修回日期: 2010-04-21
接受日期: 2010-04-27
在线出版日期: 2010-05-18
目前, 对于非酒精性脂肪性肝病有中西医两种治疗方法, 但这两种治疗方法的疗效评价体系均不够完善. 系统回顾目前的中医疗效评价, 可以发现主要存在以下问题: 第一, 对于现有的评价体系未能积极完整地实施, 过于强调客观指标, 忽略了主观指标, 并且人为地舍弃部分样本; 第二, 对照药物选择比较随意, 可比性较差; 第三, 中医临床对照研究中, 治疗组和对照组证型不统一, 可比性较差. 为进一步完善疗效评价, 建议严格执行现有的疗效评价方案, 并研制具有中医特色的非酒精性脂肪性肝病的PRO量表.
引文著录: 李军祥, 陈润花, 余轶群. 非酒精性脂肪性肝病的疗效评价. 世界华人消化杂志 2010; 18(14): 1474-1477
Revised: April 21, 2010
Accepted: April 27, 2010
Published online: May 18, 2010
At present, the system for therapeutic evaluation of both Western and Chinese medicine (CM) in patients with nonalcoholic fatty liver diseases (NAFLD) are imperfect. A systematic review of the currently used system for therapeutic evaluation of CM for NAFLD reveals many problems. First, the current evaluation system cannot be completely implemented. Too much emphasis is put on objective indicators, and subjective indicators are often neglected. Second, control drugs are not strictly selected and therefore have poor comparability. Third, the syndromes between treatment and control groups are not uniform in clinical control studies and have poor comparability. To improve such situation, the current therapeutic evaluation system should be strictly implemented, and a PRO scale for NAFLD with characteristics of CM should be developed.
- Citation: Li JX, Chen RH, Yu YQ. Therapeutic evaluation in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2010; 18(14): 1474-1477
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v18/i14/1474.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v18.i14.1474
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD), 包括单纯性脂肪肝(non -alcoholic fatty liver, NAFL)以及由其演变的脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和肝硬化. 目前, NAFLD已成为临床常见病、多发病, 严重危害人民的身心健康和生活质量. 近年来, 中西医进行了大量的临床研究以有效防治NAFLD, 并且取得了一定成果. 随着循证医学的崛起, 医学界越来越关注临床治疗方案的实际效果, 即对临床疗效进行评价. 因此, 对NAFLD的临床治疗效果进行评价的重要性和必要性也随之突显.
2006-02中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定了《非酒精脂肪性肝病诊疗指南》. 该指南中提供了与诊断标准相对应的"治疗的监测", 也就是疗效评价方案. 但是, 从文献报道来看, 临床实际应用时, 对NAFLD临床疗效的评价并未严格执行该指南的方案. 现在临床习用的疗效评价方案是设立对照组, 通过检测各组的实验室指标, B超或CT, 并对检测结果进行统计分析以判断治疗方案是否有效. 所检测的实验室指标主要包括血脂和肝功能. 也就是说现在习用的评价方案中较少涉及临床症状、体征等主观性指标, 而以客观性较强的实验室指标及影像学检查为主. 虽然有学者[1,2]对脂肪肝患者进行健康教育, 并对其结果进行了疗效评价, 其中涉及到患者的饮食、运动、睡眠等内容. 但这些评价在现行评价方案中所占的比例很小.
