临床经验 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2009. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2009-03-28; 17(9): 918-926
在线出版日期: 2009-03-28. doi: 10.11569/wcjd.v17.i9.918
乳铁蛋白联合标准疗法根除幽门螺杆菌的荟萃分析
邹健, 董洁, 于晓峰
邹健, 董洁, 于晓峰, 复旦大学附属华东医院消化科 上海市 200040
作者贡献分布: 此课题由邹健设计; 研究过程由邹健、董洁及于晓峰操作完成; 数据分析由邹健与董洁完成; 论文写作由邹健完成.
通讯作者: 邹健, 200040, 上海市延安西路221号, 复旦大学附属华东医院消化科. apollozou@hotmail.com
电话: 021-62483180
收稿日期: 2008-11-03
修回日期: 2008-11-30
接受日期: 2008-12-08
在线出版日期: 2009-03-28

目的: 系统性评价乳铁蛋白联合标准疗法对H pylori根除率的影响, 及根除过程中的不良反应发生率.

方法: 从常用电子数据库检索标准三联或四联疗法联合与未联合乳铁蛋白根除H pylori的随机临床试验, 荟萃分析各项研究的根除率和不良反应发生率的合并OR值; 进行亚组分析和敏感性分析; 以漏斗图检测发表偏倚. 

结果: 共9项随机临床试验(1343例)符合纳入标准. 标准疗法联合与未联合乳铁蛋白按意向治疗(ITT)分析的H pylori的根除率分别为86.57%(95% CI: 83.99%-89.15%)和74.44%(95% CI: 71.14%-77.74%), 合并OR值为2.26(95% CI: 1.70-3.00); 总不良反应发生率分别为9.05%(95% CI: 6.83%-11.27%)和16.28%(95% CI: 13.43%-19.13%), 合并OR值0.15(95% CI: 0.04-0.54).

结论: 联合乳铁蛋白可有效提高标准疗法的H pylori根除率, 降低根除过程中的不良反应发生率.

关键词: 乳铁蛋白; 幽门螺杆菌; Meta分析; 根除率; 不良反应
引文著录: 邹健, 董洁, 于晓峰. 乳铁蛋白联合标准疗法根除幽门螺杆菌的荟萃分析. 世界华人消化杂志 2009; 17(9): 918-926
Meta-analysis on the efficacy of lactoferrin supplementation combined with standard treatment during Helicobacter pylori eradication therapy
Jian Zou, Jie Dong, Xiao-Feng Yu
Jian Zou, Jie Dong, Xiao-Feng Yu, Department of Gastroenterology, Huadong Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China
Correspondence to: Dr. Jian Zou, Department of Gastroenterology, Huadong Hospital, Fudan University, 221 Yan'an Western Road, Shanghai 200040, China. apollozou@hotmail.com
Received: November 3, 2008
Revised: November 30, 2008
Accepted: December 8, 2008
Published online: March 28, 2009

AIM: To systematically evaluate whether adding lactoferrin to H pylori eradication regimens could improve eradication rates and reduce side effects during anti-H pylori treatment.

METHODS: Eligible articles were identified by searching electronic databases. We included all randomized trials comparing lactoferrin supplementation to placebo or no treatment during anti-H pylori regimens. Statistical analysis was performed with Review Manager 5.0.10. Subanalysis/Sensitivity analysis was also performed.

RESULTS: We identified 9 randomized trials (n = 1343). Pooled H pylori eradication rates for patients with and without lactoferrin were 86.57% (95% CI: 83.99%-89.15%) and 74.44% (95% CI: 71.14%-77.74%) by intention-to-treat analysis, respectively, and the odds ratio (OR) was 2.26 (95% CI: 1.70-3.00); the occurrence of total side effects, especially nausea, for groups with or without lactoferrin were 9.05% (95% CI: 6.83%-11.27%) and 16.28% (95% CI: 13.43%-19.13%), respectively; the summary OR was 0.15 (95% CI: 0.04-0.54).

CONCLUSION: Our review suggests that supplementation with lactoferrin could be effective in increasing eradication rates of anti-H pylori therapy, and could be considered helpful for patients with eradication failure.

