Th17细胞在炎症性肠病发生过程中的免疫病理作用

摘要

Th17细胞是最近发现的一种与Th1和Th2细胞亚群无关的新的辅助性T细胞亚群, 其分化调节与多种细胞因子有关, 可以清除特定的细胞外病原体起到保护作用, 对自身抗原的特异性又可导致炎症和自身免疫性疾病发生. 炎症性肠病的具体发病机制尚未阐清, 但研究发现先天性和获得性免疫反应在肠道炎症中起着重要作用, 而Th17细胞的发现有助于解释一些Th1/Th2轴中的异常现象, 更好的认识Th17细胞在炎症性肠病发生过程中的免疫病理作用.

关键词: Th17细胞; 炎症性肠病; 免疫病理作用

Immunopathological role of Th17 cells in development of inflammatory bowel disease

Li Yang, Zhan-Ju Liu

Li Yang, Zhan-Ju Liu, Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450014, Henan Province, China

Li Yang, Department of Gastroenterology, People's Hospital of Zhengzhou, Zhengzhou 450003, Henan Province, China

Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 30770988; and the New Century Talent Supporting Scheme Projects of the Ministry of Education, No. NCET-05-0609; and the Science Research Foundation of Ministry of Health, No. WKJ2008-2-001.

Correspondence to: Prof. Zhan-Ju Liu, Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, 2 Jingba Road, Zhengzhou 450014, Henan Province, China. zhanjuliu@yahoo.com

Received: November 28, 2008
Revised: January 9, 2009
Accepted: January 19, 2009
Published online: February 8, 2009

Abstract

Th17 cells are identified as a new subset of T helper cells unrelated to Th1 or Th2 cells, and several cytokines are involved in regulating their activation and differentiation. Th17 cells not only play an important role in host defense against extracellular pathogens, but also are associated with the development of autoimmunity and inflammatory response. Although the etiology of inflammatory bowel disease remains unclear, accumulating evidence suggests that the abnormality of innate and adaptive immunity responses plays an important role in intestinal inflammation. The identification of Th17 cells help us to explain some of the anomalies seen in the Th1/Th2 axis and has broadened our understanding of the immunopathological effects of Th17 cells in the IBD development.

Key Words: Th17 cells; Inflammatory bowel disease; Immunopathological role

0 引言

CD4⁺ T细胞在辅助多种细胞启动发生免疫反应中起着重要作用, 当抗原刺激后, 原始CD4⁺ T细胞活化扩增并分化为可以产生干扰素γ(interferon gamma, IFN-γ)和淋巴毒素 (lymphotoxin, LT), 增强细胞内病原体清除, 有效激活细胞介导的免疫反应的Th1细胞群; 同时还可以分泌IL-4和IL-13, 启动B细胞介导的免疫反应, 清除细胞外病原体的Th2细胞群[1]. 近来对IL-17细胞因子家族和IL-23细胞因子的研究, 发现了一种新的Th细胞亚群, 即Th17细胞. 与Th1和Th2细胞亚群相似的是Th17细胞在转录分化过程中也需要特异性的细胞因子. 虽然对这类新的细胞亚群功能尚未完全了解, 但已有研究显示Th17细胞亚群可以对一些Th1和Th2型免疫不能清除的细胞外病原体有显著的宿主保护作用, 同时又在动物实验阶段证实Th17细胞也有显著的促炎作用, 对自身抗原的特异性亦可导致多种自身免疫性疾病的发生[2], 本文重点讨论Th17细胞的免疫学特征及其在炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)发病机制中的免疫病理作用.