就上述评价方案而言, 需要我们注意及思考的有以下几个问题. (1)2006年发布的指南中明确指出需要对患者的饮食、运动、睡眠、体质量以及与生活质量相关的内容进行评估, 还要对患者的原发疾病和肝病相关的临床症状和体征进行评估. 与实验室指标和影像学改变相比, 上述的饮食、运动等评估内容中, 虽然有的属于客观指标, 但多数属于主观性指标. 也就是说, 现在习用的评价方案中只涉及到部分客观指标, 而没有或是很少涉及到主观指标. 由于评价方案不完善, 由现行评价方案所得出结论的可靠性, 尤其是所用治疗方案对患者的长期疗效就值得思考. (2)从定义可知, NAFLD是从病理改变的角度来命名的疾病, 而且在临床实际中, 很多NAFLD患者没有肝功能改变或血脂异常, 而只有B超、CT等影像学改变和肝脏组织活检的病理改变. 那么, 一方面, 在运用含有实验室指标的评价方案进行疗效评价时, 而有些NAFLD患者没有血脂及肝功能异常的表现. 如此一来, 在选择样本时, 必然意味着人为地舍弃掉部分样本, 那么所得出结论的可靠性及适用范围就值得思考. 另一方面, B超检测具有一定的主观性, 而CT、肝脏活检的准确性相对较高, 但限于设备、技术以及经济等因素, 并非所有的患者能够接受CT和肝脏活检. 所以, 临床应用最多的仍然是B超. 由于观测指标的准确性偏低, 必然导致评价结果的准确性偏低. (3)临床常用的治疗方法, 尤其是药物治疗中, 每种治疗方案所起作用的机制不同, 而且NAFLD也是由多因素导致的疾病. 那么在进行对照组设计时, 以作用机制不同的治疗方案作为对照组, 其结果的可靠性是一个值得思考的问题.
中医药在数千年的发展中, 已逐渐形成了一套比较系统, 而且独特的临床疗效评价体系. 中医药传统的疗效评价体系以四诊信息为参考依据, 在很大程度上依赖于医者个人经验的判断. 随着中西医结合的发展, 越来越多的中医药学者借鉴西医的评价标准, 开始注重微观评价, 强调各种客观指标的应用. 2006年, 中华中医药学会脾胃病分会制定了《中医消化病诊疗指南》, 其中有关于NAFLD的诊疗指南. 指南制定了对NAFLD治疗效果的评价方案. 方案将临床症状、体征、影像学、血脂、肝功能等各项指标分为痊愈、显效、有效、无效4级. 同时也将证候疗效分为4级.
另外, 2002年出版的《中药新药临床研究指导原则》中有《中药新药临床实验的证候及其疗效评价》和《中医证候的临床研究指导原则》两部分内容. 此内容对临床研究中常见的中医证型所包含的主要症状和次要症状作了论述, 并分为轻、中、重3级. 所以, 有学者在对中医药治疗NAFLD的疗效讲行评价时, 参照《中药新药临床研究指导原则》的相关内容设定评价方案. 就现行的NAFLD的中医药疗效评价方案而言, 需要我们注意和思考的有以下几个问题. (1)现在, 越来越多的学者在研究中, 通过设立对照组来对所研究方案的疗效进行评价, 但仍有部分学者没有设立对照组. 在设立对照组的研究中, 对照组治疗方案的选择有西药和中药之分. 就西药对照组而言, 由于西药与中药的治疗机制不完全相同, 那么能否以西药的治疗方案作为对照组？如果可以, 那疗效评价结论的适用范围有没有特殊的限定? 这些问题都需要进一步研究. 以中药治疗作为对照组的多选用中成药, 如脂必妥、血脂康、护肝片等, 也有部分学者以中成药加西药作为对照组. 从治疗适应证来看, 治疗NAFLD的中成药有辨病论治和辨证论治之分. 前者可适应于各种证型的NAFLD, 如血脂康、益肝灵等; 后者则适应用于特定证型的NAFLD, 如血脂宁、血脂灵、清肝利胆口服液等. 相比之下, 治疗组的情况就比较复杂, 有辨病论治; 有辨证论治; 还有辨病论治为主, 辨证加减等. 治疗组和对照组具有可比性, 是随机对照研究的前提和原则之一. 如果两者没有可比性, 或是可比性较差, 那么进行对照研究的意义就值得思考和怀疑. 从文献报道来看, 通过随机对照来评价中药治疗NAFLD疗效的研究中存在以下问题: 有学者在研究中, 以辨病论治的中成药, 如血脂康作为对照组, 而治疗组则采用了辨证论治的方药. 