Key Words: Lactoferrin; Helicobacter pylori; Eradication; Meta-analysis
0 引言

幽门螺杆菌(H pylori)感染是一个十分普遍的公共卫生问题. 发展中国家感染率高达70%-90%, 发达国家约为25%-50%[1]. 根除H pylori治疗在处理消化性溃疡、萎缩性胃炎、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤以及其他相关疾病中被推荐[2-4]. 最新的Maastricht共识推荐的H pylori根除治疗方案为质子泵抑制剂或铋剂联合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑[5], 可获得75%-98%的根除率. 虽然大多数的一线方案的根除率可以达到80%[6-7], 仍有20%的患者治疗失败, 在耐药菌株流行的地区根除失败率还要升高[8]. 二线根除方案一般由质子泵抑制剂和铋剂联合四环素和甲硝唑组成, 但是其费用高、不良反应大、病人依从性差. 近年来, 许多研究发现乳铁蛋白(lactoferrin, LF)具有抗H pylori的作用, 而且他使用安全、不良反应小、价格便宜[9-11]. 因此, 本研究严格纳入相关随机对照临床试验进行荟萃分析, 系统性评价LF联合标准三联或四联疗法能否提高H pylori根除率, 减少根除过程中的不良反应.

1 材料和方法
1.1 材料

通过英文检索词Helicobacter pylori, H pylori, Lactoferrin以及中文检索词乳铁蛋白, 幽门螺杆菌检索PubMed(1966-01/2008-10), EMBASE(1980-01/2008-10), Cochrane Controlled Trials Register(Issue 3, 2008), Science Citation Index(1945-01/2008-10), 中国期刊全文数据库(1994-01/2008-10)和万方数据库(1981-01/2008-10), 对检索到文献的参考文献进行再检索, 以查全相关文献. 同时对一些主要国际性消化会议(如美国消化疾病周、亚太消化疾病周、世界胃肠病学会议、欧洲H pylori研究组Maastricht会议等)的会议摘要进行手工检索, 并向医药公司咨询是否有尚发表的随机对照试验. 共检索到59篇相关文献. 根据出版类型剔除11篇综述、5篇评论、1篇述评、2篇会议报道, 共40篇.

1.2 方法

1.2.1 文献纳入: 纳入标准: 随机临床试验; 研究对象包括从未接受过H pylori根除治疗和初治失败者; 对照组接受标准三联或四联疗法治疗, 治疗组接受LF联合三联或四联疗法治疗; H pylori根除率和(或)不良反应数据齐全; 根除治疗至少4 wk后以活检组织学或13C呼气试验证实H pylori感染情况; 文献不受语种限制. 所有文献的纳入由两名研究者独立进行, 存在意见分歧时, 由第三名研究者参与决定纳入与否. 纳入文献的质量评价采用Jadad评分标准(0-7分), 评分标准基于以下3点: 随机化、双盲和失访的描述. 由两名研究者独立评分, 低于3分者为低质量试验, 予以剔除. 多次发表的试验仅提取最近发表的数据.

1.2.2 数据提取: 从纳入文献中提取关键数据, 包括H pylori根除率和总不良反应发生率, 以及进入试验患者例数、年龄、国家、LF的剂量和用药时间、根除治疗方案、腹泻、上腹痛、恶心发生率、H pylori检测方法等.

统计学处理 将数据输入Cochrane协作网提供的RevMan5.0.10软件进行分析. 以卡方检验评估各研究间的异质性, 临界值设为0.1. 不存在异质性时, 采用固定效应模型(Mantel-Haenszel法); 存在异质性时, 采用随机效应模型(DerSimonian-Laird法). 分别计算H pylori根除治疗按意向治疗(ITT)分析和按方案(PP)分析的根除率, 并根据患者根除次数、抗生素种类和LF用药天数分亚组进行分析. 为保证结果的稳定性行敏感性分析. 以漏斗图检测发表偏倚, 并作Egger线性回归分析证明漏斗图结果.

2 结果
2.1 纳入文献

从40篇文献中剔除13篇研究对象为动物的文献后, 通过阅读文献标题和摘要进一步剔除9篇非临床试验和3篇无关文献; 对剩余的15篇文献详细阅读全文. 其中4篇未联合三联或四联疗法, 2篇无根除率和不良反应信息, 结果共9篇文献[12-20]入选. 值得强调的是, 其中5篇来自同一研究机构-意大利Mario教授领导的课题组. 根据干预措施和受试者进入试验的时间判断为非重复发表, 故同时纳入. 所有纳入文献的基本特征见(表1).