1 Th17细胞

最初认为Th17细胞和Th1细胞是相关的, 在不同的细胞因子作用下由共同的Th1前体细胞分化而来, 但是大量研究显示Th17细胞是与Th1和Th2细胞无关的一类独特亚群[3-5]. Th17细胞主要产生IL-17A和IL-17F, 以及少量的TNF和IL-6, 其中IL-17A是Th17细胞发挥免疫调节作用的主要效应因子. IL-17是最近发现的一个新的细胞因子家族中的一员, 该细胞因子家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F. 已经证实, IL-17在体内外均是强效的炎症因子, 具有多种生物学活性, 可以通过诱导促炎因子(如IL-6、TNF)、化学因子(如KC, MCP-1和MIP-2)以及基质金属蛋白酶等促进组织炎症发生[3]. IL-17还涉及参与中性粒细胞的增生、成熟和趋化作用[6]. 体外研究显示IL-17受体(IL-17R)缺陷小鼠由于缺少中性粒细胞的募集作用而更容易导致肺部感染, 同样IL-17在肺组织内过度表达也可促进白细胞释放过多化学因子引起组织炎症[7]. IL-17还可以刺激T细胞, 促进树突细胞成熟[3,5]. 虽然IL-17是在获得性免疫应答过程中产生, 但是与IL-1β, TNF或Toll-like受体(TLR)相似, 其通过诱导一些先天性免疫介质如IL-6、急性时相蛋白、G-CSF和前列腺素E2而发挥先天性免疫作用. 因此, IL-17是通过获得性免疫与先天性免疫系统联合的方式来促进炎症的发生, 并且也像大多数炎症因子一样主要是在体外发挥作用.

2 Th17细胞的分化和调节

最初研究认为IL-23可以诱导Th17细胞分化[2,8], IL-23是IL-12异二聚体细胞因子家族中的一员, 除与IL-12一样都拥有共同p40亚单元外还含有独特的p19亚单元. IL-23通过IL-12Rβ1和IL-23R异二聚体受体复合物来发送信号[9], 由于他和IL-12拥有共同的p40亚单元和IL-12Rβ1, 因此推测与IL-12作用相似可以启动Th1反应, 但是p19缺陷小鼠可以促进正常的Th1反应, 却不能促进产IL-17细胞生成[2,10]. 另有研究发现IL-23基因敲除的小鼠几乎没有Th17细胞, 并且即使在没有IL-23因子的情况下产生正常Th17细胞, 他们也无法扩增和生存. 因此, IL-23并不能诱导原始T细胞分化为Th17细胞, 而且原始T细胞中并没有IL-23受体的表达亦进一步证实这种观点[11]. 虽然IL-23并不能诱导原始T细胞分化为Th17细胞, 但却可以诱导Th17细胞增殖, 并且体外试验也发现IL-23可以为已经分化的Th17细胞提供生存信号[12]. 既然IL-23不是Th17细胞分化的必须因子, 那么哪种因子在起作用? 研究显示TGF-β和IL-6可以激活原始T细胞分泌大量的IL-17, 且只有TGF-β和IL-6同时大量存在的情况下才可以诱导原始T细胞分化为Th17细胞, 而后IL-23才可以促进分化后的Th17细胞增殖. 在炎症状态下, IL-6或TGF-β和IL-6同时存在可以上调Th17细胞表达IL-23R, 进而促进IL-23维持并加强Th17细胞的表达[13-14]. 此外体外实验亦证实, TGF-β和IL-6同时存在促进Th17细胞分化的作用可以被IL-1和TNF进一步增强. Th17细胞分化增殖受许多细胞因子的影响, 体外实验研究发现中和IFN-γ和IFN促进IL-23刺激的Th17细胞增殖, 而Th1和Th2细胞效应因子IFN-γ和IL-4可以抑制IL-23刺激的Th17细胞增殖[13]. 此外, Th1和Th2细胞亚群增殖分化过程中的重要细胞因子IL-2也可以长期的干预Th17细胞的扩增存活. 因此, 可以看出Th1和Th2细胞均能干预IL-23诱导的IL-17表达, 并能够显著抑制Th17细胞增殖. 此外体内试验发现阻断体内TNF效应可以显著抑制IL-23和IL-17的表达[15]. 但是IL-4和IFN-γ却不能直接抑制TGF-β和IL-6启动的Th17细胞增殖分化. TGF-β可以通过间接效应(阻滞先天免疫系统细胞产生的IFN-γ和IL-4)以及直接作用于原始T细胞前体来促进Th17细胞增殖. 且其可不依赖IL-23而诱导IL-17的表达, 并且IFN-γ非但不能抑制TGF-β对Th17细胞促生成作用, 反而在IFN-γ存在时TGF-β诱导IL-17的表达作用更强.

