胆固醇结石病的发生机制

摘要

胆石病是常见病, 患病率在10%左右. 近期, 胆固醇结石病与代谢综合征, 肠肝轴脂质代谢异常受到关注. 本文论述胆固醇结石发病机制的研究领域中有关胆汁胆固醇的主要来源, 肠道吸收胆固醇, 胆囊运动的调节, 胆固醇的载体以及代谢综合征的进展, 并提出胆囊结石病基础研究的若干任务.

关键词: 胆固醇结石病; 肝脏; 小肠; 胆囊; 发病机制

Pathogenesis of cholesterol gallstone disease

Zhao-Yan Jiang, Tian-Quan Han, Sheng-Dao Zhang

Zhao-Yan Jiang, Tian-Quan Han, Sheng-Dao Zhang, Department of Surgery, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine; Shanghai Institute of Digestive Surgery, Shanghai 200025, China

Correspondence to: Professor Tian-Quan Han, Department of Surgery, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine; Shanghai Institute of Digestive Surgery, Shanghai 200025, China. digsurgrj@yahoo.com.cn

Received: January 22, 2010
Revised: April 10, 2010
Accepted: April 20, 2010
Published online: April 28, 2010

Abstract

Cholesterol gallstone disease is a common disorder with an incidence rate of about 10%. In recent years, the research on metabolic disorders involving the gut-liver axis and the relation between gallstone disease and metabolic syndrome is attracting more attention. This article focuses on the origin of biliary cholesterol, intestinal cholesterol absorption, regulation of gallbladder motility, cholesterol transporters and metabolic syndromes and their role in the pathogenesis of gallstone disease.

Key Words: Cholesterol gallstone disease; Liver, Small intestine; Gallbladder; Pathogenesis

0 引言

胆石病是全球常见病, 患病率在10%左右. 胆囊胆固醇结石占胆石病的大多数, 是胆道疾病的主要类型[1]. 尽管有金标准的腹腔镜胆囊切除术治疗胆囊结石和慢性胆囊炎, 然而国内外仍不断研究胆石病的发病机制, 这是由于该病存在高发病率和严重并发症. 胆固醇结石病隶属于代谢综合征的范畴[2,3], 肠肝轴(Gut-liver axis)脂质代谢异常作为结石发病机制的重要组成部分[4,5]近期受到关注. 以往的肠肝循环, 是胆汁酸从肝脏分泌, 胆囊储存, 继排入肠道, 在末端回肠重吸收, 最后经门静脉回流到肝脏的完整循环, 当前肠肝轴的概念扩大, 包括肝胆与小肠系统的脂质代谢. 鉴于胆汁胆固醇过饱和是胆固醇结石形成的首要发病条件, 脂质代谢异常成为胆固醇结石病的基础. 研究探索胆固醇代谢在肝脏、胆囊与小肠多个环节, 以及与代谢综合征的相关性, 对胆石发病机制的认识有重要意义.

1 胆汁胆固醇的主要来源

上海瑞金医院与瑞典Karolinska Institute合作探索胆囊结石患者肝脏胆固醇和胆汁酸代谢相关基因表达发现, 胆石症患者肝脏脂质代谢异常的特点表现为与脂质代谢相关基因[6]的表达异常增高: 胆小管侧膜胆固醇转运蛋白-三磷酸腺苷结合盒(ATP binding cassette, ABC)G5/G8、调控其表达的核受体-肝脏X受体α(liver X receptor α, LXRα)及肝脏高密度脂蛋白受体-B1型清道夫受体(scavenger receptor B typeⅠ, SRB1). 胆石症患者胆汁胆固醇主要来源于SRB1摄取血液高密度脂蛋白胆固醇进入肝脏, 在核受体LXRα转录调节增强作用下, 胆固醇转运蛋白ABCG5/G8功能上调, 将胆固醇大量转运入胆汁, 使肝脏向胆汁分泌过多胆固醇. 这三个基因的异常表达向我们揭示胆汁过饱和胆固醇来源的轮廓, 成为胆石症发生的起源.