表1 纳入文献的基本特征.
作者年份形式n(bLf/con)疾病诊断方法根除次数LF方案根除率(%)不良反应(%)标准方案疗程(d)根除率(%)不良反应(%)Q
de Bortoli et al[12]2007JA206(105/101)-histology+RUT/HpSA+UBT UBT(8 wk later)1Lf (200 mg bid) E (20 mg bid) C (500 mg bid) A (1 g bid) Pb (5 g bid)ITT 88.6(93/105) PP 92.1(93/101)9.5E (20 mg bid) C (500 mg bid) A (1g bid)7ITT 72.3(73/101) PP 76(73/96)40.6(41/101)4
Zullo et al[13]2007JA144(72/72)PUD(8/144) NUD(136/144)histology+RUT UBT(4-6 wk later)1Lf (200 mg bid) R (20 mg bid) C (500 mg bid) Ti (500 mg bid)ITT 72.2(52/72) PP 76.5(52/68)10.3R (20 mg bid) L (500 mg qd) A (1g bid)7ITT 68.1(49/72) PP 69.1(49/71)11.3(8/71)5
Tursi et al[14]2007JA70(35/35)PUD(29/70) NUD(41/70)histology+RUT histology+RUT/UBT(4 wk later)2Lf (200 mg bid) RBC (400 mg bid) E (40 mg qd) A (1 g bid) Ti (500 mg bid)ITT 94.3(33/35) PP 97.1(33/34)17.6RBC (400 mg bid) E (40 mg qd) A (1 g bid) Ti (500 mg bid)7ITT 88.6(31/35) PP 91.2(31/34)29.4(10/34)4
Di Mario et al[15]2006JA402(134/132/136)PUD(102/402) NUD(300/402)histology+RUT/histology+HpSA UBT/HpSA (8-10 wk later)1Lf (200 mg bid) E (20 mg bid) C (500 mg bid) Ti (500 mg bid)ITT 89.5(120/134) or 73.4(97/132) PP 93.0(120/129) or 76.9(97/126)6.7 or 9E (20 mg bid) C (500 mg bid) Ti (500 mg bid)7 or 14ITT 77.2(105/136) PP 78.3(105/134)9.5(13/136)5
Zullo et al[16]2005JA133(65/68)NUD(133/133)histology+RUT UBT(4-6 wk later)1Lf (200 mg bid) E (20 mg bid) C (500 mg bid) A (1 g bid)ITT 76.9(50/65) PP 78.1(50/64)9.2E (20 mg bid) C (500 mg bid) A (1 g bid)7ITT 77.9(53/68) PP 80.3(53/66)10.3(7/68)5
Di Mario et al[17]2004MAb369(120/121/128)-UBT/HpSA(8 wk later)1Lf (200 mg bid) E (20 mg bid) C (500 mg bid) Ti (500 mg bid)ITT 92.0(110/120) or 72.0(88/121)7.5 or 9.9E (20 mg bid) C (500 mg bid) Ti (500 mg bid)7 or 14ITT 76.0(98/128)10(13/128)3
Di Mario et al[18]2004NAb119(64/55)-UBT/HpSA(8 wk later)2Lf (200 mg bid) E (20 mg bid) A (1 g bid) Ti (500 mg bid)ITT 80.0(51/64) PP 80.0(51/64)6.3E (20 mg bid) A (1 g bid) Ti (500 mg bid) B (120 mg qd)14ITT 64.0(35/55) PP 64.8(35/54)9.1(5/55)4
Di Mario et al[19]2003MJA74(24/26/24)PUD(17/74) NUD(57/74)histology+UBT/HpSA UBT/HpSA (8 wk later)1Lf (200 mg bid) R (20 mg bid) C (500 mg bid) Ti (500 mg bid)ITT 100(24/24) PP 100(24/24)-R (20 mg bid) C (500 mg bid) Ti (500 mg bid)7 or 10ITT 76.9(20/26) or 70.8(17/24) PP 76.9(20/26) or 77.3(17/22)-4
Di Mario et al[20]2003NJA150(51/52/47)PUD(26/150) NUD(124/150)histology+UBT/HpSA UBT/HpSA (8-10 wk later)1Lf (200 mg bid) R (20 mg bid) C (500 mg bid) Ti (500 mg bid)ITT 92.2(47/51) PP 95.9(47/49)13.7(7/51)R (20 mg bid) C (500 mg bid) Ti (500 mg bid)7 or 10ITT 71.2(37/52) or 70.2(33/47) PP 72.5(37/51) or 75.0(33/44)15.4(8/52) or 19.1(9/47)5
Ab: 摘要; JA: 全文; C: 克拉霉素; A: 阿莫西林; R: 雷贝拉唑; Ti: 替硝唑; E: 埃索美拉唑; RBC: 枸橼酸铋雷尼替丁; B: 铋剂; L: 左氧氟沙星; Pb: 益生菌; UBT: 13C-呼气试验; RUT: 快速尿素酶试验; HpSA: 幽门螺杆菌粪便抗原; PUD: 消化性溃疡病; NUD,非溃疡性疾病; Q: Jadad评分; M, N: 同一作者在同一年内先后发表的2篇文章.
2.2 H pylori根除率