IL-27是另外一个IL-12家族成员, 对Th17细胞的形成有负调节作用[16]. T细胞活化后在IL-27作用下可以诱导T-bet形成, 而T-bet是原始CD4+ T细胞分化过程中的关键的转录因子. 但是IL-27R缺陷的小鼠由于效应T细胞调节反应异常可以形成严重的免疫病理损害. IL-27介导的信号传导可以加重炎症恶化, 增强炎症组织中Th17细胞的生成和表达IL-17的T细胞增殖. IL-27可以不依赖IL-6和TGF-β信号途径而抑制IL-6和TGF-β启动诱导的Th17细胞分化. 而IL-27对Th17细胞的抑制效应需要转录因子STAT1的参与. 虽然T-bet和抑制蛋白SOCS3并不参与IL-27介导的Th17细胞抑制作用, 但是STAT1的下游因子可能参与[17-18].

在缺乏Th1和Th2特异性转录因子STAT1、STAT4、T-bet或STAT6小鼠中, 分离出的CD4+ T细胞, 在活化的IL-23作用下仍可分化为Th17细胞. 此外在缺乏STAT4、STAT6或T-bet的小鼠中Th17细胞仍可正常分化, 说明这些转录因子并非是Th17细胞分化过程中所必须的[19]. 此外, Th17细胞并不表达转录因子T-bet、HIx或GATA-3提示他们有可能是一种特殊的T辅助细胞. 近年来研究证实至少一种转录因子RORγt涉及Th17细胞增殖, RORγt主要在胚胎淋巴组织诱导的细胞中表达, 这些细胞参与淋巴结和Peyer's淋巴结, 肠道淋巴组织和未成熟胸腺细胞的形成[20]. 分化的Th17细胞及肠道固有层产IL-17的T细胞也表达RORγt. RORγt缺陷的小鼠中这些细胞群也会缺如. 在原始T细胞中转入RORγt编码的逆转录酶可以诱导IL-17的产生. 这些都证实RORγt在Th17细胞分化中的作用. IL-17A和IL-17F都共同表达于Th17细胞, 基因编码的这些分子也在同一个位点, 因此, RORγt可能作为一个染色体重建因子打开IL-17位点, 是其他因子共同结合在IL-17启动子, 因此在Th17分化过程中RORγt可能与其他转录因子共同作用[21]. 而最近文献报道[22]证实了这一点, Th17细胞中还高度表达RORα, 而RORα在IL-6和TGF-β作用下也可以促进Th17细胞分化, 而且高度表达的RORα还可在RORγ缺陷的细胞中促进Th17细胞分化.

但是也有报道发现小鼠和人体中Th17的生物学作用并不相同, 最初在人体内的两项研究[23-24]显示, IL-6和IL-1β(由单核细胞和传统的树突细胞产生)是Th17反应的关键因子而TGF-β则不是, 其中Acosta-Rodriguez et al[23]还发现TGF-β抑制IL-17的产生的作用. 但是最近也有研究显示TGF-β、IL-1β和IL-6、IL-21或IL-23都可以在人类脐血细胞中分离出的原始CD4+ T细胞诱导产生IL-17. TGF-β抑制RORγt诱导的IL-17表达[25], 但是这种抑制作用可以被炎症因子减轻, 另一项研究显示TGF-β和IL-1β、IL-6、IL-23一起促进Th17分化, 还有研究显示TGF-β增强外周T细胞中IL-17的产生[26], 从这种观点来看, IL-1β和IL-6促进记忆CD4+ T细胞, 产生IL-17, 而TGF-β等其他炎症细胞因子促进原始CD4+ T细胞分化为Th17细胞.

3 Th17细胞在炎症性肠病中的作用

Th17细胞亚群的发现拓宽了我们对人类炎症疾病形成过程的认识, 有助于解释一些Th1/Th2轴中的异常现象, 更好的认识Th17细胞平衡在自身免疫性疾病和免疫介导的组织损伤中的作用. 20多年来, Th1细胞一直被认为在许多慢性炎症性疾病中介导组织破坏, 但是一些动物模型实验证实这些细胞并不是自身免疫、过敏和微生物免疫中维持并起决定性作用的细胞, 而IL-17有可能在其中起着主要作用. 目前已发现既往被称为Th1型的疾病如现在根据动物实验结果认为其实是Th17细胞相关的疾病.

