PDGF的分泌被抑制来介导; 第二, LAP通过TGF-β1的失活和生成受到抑制来干扰肝纤维化反应; 第三, LAP通过TGF-β1分泌的中断可以逆转MFB成为HSC, 目前机制尚不清楚. 因此, MFB细胞中的LAP的过表达可以导致HSC表型的转化, 从而抑制肝纤维化的形成.
肝纤维化形成的过程是一个具有活性的生物学进程. HSC是一种树突状的肝周细胞, 位于肝脏窦周间隙, 细胞形态不规则, 常伸出一些29-30 μm长度的细胞微突包绕肝窦并穿过肝细胞直达毗邻的肝窦细胞与其接触. HSC在生理状态下处于静息状态, 可以自分泌一些细胞因子, 如肝细胞生长因子、上皮生长因子等, 他们在维持肝脏结构及正常功能等方面发挥作用. 当肝细胞受到各种病因损伤刺激后, HSC表型发生变化进而影响其功能发生改变, 如细胞增殖、转化MFB、ECM大量合成等.
HSC是肝纤维化形成过程中最关键的细胞, 正常静息状态的下的HSC活化并分化为MFB是肝纤维化发生发展的中心环节. 目前研究表明, HSC活化并分化为MFB, 可以用"三步级联反应"解释[2]: 第一步是前期炎性阶段, 各种损伤因素导致肝细胞损伤后, 凋亡或坏死的肝细胞释放多种丝裂原样物质, 始动激活HSC转化为MFB(直接旁分泌通路); 第二步是炎性阶段, 肝损伤导致肝内炎性细胞主要是活化的巨噬细胞以及血小板分泌大量细胞因子如TGF-β1、TNF-α、EGF、PDGF等, 进一步刺激HSC活化转化为MFB(旁分泌活化通路); 第三步是炎症后阶段, MFB及HSC在转化中可以自分泌TGF-β1、TNF-α等因子, 促进自身进一步活化(自分泌活化通路), 在炎症后阶段即使去除原来的肝损伤因素, 也足以持续肝纤维化形成过程, 他是重要的、可能永存的阶段. 因此, TGF-β1对HSC的激活、转化、分化及调节具有极其重要的作用, 是最强的促HSC纤维化生成因子.
3.3.1 TGF-β1/Smad信号传导通路调节ECM: 转化生长因子TGF-β1是提高肝纤维化最有效的细胞因子, 通过促进ECM的产生及沉积, 而引起肝纤维化, 其中TGF-β1/Smad信号传导通路调节ECM的基因表达是促进ECM生成的重要途径[1,7,9,10]. TGF-β的受体包括两种, 分别是单次跨膜蛋白激酶受体Ⅰ和Ⅱ(TRBⅠ和TRBⅡ), 当TGF-β与受体结合时, TRBⅠ和TRBⅡ受体得以活化, 活化的受体催化一类重要的信号分子Smad发生丝氨酸磷酸化, 磷酸化的Smad分子形成同源寡聚体后进入细胞核, 结合转录因子, 调节ECM的基因转录子的表达, 促进ECM的过量生成及沉积, 导致肝纤维化的发生. 研究表明, TGF-β1是一种分泌性同源二聚体蛋白质, 参与细胞发育、增殖、分化、凋亡等多种细胞反应, 参与并起始TbRⅡ-ALK5-Smad2/3及TbRⅡ-ALK1-Smad1/5信号传导通路[7]. TGF-β1结合TRBI(ALK1和ALK5), 活化的ALK5催化Smad2/3蛋白质分子发生磷酸化, 调节目标基因主要是胶原蛋白、金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs)、ECM基因的转录及表达; 活化的ALK1催化Smad1/5蛋白质分子发生磷酸化, 调节原癌基因的转录及表达. 因此, TGF-β1就是通过TGF-β1/Smad信号传导通路调节ECM基因的表达, 促进其过量合成并沉积于肝细胞, 导致肝纤维化的发生.
3.3.2 TGF-β1通过下调MMPs和上调TIMPs调节ECM: TGF-β1一方面可以促进ECM的基因激活转录并高表达, 另一方面还可以通过下调基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)和上调TIMPs降低ECM的降解, 更进一步加重肝纤维化的发生加发展[11,12,14]. 组织的改变常常受蛋白酶、蛋白酶抑制剂、生长因子调节. 正常生理情况下, ECM的合成和降解保持动态平衡状态, 基质的降解受MMPs和纤溶酶的调节.
MMPs是一簇锌依赖性蛋白酶, 主要功能是降解ECM, 在生理病理过程中有着重要的作用. MMPs的活性主要受三方面调节, 一是表达水平的调节, 研究证明MMPs的转录表达水平受细胞因子及生长因子调节, 如TGF-β1通过P38MAPK和PI3途径可以下调MMP13的表达, 相反成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、结缔组织生长因子等可以上调MMPs的表达[13]; 二是蛋白质间相互作用水平的调节, TIMPs对MMPs活性的调节具有关键性的作用, TIMPs是MMPs的内源性抑制因子[11-14]; 三是酶原活化过程的调节, 肝脏和肾脏产生纤溶酶原后经血液循环到达组织, 激活成为纤溶酶, 其可以降解纤维蛋白、胶原蛋白等大量ECM成分并激活MMPs.