9篇文献对H pylori根除率进行了描述, 其中5项研究报道LF联合疗法能显著改善根除率. 4项研究表明根除率无明显改善. 按ITT分析, 数据合并后治疗组670例患者中580例H pylori获根除, 根除率为86.57%(95% CI = 83.99%-89.15%); 对照组501例患者中673例获根除, 根除率为74.44%(95% CI = 71.14%-77.74%), 合并OR值为2.26(95% CI 1.70-3.00, 图1). 按PP分析, 治疗组和对照组的H pylori根除率分别为88.18%(95% CI 85.44%-90.92%)和75.75%(95% CI 72.11%-79.39%), 合并OR值为2.50(95% CI 1.48-4.24).

图1
图1 治疗组与对照组ITT根除率比较. M, N: 同一作者在同一年内先后发表的2篇文章.
2.3 不良反应发生率

8篇文献报道了总不良反应发生率, 其中2项研究表明LF联合疗法能降低不良反应发生率. 数据合并后, 治疗组和对照组的总不良反应发生率分别为9.05%(95% CI 6.83%-11.27%)和16.28%(95% CI 13.43%-19.13%), 合并OR值为0.57(95% CI 0.35-0.94, 图2). 分别对特定不良反应症状进行分析, 结果显示治疗组恶心的发生率降低(2.14% vs 12.50%), OR值为0.15(95% CI 0.04-0.54, 图3). 而腹泻、味觉障碍和上腹痛的发生率在治疗组和对照组之间无差异(OR: 0.31 vs 0.50 vs 0.47; 95% CI: 0.07-1.47 vs 0.21-1.20 vs 0.17-1.31).

图2
图2 治疗组与对照组不良反应发生率比较. M, N: 同一作者在同一年内先后发表的2篇文章.
图3
图3 治疗组与对照组恶心发生率比较.
2.4 亚组分析和敏感性分析

纳入资料根据抗生素选择、LF使用时间和受试者根除次数进行亚组分析. 在抗生素选择组, C+A亚组、C+Ti亚组和A+Ti亚组与对照组相比差异均具有显著性, 合并OR值为1.79(95% CI = 1.05-3.05), 2.54 (95% CI = 1.74-3.71)和2.22(95% CI = 1.70-3.00)(图4). 在LF使用时间组, 7-day亚组和7+7-day亚组与对照组相比差异具有显著性, 合并OR值为2.26(95% CI 1.67-3.06)和3.52(95% CI 2.13-5.83, 图5). 在受试者根除次数组中, 初次根除亚组和多次根除亚组与对照组相比差异均具有显著性, 合并OR值为2.27(95% CI 1.67-3.08)和2.22(95% CI 1.06-4.67, 图6). 敏感性分析显示, 排除低质量文献后, 治疗组与对照组之间的H pylori根除率依然有显著差异, 合并OR值为2.11(95% CI 1.55-2.86); 排除一项联用益生菌的研究后, 根除率仍无明显改变(OR = 2.15, 95% CI 1.58-2.93).

图4
图4 治疗组与对照组不同抗生素亚组根除率比较. M, N: 同一作者在同一年内先后发表的2篇文章.
图5
图5 治疗组与对照组不同疗程亚组根除率比较. M, N: 同一作者在同一年内先后发表的2篇文章.
图6
图6 治疗组与对照组不同根除次数亚组根除率比较. M, N: 同一作者在同一年内先后发表的2篇文章.
2.5 发表偏倚

漏斗图肉眼观察有轻度不对称(图7), 但Egger线性回归分析显示无显著发表偏倚(P = 0.980).