由于辨病论治中成药与辨证论治方药的适用范围不同, 于是出现以特殊与普遍进行对比的情况. 辨病论治的中成药在研制中往往借鉴了中药药理学的认识, 如果与辨证论治方药进行对照, 这将导致对照组药物与治疗组药物治疗机制上存在较大差异. 在有的研究中, 治疗组和对照组的治疗方案均为辨证论治. 比如对于肝郁脾虚型的NAFLD, 以中成药逍遥散作为对照组, 而以自拟的疏肝健脾方药作为治疗组. 由于治疗组的方药存在加减变化, 针对性更强. 其对照结果只能说明辨证加减方药的治疗效果优于不加减变化的中成药, 并没有达到对自拟疏肝健方药的疗效进行评估的目的. 可见, 即使是设立了随机双盲对照, 由于对照组设定的选择, 使得NAFLD治疗方案的疗效很难精确评价. 即使进行了评价, 其评价的结果的可靠性也值得思考. 另外, 就现有的文献报道来看, 样本量多为数十例、一百多例, 数百例或是上千例的样本量很少见. 而样本量偏小, 也在一定程度上影响着评价结果的准确性和可靠性. (2)目前, 辨证论治是常用的治疗NAFLD的方法. 相对于"个案"而言, 通过规范临床证型, 制定相对固定的治疗方案, 更有利于临床疗效的评价. 因此, 对NAFLD的临床证型进行规范是进行疗效评价的前提. 2006年, 笔者在参与制定《中医治疗消化病诊疗指南》时, 曾对NAFLD的常见临床证型进行了规范. 其后, 笔者的研究生对NAFLD的临床证型作了进一步研究. 研究表明, 直到目前为止, 学术界仍然没有对NAFLD提出统一的临床证型, 而且NAFLD在临床上很少表现为单一证型, 多表现为数个单一证型复合的复杂证型. 这些因素都使得中医药治疗NAFLD的方案具有很大的随意性. 这种随意性使得对这些治疗方案很难进行准确、细致的评价. (3)前文已提及, 很多NAFLD患者, 尤其是青壮年患者, 往往没有明显或是典型的临床表现. 对于这类人群, 很难应用辨证论治进行治疗, 只能采取辨病论治进行治疗. 采取辨病论治的前提是中医药从病的层面对NAFLD进行准确的界定, 但直至目前为止, 学术界仍然没有统一的认识. 由于认识不统一, 再加上学者本人经验的差异, 这就导致制定出治疗NAFLD的方案具有很大的不确定性. 在这种情况下, 只是简单的随机双盲对照, 恐怕很难对治疗方案的疗效进行明确、细致的评价.
不论是西医还是中医药, 对NAFLD治疗方案进行疗效评价时, 都存在选择指标的问题. 而指标有主观和客观之分, 这就涉及到一个对主客观进行选择的问题. 《非酒精脂肪性肝病诊疗指南》和《中医消化病诊疗指南》在所制定的疗效评价方案中都包含了主观指标和客观指标. 尤其是《中医消化病诊疗指南》明确提出了"证候疗效标准", 将临床证候分为痊愈、显效、有效、无效4级, 采用积分方式进行评价. 但是, 从临床实际应用情况来看, 现在习用的疗效评价多数并未执行两个指南的方案.
近年来, 随着循证医学的崛起, 学术界越来越重视主观指标的应用, 因而提出了临床疗效评价应重视"患者报告的临床结局(patient report outcome, PRO)". 所谓的PRO, 就是一种直接来自于患者(即没有医生或其他任何人对于患者反应的解释)的对于患者健康状况的各个方面的测量[3]. 众所周知, NAFLD与肥胖、糖尿病等代谢紊乱性疾病有密切关系, 饮食结构与饮食习惯的变化, 以及运动、起居作息等生活习惯的改变均是NAFLD的发病原因. 对上述因素进行调整, 是NAFLD的主要治疗方法之一. 即使在治疗NAFLD时, 采取其他治疗手段, 如药物治疗, 但上述因素的改变对治疗结果有着不可忽视的影响. 因此, 在对治疗NAFLD方案进行疗效评价时, 必须重视对主观指标的评估. 现在, PRO已经应用中风、癌症等多种慢性疾病治疗方案的疗效评价中, 但就NAFLD而言, 尚未见有应用PRO进行评价的报道. 所以, 建议在今后的研究工作中, 借鉴PRO的相关理念, 完善NAFLD的临床疗效评价.