IBD包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD), 虽然其具体发病机制尚不清楚, 但是最近的研究[27]显示肠道炎症中先天性和获得性免疫反应起着重要作用. CD患者的肠道炎症主要特征是由促炎因子IL-12启动的Th1细胞对肠道菌群的异常反应; 而UC患者, 肠黏膜的促炎症细胞因子主要是IL-4和IL-13等升高. IBD动物模型中已证实了这种假设, 肠道炎症能够通过针对IL-12p40亚单位的mAb来阻断[28]. IL-12同源细胞因子家族还包括IL-23和IL-27. 像IL-12一样, IL-23主要由接触病源微生物而激活的树突细胞产生[29]. 认识到抗IL-12p40抗体可以中和IL-12和IL-23可以使我们重新评估他们在IBD发病过程中的作用. IBD动物模型中研究显示IL-23在肠道的慢性炎症中起着重要作用. 应用针对p19亚单位的mAb选择性的清除IL-23, 抑制IL-10基因敲除小鼠中自发性结肠炎的形成[30-31]. 已有报道CD和UC患者中肠道黏膜组织炎症部位中IL-23p19 mRNA表达增高显著增高, 但在用激素治疗后临床症状明显改善的患者肠黏膜组织中IL-23p19 mRNA明显降低. 此外, CD患者LP巨噬细胞可以产生大量的IL-23, 而UC则没有. 活动性CD和UC患者病变肠黏膜中CD3⁺ T细胞和CD68+单核细胞和巨噬细胞中可以观察到IL-17的表达. 活动性CD患者中IL-17+细胞数是正常对照组的20倍, 是非活动性CD患者的4倍; 相对于正常人, CD和UC患者血清中的IL-17也明显增高, 并比非活动性IBD患者血清中的IL-17也升高[32]. 重组IL-23可以增强UC患者中LP-CD4⁺细胞产生IL-17, 但对CD这种作用却很弱, 这更证实了UC患者中Th17免疫的显著特征; IL-23p19、IFN-γ和IL-12p35在CD中显著上调, IFN-γ或IL-12实际上可以抑制人类LP-CD4⁺ T细胞产生IL-17, 因此可以推测, 尽管CD患者中黏膜中也发现有Th17细胞, CD患者中Th1细胞产生过多的IFN-γ可能对Th17细胞产生IL-17有负性调节作用, 这更证实了传统观点中CD是一种Th1疾病, Th1通路通过多种机制来拮抗Th17通路. 因此根据Th1/Th17平衡观点, UC患者可能是一种Th17疾病, 而CD患者仍是经典的Th1型疾病, 而黏膜中IL-23的表达增强可以调节UC和CD中的差异.

有证据显示IL-23/IL-17轴在正常肠道组织微环境稳定中起着重要作用, 例如, 在正常健康的小鼠中, IL-23主要在回肠末端固有层树突细胞中表达, 而Th17细胞在肠道固有层中出现的频率显著高于在周围淋巴组织中出现的频率[33]. 尽管他在IBD的发病机制中起着重要作用, IL-23可能在肠组织中起着重要的免疫保护作用. 因而IL-23缺陷小鼠在肠道病原体拘橼酸菌感染后表现有较强的易感性和致死性[33]. 有趣的是拘橼酸菌感染IL-23缺陷小鼠仍然可以产生强有力的Th17反应, 提示IL-23介导的保护反应不需要涉及IL-17[13]. 虽然一些研究显示在各种IBD模型中IL-23诱导的肠道病理常伴随有IL-17产物的增多, 但炎症组织还伴有其他大量的炎症因子, 包括IL-1β、IL-6, IFN-γ和TNF[31]. 此外, 在许多T细胞依赖的IBD模型中, Th1细胞在固有层炎症组织中明显的占有优势, 最后, IL-23可以启动由先天免疫系统细胞介导的慢性结肠炎, 与这种假说一致即IL-23介导的肠道炎症不需要涉及Th17细胞[31,34].