图7
图7 荟萃分析入选文献漏斗图.
3 讨论

H pylori是一种特异性定植于胃黏膜的微生物, 在世界范围内, 其感染率超过50%, 对于消化性溃疡、MALT淋巴瘤、萎缩性胃炎等患者须行H pylori根除治疗. 但是, 目前标准疗法的根除率逐年下降, 有超过20%的患者面临治疗失败的问题[21]. 如何改良H pylori的治疗方案, 提高根除率, 成为临床医生面临的一个重要课题. LF是一种分子质量为70-80 kDa的糖蛋白, 在多种组织如: 乳腺、外分泌腺、黏膜表面、生殖腺中大量表达, 存在于乳汁、眼泪、唾液和其他体液以及血浆、中性粒细胞中. 胃黏膜和胃液中亦存在LF. LF是一种具有多种生物学功能的蛋白质, 他不仅参与铁的转运, 而且还具有抗微生物、抗氧化、抗癌、免疫调节等功能[22-24]. LF可以通过结合铁离子, 竞争性夺取H pylori生长所需的铁; 阻止H pylori在胃内定植, 减少细菌量等机制发挥其抗H pylori的作用. 近年研究表明, LF可以提高H pylori的根除率[15,17], 但是亦有结果相反的报道[13,16]. 鉴于目前各研究结论不一, 本文对LF联合标准疗法根除H pylori的随机临床试验进行了荟萃分析, 结果显示无论是按ITT分析, 还是按PP分析, LF联合标准疗法均具有更高的根除率(86.57% vs 74.44%, P<0.01), 说明LF联合标准疗法能提高H pylori根除率. 对于初次根除失败的人群, LF同样具有作用.

在根除治疗过程中, 常会发生腹泻、恶心、呕吐、中上腹痛等抗生素相关不良反应, 在四联疗法中发生率尤其升高, 这些不良反应常常会造成治疗的中断. 而LF具有安全性高、不良反应小的特点, 含有LF的治疗方案在根除H pylori过程中, 不良反应发生率也有所降低, 尤其是恶心的发生率降低尤为明显. 说明LF联合疗法可以减少根除过程中的不良反应. 本荟萃分析还发现, 克拉霉素加替硝唑的抗生素组合具有最高的根除率, 考虑到LF可以结合并破坏细菌的细胞膜[25-26], 这提示LF可能与克拉霉素和替硝唑具有更好的协同杀菌作用.

一些方法学上的缺陷可能会影响本荟萃分析的有效性. 一方面, 大多数临床实验由Mario和Zullo教授两个研究团队完成; 另一方面, 所纳入研究存在地域差异, 所有研究人群均源自意大利, 缺少其他地区的资料. 总之, 本荟萃分析结果显示LF联合标准疗法能有效提高H pylori根除率, 并可降低根除过程中的不良反应发生率, 尤其是恶心的发生率. 由LF、克拉霉素、替硝唑和质子泵抑制剂组成的1 wk疗法, 可以成为一种有效的抗H pylori二线根除方案.

致谢

感谢上海交通大学医学院附属仁济医院消化科的童锦禄博士在统计方面提供的帮助.

评论
背景资料

幽门螺杆菌(H pylori)感染是一个十分普遍的公共卫生问题, 但是其耐药现象的发生率逐年升高, 现有根除方案疗效逐渐下降. 临床上迫切需要研发新的抗菌药物. 近年来, 许多研究发现乳铁蛋白(lactoferrin, LF)具有抗H pylori的作用, 而且他使用安全、不良反应小、价格便宜, 具有广泛的应用前景.

同行评议者

刘改芳, 主任医师, 河北医科大学第三医院消化内科

研发前沿

多项研究表明, LF可以提高H pylori的根除率, 但是亦有结果相反的报道. 本研究对LF联合标准疗法根除H pylori的随机临床试验进行了荟萃分析, 确定联合方案的有效性, 为临床应用奠定基础.

相关报道

最新的Maastricht共识推荐的H pylori根除治疗方案为质子泵抑制剂或铋剂联合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑, 可获得75%-98%的根除率.

创新盘点

本研究发现LF联合疗法比标准方案具有更高的根除率, 并可以降低根除过程中的不良反应. 对于初次根除失败的人群, LF联合疗法同样具有作用.

应用要点

乳铁蛋白是一种糖蛋白, 在多种组织、体液以及中性粒细胞中有表达. 他是一种具有多种生物学功能的蛋白质, 参与铁的转运, 还具有抗微生物、抗氧化、抗癌、免疫调节等功能.

名词解释

LF是一种分子质量为70-80 kDa的糖蛋白, 在多种组织如: 乳腺、外分泌腺、黏膜表面、生殖腺中大量表达, 存在于乳汁、眼泪、唾液和其他体液以及血浆、中性粒细胞中. 胃黏膜和胃液中亦存在LF. LF可以通过结合铁离子, 竞争性夺取H pylori生长所需的铁; 阻止H pylori在胃内定植, 减少细菌量等机制发挥其抗H pylori的作用.

同行评价

本文进行了一个很好的荟萃分析, 结果对临床H pylori的治疗提供了一种新的方法.

编辑:李军亮 电编:吴鹏朕

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