胆固醇结石患者不但有ABCG5/G8在肝脏表达增强的特点, 而且多态性临床研究显示在ABCG8的Y54C和T400K两位点存在较强的连锁不平衡, T400K可能是男性胆石病的遗传标记位点. 男性K400携带者的ABCG8基因表达增强, 伴有低血清甘油三酯和低胆汁磷脂含量, 是胆石病的易感基因位点[7]. 此外, 胆石症患者还表现胆囊黏膜的ABCG5/G8表达升高, 限制胆囊上皮吸收胆固醇, 维持胆汁胆固醇过饱和状态[8].

Niemann-Pick C1样蛋白1(Niemann Pick C1 like 1, NPC1L1)是小肠吸收胆固醇的主要转运蛋白, 在人类肝脏胆小管侧膜也有表达, 并具有调节胆汁胆固醇含量的作用. 我们的研究发现NPC1L1基因和蛋白表达在女性胆石症患者中明显降低, 并与胆汁胆固醇相对含量以及胆固醇饱和指数呈负相关, 这提示女性胆石症患者肝脏NPC1L1表达下调导致肝脏重吸收胆汁胆固醇减少, 是引起胆汁胆固醇过饱和的又一因素. NPC1L1与转录调节因子-甾醇调节元件结合蛋白2(sterol regulatory element binding protein 2, SREBP2)基因表达呈正相关, 提示NPC1L1的转录表达受到SREBP2的调控. 通过构建NPC1L1启动子荧光素酶报告基因, 染色质免疫沉淀和凝胶迟滞电泳等方法, 在人肝细胞HuH7实验证实, NPC1L1基因主要受两个肝脏核受体-SREBP2和肝细胞核因子1α的转录调节[9]. 此外, 女性肝脏胆固醇酯化酶-乙酰辅酶A胆固醇酯转移酶2(acyl Coenzyme A: cholesterol acyl transferase 2, ACAT2)活性低于男性, 说明肝脏ACAT2活性存在性别差异, 并与血清HDL呈负相关, 成为女性较少发生冠心病的原因之一, 但与胆石病不存在相关性[10]. 肝脏胆固醇代谢的合成、酯化、胆汁酸合成等过程中变化在胆石病机制中的意义尚有继续深入探讨的价值.

2 肠道吸收胆固醇增加

体内胆固醇主要来源于自身合成和食物吸收两部分. 机体20%-25%胆固醇由肝脏合成. 以往研究多数显示胆石病患者肝脏胆固醇合成限速酶活性并不增加, 表示胆汁胆固醇含量的增加不是来自于肝脏合成增多. 近期研究显示胆石患者空肠黏膜NPC1L1基因表达显著增加, 同时ACAT2基因表达也增加[11]. 胆石症患者的小肠胆固醇摄取和酯化增加, 表示从肠道吸收胆固醇的来源增多, 可能成为胆石发病的重要机制, 同时提示, 小肠是研究胆石症机制时需要考虑的重要器官. 动物实验证实, 药物ezetimibe抑制NPC1L1或者靶向阻断Acat2基因, Apo B48基因等均可以降低小肠胆固醇摄取而预防小鼠胆石的形成[12,13].