IL-17和Th17细胞在肠道病理和稳定性中的作用尚不十分清楚, IL-17在上皮层可能有某些保护作用, 体外研究显示IL-17可以促进上皮细胞之间紧密连接增强[35], 用抗IL-17中和抗体可以加重DSS诱导的结肠炎严重性[36]. 相反, 最近的研究通过比较Th1细胞和Th17细胞对于小鼠诱导的结肠炎发现Th17细胞更具有显著的致病性[37]. 在IL-10基因敲除小鼠, 单用特异性的IL-17抗体并不能影响炎症产生, 除非再加入IL-6抗体协同起效, 说明在肠道IL-17和其他的炎症介质有协同增强作用[34]. 最近的研究显示Th17细胞群内的潜在异质成分可以分泌IL-10, 一种抑制肠道炎症的因子[38]. 因而Th17细胞作用随所在环境中其他因子的不同而发挥不同的作用. 在正常的肠道黏膜组织中, Th17细胞的基本功能可能在维持上皮屏障功能中起到放哨作用; 然而在慢性肠道炎症中, 高浓度的IL-23可以充分发挥致病性和抗菌功能.

4 结论

通过揭示IL-23在IBD动物模型中肠道慢性炎症中的作用以及证实IL-23R对CD易感性的影响, 为将来IBD的治疗提供了新的治疗靶点, 炎症部位IL-23的选择性表达, 提示以IL-23通路为靶点的治疗可以有效的发挥全身免疫保护性作用, 而不是抑制全身免疫反应. 最近的研究[39]显示IL-23是有效的肿瘤启动因子, 人类结肠癌中也发现IL-23的表达增高, 因此抑制IL-23可以对IBD患者炎症促进的结肠癌发生起到预防性治疗作用. 但是也需警惕IL-23阻断后黏膜感染增加的危险. 小鼠模型和人类IBD患者中仍需进一步弄清IL-17和Th17细胞肠道稳定中的作用, 此外小鼠IBD模型中的发现提示小鼠模型中组织特异性的自身免疫性疾病中IL-23/IL-17轴的病理机制在肠道中并非同一模式[40]. IL-23的效应远不止简单的增加Th17/IL-17在肠道中的反应, 而是刺激先天性和获得性免疫反应. 还有证据显示IL-17和其他的Th17细胞因子具有环境依赖性, 根据局部组织中的其他因子来发挥保护性或致病性反应. 因此可以通过了解肠道正常和炎症部位中的细胞因子网络, 来减轻肠道炎症或刺激保护性免疫反应.

评论

背景资料

Th17细胞是最近发现的一种与Th1和Th2细胞亚群无关的新的细胞辅助性T细胞亚群, 在防御胞外细菌感染的免疫应答、介导慢性炎症和自身免疫性疾病的发病机制中发挥重要作用. 炎症性肠病的发病机制目前仍未弄清, 但是大量研究已经证实先天性和获得性免疫反应在肠道炎症中起着重要作用, 而Th17细胞的发现有助于解释一些Th1/Th2轴中的异常现象, 更好的认识Th17细胞在炎症性肠病发生中的免疫病理作用.

同行评议者

张小晋, 主任医师, 北京积水潭医院消化内科

研发前沿

Th17细胞近来逐渐被认为是一个独立的辅助性T细胞亚群, Th17细胞的发现拓宽了对人类炎症疾病形成过程的认识, 有助于解释一些Th1/Th2轴中的异常现象, 更好的认识Th17细胞平衡在自身免疫性疾病介导组织损伤中的作用.

相关报道

大量的研究报道认为Th17细胞是不同于Th1和Th2细胞亚群的第三类辅助性T细胞亚群, 过去的20年, Th1细胞一直被认为在许多慢性炎症性疾病中介导组织破坏作用, 但最近的报道认为既往被称为Th1型的疾病根据现在的动物实验结果则被认为是Th17细胞相关疾病.

应用要点

本文介绍Th17细胞的分化调节及其在炎症性肠病发生中的免疫病理作用, 对炎症性肠病的发病机制有更进一步的认识.

同行评价

本文思路清晰, 文笔流畅, 对认识炎症性肠病有一定作用.

备注

编辑:李军亮 电编:何基才

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