文献综述 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2009. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2009-12-28; 17(36): 3711-3714
在线出版日期: 2009-12-28. doi: 10.11569/wcjd.v17.i36.3711
溃疡性结肠炎基因多态性的研究进展
赵琛, 张树辉, 吴焕淦, 崔云华, 周次利
赵琛, 张树辉, 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 上海市 200437
吴焕淦, 崔云华, 周次利, 上海市针灸经络研究所 上海市 200030
基金项目: 国家重点基础研究发展计划(973计划)基金资助项目, No. 2009CB522900; 上海市自然基金资助项目, No. 08ZR1418200.
作者贡献分布: 本文综述由赵琛、张树辉、吴焕淦、崔云华及周次利完成.
通讯作者: 赵琛, 副主任医师, 200437, 上海市, 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院. chris_0127@hotmail.com
收稿日期: 2009-08-18
修回日期: 2009-09-23
接受日期: 2009-10-12
在线出版日期: 2009-12-28

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发病是多基因参与、作用于免疫系统和靶器官的疾病. 对UC全基因组多态性的研究发现其存在许多易感基因, 本文从UC高频易感基因及新发现易感基因等方面总结UC基因多态性研究进展.

关键词: 溃疡性结肠炎; 基因多态性; 综述
引文著录: 赵琛, 张树辉, 吴焕淦, 崔云华, 周次利. 溃疡性结肠炎基因多态性的研究进展. 世界华人消化杂志 2009; 17(36): 3711-3714
Advances in research on gene polymorphisms in ulcerative colitis
Chen Zhao, Shu-Hui Zhang, Huan-Gan Wu, Yun-Hua Cui, Ci-Li Zhou
Chen Zhao, Shu-Hui Zhang, Yueyang Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine, Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China
Huan-Gan Wu, Yun-Hua Cui, Ci-Li Zhou, Shanghai Institute of Acupuncture Moxibustion and Meridian, Shanghai 200030, China
Supported by: the National Basic Research Program of China (973 Program), No. 2009CB522900; and the Natural Science Foundation of Shanghai, No. 08ZR1418200.
Correspondence to: Chen Zhao, Yueyang Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine, Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China. chris_0127@hotmail.com
Received: August 18, 2009
Revised: September 23, 2009
Accepted: October 12, 2009
Published online: December 28, 2009

The morbidity of ulcerative colitis is associated with gene polymorphisms. Genome-wide association studies have identified many ulcerative colitis-predisposing genes. In this article, we will review the recent advances in research on gene polymorphisms in ulcerative colitis by providing an overview of high-frequency predisposing genes and new predisposing genes for ulcerative colitis.

Key Words: Ulcerative colitis; Gene polymorphism; Review
0 引言

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD)是炎症性肠病(inflammatory bowel diseases, IBD)的两种主要亚型, 指原因不明的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病[1]. 二者发病均涉及环境、感染、免疫及遗传等因素之间的相互作用, 是多基因参与、作用于免疫系统和靶器官的疾病, 但其病原学、病理学和分子机制方面存在明显差异. 近年来, 大量研究显示遗传因素与UC密切相关[2-3], IBD家族史是UC发病的危险因素之一[3]. 随着分子生物学技术的发展, 对UC全基因组多态性的研究发现其存在许多易感基因, 包括先天免疫、自吞途径和T细胞免疫反应等, 其中一些也存在于CD, 同时也发现了一些UC特异基因[4-8], 现就这方面的研究进展作一综述.