3 胆囊在胆石形成机制中的意义

尽管成石胆汁来源于肝脏, 肠道也参与成石机制, 然而胆囊是胆囊结石病的终末器官, 是结石形成的病灶部位, 并最终产生一系列结石的病变, 其病理意义不言而喻. 胆囊运动功能异常直接导致结石形成已有临床和动物研究的多方面依据. 胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)作为调节胆囊运动的重要胃肠道激素, 主要参与餐后胆囊收缩与排空. 体内、体外研究显示胆石患者的胆囊CCK受体数目减少、受体表达降低以及信号传导减弱[14,15]. 纤维母细胞生长因子19(fibroblast growth factor 19, FGF19)是新近发现的调节胆囊舒张的因子[4,16]. 小鼠实验显示末端回肠分泌FGF15(在人体是FGF19)的作用是使胆囊充盈. 当前对胆囊运动调节过程的认识概括为: (1)空腹移行运动复合波的Ⅱ期末分泌胃动素, 维持胆囊较弱的收缩; (2)餐后分泌CCK, 导致胆囊强烈收缩, 使胆汁酸进入十二指肠和小肠, 直接溶解、消化吸收胆固醇、脂肪以及脂溶性维生素; (3)当胆汁酸到达末端回肠时, 通过Farnesoid X受体介导产生和分泌FGF19, 作为胆囊再充盈的信号传导, 为进餐前作准备. 因此, CCK和FGF19都参与胆囊的运动调节, 在胆石形成的动力机制中占有突出地位. Choi等通过小鼠Fgf15基因敲除、胆囊的体内外实验、CCK与FGF19/FGF15的不同作用等系列精细研究证实了胆囊充盈的激素调节现象[16], 为从胆囊动力角度研究胆石发病机制提供了详实资料. 我们检测发现, 除回肠末端外, 人体胆囊黏膜FGF19 mRNA表达水平也较高, 可能通过旁分泌作用直接调节胆囊的充盈, 或者也参与了对肝脏胆汁酸合成的调节作用. 肝胆系统与胃肠道(特别是胆囊的空腹与餐后运动)的协调功能调节在预防过量胆固醇结晶沉淀于胆囊内起到特殊的作用. 胆囊自身还参与胆汁脂类的吸收, 具有一系列的生理功能和病理机制. 在当前国内保留胆囊治疗胆囊结石的研究中, 胆囊功能尤其具有不可或缺的地位[17].

4 胆固醇转运的载体

胆固醇结石的主要成分-胆固醇溶于脂类物质, 其非水溶性的特点构成了胆石形成机制中的重要基础, 为研究的焦点之一. 胆固醇在胃肠道与肝胆系统的流动和代谢需要载体. SRB1是细胞膜上高密度脂蛋白受体[18], 同时位于小肠刷状缘膜的囊泡上[19], 具有高胆固醇亲和力特性, 为肝脏摄取血浆胆固醇的重要受体, 并参与了小肠胆固醇吸收, 其对胆囊转运胆固醇的可能性也正在受到关注. 另一重要载体-NPC1L1发现于2000年[20], 在小鼠仅表达于小肠与胆囊, 而在人体肝脏也有大量NPC1L1表达[21]. 虽然还未确定其与胆石病的关系, 但理论上可以推测, 失去肝脏NPC1L1的功能降低对胆汁胆固醇的重吸收, 可能对胆汁胆固醇含量增加具有促进作用. Ezetimibe通过抑制小肠NPC1L1, 减少小肠胆固醇吸收能降低高胆固醇血症患者血浆胆固醇含量[22]. 在转运胆固醇的载体中, ABC转运器的作用十分重要, 现已明确其定位于质膜和细胞内膜, 依赖能量转运胆固醇通过生物膜. 异二聚体ABCG5/G8负责肝细胞胆小管侧膜分泌胆固醇进入胆汁, 同时也负责小肠细胞刷状缘将胆固醇分泌入肠腔[23]. 通过增强胆汁分泌和限制肠道吸收, ABCG5/G8在增加胆固醇排出过程中起关键作用. ABC家族又一成员ABCA1与肝细胞和小肠细胞在基底膜侧向血浆分泌胆固醇有关, 对血浆前-β-HDL的形成具有重要作用[24].

ABC转运器的表达受核受体的调节. 动物实验证明Lxrs激动剂使小鼠腹腔巨噬细胞Abca1表达升高, 增强胆固醇逆转运; 并提高肝脏Abcg5、Abcg8表达, 导致胆汁胆固醇含量升高, 具有促成石作用[25]. Lxr基因敲除动物实验进一步证实, 胆固醇饲料无法通过激活Lxrα上调Abcg5/Abcg8基因并向胆汁分泌或上调Cyp7a1转化为胆汁酸, 过多的胆固醇则经Acat2酶转化为胆固醇酯积蓄在肝脏. 同时体外实验也得到相应的结果: 采用LXRα的RNA干扰和LXRα激动剂T0901317的细胞实验都显示LXRα调节人类肝细胞ABCG8、ABCA1、ABCG1、SRBI等基因的表达[26].