此外, 在疗效评价中, 观测数据的处理往往要借助统计学方法. 由于统计学方法有多种, 而且每种统计学方法应用时需要满足的条件也不同. 因此, 在进行疗效评价时, 即使研究设计再合理, 如果统计方法选择错误, 其评价的结果也未必准确. 有学者[4]对生物医药类期刊中统计学方法的应用再了分析, 发现统计方法应用的错误达到80%. 面对如此高的错误率, 我们不得不对现有治疗NAFLD方案的评价结果进行反思.
中医药治疗本病可以明显改善患者的生活质量, 目前国内采用汉化版SF-36健康调查量表进行评价较普遍, 但缺乏中医特色. 在慢性病领域, 从患者报告结局指标的角度入手, 以量表作为工具来评价中医临床疗效, 已经逐渐被认可. 借鉴量表的制作原则和方法, 研制具有中医特色的NAFLD的PRO量表, 对本病的疗效评价有借鉴意义. 由于药物疗效与服药疗程密切相关, 因而会影响药物的疗效评价. 而目前的研究中, 药物服用时间长短不一, 有1、2、3 mo, 甚至更长, 从而导致药物的疗效评价不够精确. 此外, 对同一药物不同疗程的药效进行比较的研究鲜有报道. 因此, 笔者建议统一的疗程应为6 mo, 对同一药物进行不同疗程的药效比较研究, 以进一步明确该药物的临床疗效. 严格执行相关诊断标准, 建立统一的疗效评价标准, 规范其干预过程, 并进行严格质量控制, 保证肝脏CT、肝脏B超诊断的准确性和规范性. 建立以CT(肝脏/脾脏的CT值)和肝脏酶学(ALT)作为主要疗效指标, 结合主、次要症状积分、血脂、肝功能、体质量指数和PRO量表等具有中医特色的NAFLD的诊断和疗效评价方法.
目前, 中西医治疗NAFLD的方法较多, 疗效评价标准不一, 为了今后的临床研究, 有必要统一疗效评价标准, 本文对现有的临床疗效评价加以总结, 并指出优劣.
管冬元, 副教授, 上海中医药大学基础医学院实验中医学教研室
目前, NAFLD中医药研究所面临的重要问题以及亟待解决的问题主要有两个: 其一, 对现有治疗方案的确切疗效进行系统评价; 其二, 规范完善实验研究, 为进一步筛选有效方药打好基础.
孙秀侠等及王卫红等对脂肪肝患者应用健康干预方式后进行了效果评价, 但对临床药物治疗NAFLD的疗效评价, 目前尚缺乏.
本文的创新之处在于系统回顾有关治疗NAFLD的文献报道, 对研究工作中所存在的问题以及研究方法的上缺陷进行总结, 并尽量提供了相应的解决方案, 如现在习用的评价方案中较少涉及临床症状、体征等主观性指标, 而以客观性较强的实验室指标及影像学检查为主. 提出了研制具有中医特色的NAFLD的PRO量表, 对本病的疗效评价有借鉴意义.
本文言之有据, 符合临床实际, 明确地指出了目前临床的实际问题, 也初步提出解决问题的思路与方法, 具有较强的临床指导意义与较好的学术价值.
编辑: 李军亮 电编: 吴鹏朕
| 3. | FDA. Guidance for industry: patient-reported outcome measures: use in medical product development to support labeling claims: draft guidance. Health Qual Life Outcomes. 2006;4:79. [PubMed] [DOI] |