1 UC易感基因及其多态性
1.1 肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)基因

研究表明, TNF-α是一种重要的促炎性细胞因子, TNF-α的产生受多种因素影响, 包括免疫细胞及其活化水平, TNF-α启动子区域的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)在UC的发生、病程和严重程度等具有重要作用. Ahma et al[9]发现, TNF-α多态性(-1031T, -863C, -857C, -80G, -308G和-238G)与UC易感性有关, 并可能使局限性UC不易发展为广泛性结肠炎. Sashio et al[10]研究也发现, TNF-α(-308A, -238G)在UC患者中频率高于正常人群. 曹倩 et al[11]检测了浙江地区汉族UC患者野生型TNF-α基因及TNF基因的6个多态性(TNF-1031T/C, -863C/A, -857C/T, -380G/A, -308G/A, -238G/A), 结果显示TNF-308A可能与汉族UC患者遗传易感相关. Queiroz et al[12]应用PCR, PCR-CTPP或PCR-RFLP技术对巴西人群UC基因多态性的研究显示, TNF-α-307和IL-1RN VNTR多态等位基因与UC密切相关. 在不同地区和种族, UC的基因多态性也存在一定的差异, Lu et al[13]对英语文献中UC患者TNF-α-308基因启动子多态性研究进行了多元分析, 结果显示G->A替代与亚洲东部人群发生UC的风险显著相关, 但在欧洲人群则不明显.

1.2 巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)基因

MIF在免疫和炎症反应中具有重要作用, 是重要的促炎症细胞因子. 有研究显示在UC和CD的血清MIF水平显著升高, MIF基因多态性在一些自身免疫性疾病中具有重要作用. Fei et al[14]对中国汉族人IBD患者MIF-173的SNP研究显示, UC患者MIF-173 CC基因型频率显著高于健康对照组, 而CD患者这种关系不明显, 表明MIF-173 CC基因型可能是UC的易感基因.

1.3 细胞间黏附因子(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)基因

ICAM-1属于细胞黏附分子免疫球蛋白超家族成员, 参与调节炎症的反应, 组织细胞的发育和分化, 免疫应答反应, 介导白细胞与内皮细胞以及细胞外基质间黏附作用, 参与淋巴细胞归巢和再循环等. ICAM-l基因在UC患者肠黏膜中过度表达, 其多态性与UC易感性有关, Low et al[15]在大样本研究中发现, ICAM-l G/G241纯合子等位基因与UC病变局限有关. 但另一研究显示ICAM-1基因多态性与土耳其人UC无相关性[16].

1.4 细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, CTLA-4)基因

人类CTLA-4基因位于2q23, 属于免疫球蛋白超家族成员, 有3个多态性位点. 周峰 et al[17]研究发现UC患者CTLA4基因启动子区-1661位点等位基因与中国汉族UC存在显著相关性, A/G+G/G基因型频率、G等位基因频率高于正常对照组. CTLA-4基因微卫星长片段(AT)n重复序列(≥118 bp)等位基因多态性与UC显著相关[18]. 但Hui et al[19]的研究显示CTLA-4C-318T和A+49T 基因多态性与UC无显著相关性.

1.5 Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)

他是表达于细胞膜上与免疫系统识别微生物有关的一类受体家族, 能够识别特定类型微生物的保守分子成分, 从而激活信号转导途径、诱导炎症反应、促进抗原提呈细胞的活化. 近年来许多研究均表明TLRs参与了IBD过程. 正常情况下肠上皮细胞持续表达TLR3和TLR5, TLR2和TLR4几乎无法测到, 而UC患者的结肠和回肠末端上皮细胞基底侧高表达TLR4. Franchimont et al[20]的研究发现TLR4 Asp299Gly等位基因出现频率在UC患者中显著升高. 而我国学者的研究也显示UC患者与健康对照组之间TLR4基因Asp299Gly及TLR2基因Arg753Glu、Arg677Trp多态性, TLR2-196至-174 del/del和del/ins携带频率无明显差异[21-22].

1.6 ECM1基因

Fisher et al[4]应用高达10 886个非同义SNP位点对1841例UC和1935例对照受试者的研究显示, ECM1基因座与UC易感性的相关性最为显著, 似乎是UC的特异性位点, 这在以往的研究中未见报道. 该基因座位于染色体1q21.2, 编码细胞外基质蛋白-1, 主要在肠道基底膜表达的一种糖蛋白, 可抑制基质金属蛋白酶-9、活化NF-κB信号, 在一些恶性上皮肿瘤ECM1显著高表达且与转移潜能密切相关. 根据上皮-间质相互作用理论, 提示ECM1可能是UC真正的候选基因.