5 胆固醇结石病与代谢综合征

1988年Reaven等在Banting报告中首次提出代谢综合征, 又称为胰岛素抵抗综合征, 即靶器官与组织对胰岛素作用不敏感[27]. 胆固醇结石随年龄而发病增加以及女性、肥胖多发的特点、胆石病与肥胖之间的关系反映与代谢综合征的相关性. 代谢综合征主要表现为向心性肥胖, 糖耐量异常或糖尿病, 高血压病、血脂增高、心血管病危险性增加. 胰岛素抵抗患者常发展为2型糖尿病, 后者的胆石发病率增加2-3倍[2]. Méndez-Sánchez等[28]研究显示在胆石病患者合并代谢综合征的比例是对照组的2倍左右. Tsai等[29]则发现, 在胆石患者腰围和腰围-臀围比例均明显增高, 且该两项指标对胆石病的发生危险度具有预测作用. 我们的研究也显示[30,31], 采用空腹血清胰岛素, 血清胆固醇含量, 高血压等代谢综合征相关的指标对胆石病高危人群具有一定的预测作用. Biddinger等通过基因敲除技术除去肝细胞的胰岛素受体, 构建小鼠LIRKO模型, 模拟胰岛素抵抗的代谢综合征[3]. 实验证明, 肝脏对胰岛素抵抗的病理状态通过增加肝脏胆小管侧膜Abcg5/g8表达增加对胆汁胆固醇的分泌, 直接促进胆固醇结石的形成, 该研究为代谢综合征增加胆固醇结石发生危险性的分子生物学机制提供了实验依据[3].

6 结论

胆石病基础与临床研究[32]的最终目的是造福于胆石患者. 当胆石病进展到症状期与并发症期, 有效的是采用腹腔镜胆囊切除或开腹胆囊切除术治疗, 而当胆石病处于无症状期或者成石前期, 则应采用非手术疗法或保留胆囊的治疗, 以及预防胆石病的发生. 目前胆石病研究的首要任务是了解中国胆石病的发病现状, 因为距离1992年第二次全国胆石病临床调查已近20年, 且我国局部地区人群的胆石病发病率研究也在20世纪80-90年代, 尚缺乏全国范围的流行病学研究[33]. 其次, 尽管保留胆囊治疗胆石病的热情很高, 但需要科学的大样本前瞻性研究, 制定手术适应证以及长期的随访计划. 邹一平等400多例保胆取石术的5年与10年复发率分别为37.6%与43.2%[34], 具有很好的代表性, 保胆手术后适当的药物预防, 如statin抑制胆固醇合成[35]和ezetimibe抑制肠道胆固醇摄取[36], 或可进一步降低复发率. 降低保胆治疗后复发的措施完全是建立在胆石发病机制研究结果的基础上. 最后, 如何将预测胆石病危险人群的研究过渡到胆石病的预防已提到议事日程[1]. 这些工作都摆在胆石研究者的面前. 胆石病研究, 已经初现端倪, 但任重而道远.

评论

背景资料

胆石病是常见疾病, 其发病率在我国呈逐年上升趋势. 胆石病发生机制研究认为其发生与胆汁胆固醇过饱和有关, 胆囊动力功能障碍和胆汁成核异常则促进了胆石病发生. 近年来的研究显示, 胆固醇代谢在肝脏、胆囊与小肠多个环节的变化, 以及与代谢综合征的相关性, 对认识胆石的发生机制有重要意义.

同行评议者

王德盛, 副教授, 中国人民解放军第四军医大学西京医院肝胆外科

相关报道

国内外对胆石发生机制的探索从研究胆石、胆汁以及胆囊开始, 目前更注重于整个肝胆肠胆固醇与胆汁酸的代谢异常及其调节. 近年来, 国内外关于肠肝轴途径中胆固醇转运蛋白的发现及调节功能的研究有了很大进展, 为胆石病发生机制研究的进一步深入提供了方向.

应用要点

调控肠肝轴胆固醇代谢, 降低小肠胆固醇摄取, 调节胆汁胆固醇含量, 将是实现胆石病预防研究的新策略.

同行评价

本文介绍了胆汁胆固醇来源、吸收和转运以及代谢综合征在胆固醇结石发病机制中的作用, 从分子水平阐述了胆固醇结石的易发因素, 内容详实可靠, 基本概括了近年来有关此方面研究的最新进展.

备注

编辑: 李军亮 电编: 何基才

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