肝纤维化的发生是由于ECM的合成和降解失衡造成的, 最终结果是ECM合成过多, 更大程度上是由于后期降解的减少导致的, MMPs与TIMPs共同参与了肝纤维化形成和降解的过程. 肝纤维化的进程中, 活化的HSC是产生胶原蛋白Ⅰ, Ⅲ和TIMP1的关键来源, 同时活化的HSC分泌大量的TGF-β1, 可以上调TIMP1的基因表达同时下调MMPs的表达, 从而引起MMPs/TIMPs的失衡, 引起ECM合成与降解的失衡, 从而导致肝纤维化的形成. 因此, TGF-β1在调节MMPs与TIMPs的过程中有着关键性的作用.
肾素血管紧张素醛固酮系统在心肌纤维化、心肌细胞肥大、肺纤维化、糖尿病等有着要的作用[14,16,17], 与此同时, 血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ, ANGⅡ)在肝纤维化的发生发展中也有着重要的作用[1,15]. 研究表明, 当肝细胞受到损伤因素刺激后, 肝脏的巨噬细胞及成纤维细胞活化并产生ANGⅡ, 同时ANGⅡ通过产生诱导作用的NADPH还原酶活化而发挥作用, 刺激TGF-β1的合成与分泌, 并触发成纤维细胞增殖、分化为胶原分泌型成肌纤维细胞及纤维化形成; ANGⅡ可以通过增加Smad2水平增强TGF-β1信号转导通路, 促进肝纤维化的形成[1]; ANGⅡ能够增加HSC的DNA合成和细胞增殖, 刺激HSC收缩呈剂量时间依赖性, 并促进其增殖, 是HSC的分裂原之一[15].
近年来, 越来越多的研究已经提出以TGF-β1为靶目标抗肝纤维化. 通过消除纤维化发展过程中病变组织产生的过多TGF-β1来预防或阻断纤维化的发展已成为纤维化防治研究的最新热点[1-5,13,18,19].
根据TGF-β1在肝纤维化的发生发展分子病理机制中, 针对其治疗, 可分为以下几种: 一是抑制活化的TGF-β1活性, 活化的TGF-β1重新结合LAP, 则可以使成熟的具有活性的TGF-β1转变为潜伏形式, 同时MFB细胞中的LAP的过表达可以导致HSC表型的转化, 从而抑制肝纤维化的形成, Isono等[8]研究结果证实了这点, 通过用过量表达LAP的重组腺病毒感染肝纤维化小鼠建立的MFBY2明显抑制了TGF-β1和ECM机制的表达; 二是利用ANGⅡ拮抗剂抑制TGF-β1产生及分泌, 并且抑制HSC的增殖, Liu等[15]通过给予ANGⅡ和ANGⅡ拮抗剂(AT1RA)研究HSC-T6细胞系的增殖、收缩、胶原合成, 结果表明ANGⅡ能够增加HSC的合成与增殖并且刺激收缩HSC, 同时促进分泌TIMP-1、胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ和TGF-β1; 三是白介素-10、肝细胞生长因子、干扰素(γ-IFN)在体内外临床试验中均已证实具有潜在的抗肝纤维化细胞因子; 四是针对TGF-β1的基因治疗, 随着基础研究的飞速进展, 肝纤维化的基因治疗显示出令人鼓舞的前景, 基因疗法目前在动物体内已经取得了初步成功. Ueno等构建了一种能表达装配在人免疫球蛋白Fc段的TGF-βⅡ型受体的重组腺病毒载体, 然后将其转染到经DMN处理过的大鼠臀大肌细胞中, 在血液中可测得可溶性受体分子片段的表达, 其与TGF-β1竞争性结合, 阻断TGF-β1的生物学活性, 并且抑制肝脏TGF-β1信号的传导, 明显改善纤维化症状, 并且没有不良反应. Jiang等[20]也证明了这点, 通过给予反义TBRⅠ、TBRⅡ重组质粒以敲除其基因从而达到了逆转肝纤维化的目的. Xu等[21]通过TGF-β1小RNA干扰(siRNA)技术研究刀豆蛋白A诱导的肝纤维化小鼠, 实验中针对TGF-β1的三个氨基酸序列(N19-21)设计shRNA(小发夹结构RNAi)靶点序列, 然后将其重组并克隆到表达载体pGenesil-1质粒中, 获得三组重组表达载体pGenesil-TGF-β1-m1、pGenesil-TGF-β1-m2、pGenesil-TGF-β1-m3, 分别经尾静脉注射小鼠, 结果表明TGF-β1、Smad3和α-SMA表达下调, Smad7表达上调, 明显抑制了肝纤维化的发展; Cheng等[22]也证明了这点, 通过在HSC-T6细胞模型水平上用TGF-β1基因沉默的方法显著地降低了TGF-β1、TIMP-1的表达, 甚至有效降低了炎症因子TNF-α、IL-1的水平, 从而明显达到防治肝纤维化的目的. Guo等[23-25]利用基因免疫的方法已经成功构建人TGF-β1抗原决定簇与乙型核心抗原融合肽苗, 并且对小鼠进行免疫后能够检测到高效价的抗TGF-β1的中和抗体, 充分证明具有TGF-β1抗原性, 并且应用ELISA法检测小鼠免疫血清抗体滴度, 抗TGF-β1及抗-HBcAg最终稀释抗体滴度分别为(1:2.56)×105和低于(1:1)×104; 免疫血清可阻断TGF-β1对貂肺上皮细胞的抑制活性; lng TGF-β1加入1:100及1:200的免疫血清后抑制率分别下降到14.6%, 20.9%, 与对照组相比(抑制率为72%)有显著差异. 由此可见, TGF-β1-HBcAg融合疫苗刺激机体产生抗体, 中和自体产生的过量TGF-β1, 能够很好地改善纤维化症状, 抗肝纤维化融合肽苗尽管在动物实验中很有效, 但在临床应用中有待于进一步深入研究.