2 UC易感基因多态性的临床意义
2.1 有利于UC诊断

Nam et al[23]用限制性片段长度多态性分析对UC患者HSP70-2基因多态性研究显示, AA基因型多态性与重症UC密切相关, 而BB基因型多态性与重症CD密切相关, 表明HSP70-2基因多态性可用来诊断UC和CD. 但国内学者对汉族UC患者的研究结果提示HSP70-2 A/G的多态性可能不是UC患者的主要影响因素[24]. Ho et al[25]研究显示多药耐药基因(multidrug resistance gene, mdr-1)中3435T-T和T-等位基因型在UC患者中的频率均高于正常人群, 在弥漫型UC患者中尤为明显, 而在正常人群和CD患者之间没有区别. Karban et al[26]测定了NF-κB1启动子和外显子, 确定了6个核苷酸变异, 其中启动子中的-94ins/delATTG与UC具有相关性. Franke et al[5]用以往CD全基因组相关研究获得的50个易感基因座对1组德国CD和UC大样本分析显示, 3p21.31, NKX2-3和CCNY变异是CD和UC的易感基因, 而PTPN2, HERC2和STAT3变异仅与UC密切相关. 可见, UC基因多态性的研究, 尤其是UC特异基因的研究, 有利于UC诊断.

2.2 有利于预测UC预后

Bagnoli et al[27]在研究中发现UC患者与正常人之间的hMLHl 655A/G几乎没有区别, 而复发性UC患者hMLHl 655G基因型出现的频率却明显高于正常人群, 显示对UC基因多态性的研究有利于客观预测UC患者的预后.

越来越多的证据表明, 部分UC患者可发展为结直肠癌(大肠癌), 寻找有效的基因标记对于预测癌变风险有重要意义. Garrity-Park et al[28]用PCR和测序技术对TNF-α启动子多态性(-238[G->A], -308[G->A], -857[C->T], -863[C->A]和-1031[T->C])研究显示, -308(G->A) SNP在等位基因和基因表型都与UC相关结直肠癌病例显著相关. Vietri et al[29]对UC患者p53基因第72编码子多态性的研究显示, p53 Pro/Pro多态性与UC的病程和持续时间显著相关, 24例Pro纯合子的UC中有19例持续时间>7年, 而87/123例Arg/Arg、66/96例Arg/Pro的UC持续时间≤7年; 243例UC患者有34例有结直肠癌家族史, 在这些患者中Pro/Pro多态性与结直肠癌家族史显著相关. Lewander et al[30]应用限制性片段长度多态性PCR技术对瑞典和中国人结直肠癌的研究显示, NF-κB1缺失多态性与瑞典人群结直肠癌风险增加之间密切相关, 但与家族性或中国人结直肠癌之间无相关性.

3 结论

大量研究结果表明, UC连锁基因及易感基因的多态性与其发病密切相关, 但其机制尚未完全明了. 尽管对UC的常见的遗传学易感性的研究取得了很大的进展, 但对大样本、全基因组的比较性研究仍有必要, 这有助于明确其他类型的遗传基因变异, 包括DNA拷贝数改变和多种罕见变异; 其次, 通过对疾病相关区域变异进行精确基因定位和测序以明确等位基因谱系, 遗传学变异如何干扰基因功能, 同时也需要足够大的样本来解释环境因素和遗传学危险因子间的相互作用. 基因多态性研究除了证实疾病易感性之外, 也将可能用来了解疾病对药物治疗的反应, 制定个体化治疗方案和降低药物不良反应等.

评论
背景资料

溃疡性结肠炎(UC)发病与遗传、免疫等因素相关已得到国际医学界的认可, 是多基因参与、作用于免疫系统和靶器官的疾病. 随着分子生物学技术的发展, 对UC全基因组多态性的研究发现其存在许多易感基因.

同行评议者

杜群, 副研究员, 广州中医药大学脾胃研究所药理室

研发前沿

UC发病与遗传因素的关系已成为研究热点, 如能明确UC与遗传因素的关系, 将为UC的诊断与治疗开辟新途径, 而UC基因组多态性研究为此提供了平台.

创新盘点

本文对UC基因组多态性的最新研究进展进行了综述, 为揭开UC的致病机制奠定了基础.

同行评价

本文对UC基因多态性的研究进展进行了综述, 有一定科学意义和可读性.

编辑:李军亮 电编:何基才

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