总之, 针对TGF-β1的治疗主要是给予其对抗物, 包括中和抗体、可溶性TBRⅡ受体、小分子抑制剂以及siRNA的应用均已证实明显抑制TGF-β1. 但是否可以长期使用TGF-β1对抗物尚未明确证实, 尽管Kang等[26]研究证实TBRⅡ对抗物长期使用可以预防纤维化, 但是在临床试验中必须重视其不良反应, 长期使用很可能会导致自身免疫性疾病以及加重炎症、肿瘤的发生, 从而造成肝脏及其他器官的损害[27,28]. 目前, 又有学者提出利用基因治疗方法敲除TGF-β1信号传导通路中的关键分子Smad3, 将会达到理想的抗肝纤维化作用而且不良反应很小[29-32], 因此, 利用基因治疗的技术针对TGF-β1过度表达、活性的调节及信号转导通路的阻断将会存在重要的潜在临床价值.
只要能够减缓或阻止肝纤维化的发生, 就可以减轻或治愈肝脏损伤病理进程, 正是基于此, TGF-β1在肝纤维化形成机制及治疗中的研究方兴未艾. TGF-β1在肝纤维化中所起的核心作用, TGF-β1与ECM代谢的关系, TGF-β1与ANGⅡ调节肝纤维化的关系已经引起学者的广泛关注及深入研究; 并且随着其在分子生物学及免疫学的研究, 通过基因疗法阻断TGF-β1信号传导、抑制TGF-β1表达, 利用融合疫苗中和TGF-β1的治疗方法将会为肝纤维化的防治作出新的贡献, 其所具有的潜在的临床价值均需进一步进行研究和评定. 因此, TGF-β1在肝纤维化中的机制及治疗研究中将会给未来的临床提供一个很有吸引力的诊断依据和治疗思路. 然而, 肝纤维化是一复杂、多因素参与的过程, 基因调控也是一个精密、庞大、复杂的生物调控系统, 面对这些问题, 现有的的生物技术方法存在限制, 但是, 我们相信随着基础研究的日益发展, TGF-β1引起肝纤维化的具体机制将得到更深入的探讨, 在不久的将来, 以TGF-β1为靶目标的抗肝纤维化治疗将会开拓出新的途径, 而且将会成为基本的临床概念.
TGF-β1是介导肝损伤及纤维化的最关键的细胞因子. 因此, 探讨TGF-β1在肝纤维化形成、发生及发展中的具体机制, 对于未来更有效、安全的以TGF-β1为靶目标治疗肝纤维化的意义重大, 其研究结果将为肝纤维化的防治延缓或停止肝病的发生病理进程提供科学依据.
刘绍能, 主任医师, 中国中医科学院广安门医院消化科
通过消除纤维化发展过程中病变组织产生的过多TGF-β1来预防或阻断纤维化的发展已成为纤维化防治研究的最新热点.
Ueno等构建了一种能表达装配在人免疫球蛋白Fc段的TGF-βⅡ型受体的重组腺病毒载体, 然后将其转染到经DMN处理过的大鼠臀大肌细胞中, 在血液中可测得可溶性受体分子片段的表达, 其与TGF-β1竞争性结合, 阻断TGF-β1的生物学活性, 并且抑制肝中TGF-β1信号得传导, 明显改善纤维化症状, 并且没有不良反应.
本文综述了TGF-β1在肝纤维化形成、发生及发展中的重要作用, 内容丰富, 条理清晰, 可读性强.
编辑: 李军亮 电编: 何基才
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