含替硝唑序贯疗法根除幽门螺杆菌62例

摘要

目的: 观察由泮托拉唑、替硝唑、阿莫西林、克拉霉素组成的10日序贯疗法根除幽门螺杆菌(H. pylori)的疗效.

方法:  将经胃镜检查确诊为慢性胃炎和消化性溃疡且H. pylori阳性的患者120例随机分为两组, 治疗组(62例)方案为前5 d给予泮托拉唑+阿莫西林, 后5 d给予泮托拉唑+克拉霉素+替硝唑; 对照组(58例)三联疗法为泮托拉唑+阿莫西林+克拉霉素, 疗程7 d. 比较治疗后两组患者H. pylori根除率. 

结果: 治疗组和对照组H. pylori ITT根除率分别为83.87%和67.24%, PP根除率分别为89.66%和72.22%, 两组分别有统计学意义(P<0.05).

结论:  含替硝唑的10日序贯疗法治疗H. pylori感染具有较高的根除率.

关键词: 替硝唑; 幽门螺杆菌; 序贯疗法

Efficacy of tinidazole-containing sequential therapy in the eradication of Helicobacter pylori infection

Qing-Xi Zhao, De-Yu Huang

Qing-Xi Zhao, De-Yu Huang, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Medical College of Qingdao University, Qingdao 266003, Shandong Province, China

Correspondence to: Qing-Xi Zhao, Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Medical College of Qingdao University, 16 Jiangsu Road, Qingdao 266003, Shandong Province, China. qxzhao007@sina.com

Received: November 5, 2009
Revised: December 3, 2009
Accepted: December 7, 2009
Published online: December 18, 2009

Abstract

AIM: To compare the efficacy of tinidazole-containing sequential therapy versus the standard triple therapy in the eradication of Helicobacter pylori (H. pylori) infection.

METHODS: A total of 120 H. pylori-infected patients with endoscopically diagnosed peptic ulcer or chronic gastritis were enrolled. The patients were randomly divided into trial group (n = 62) and control group (n = 58). The trial group received pantoprazole 40 mg plus amoxicillin 1.0 g for 5 days, and pantoprazole 40 mg plus clarithromycin 500 mg and tinidazole 500 mg for another 5 days, while the control group received the standard 7-day triple therapy (pantoprazole 40 mg plus clarithromycin 500 mg and amoxicillin 1 g for 7 days). All drugs were given twice daily. H. pylori infection status was compared between the two groups after completion of treatment.

RESULTS: The eradication rates achieved in the trial group were significantly greater than those in the control group in the intention-to-treat analysis (83.87% vs 67.24%, P < 0.05) and the per-protocol analysis (89.66% vs 72.22%, P < 0.05).

CONCLUSION: The 10-day tinidazole-containing sequential therapy can achieve a higher eradication rate of H. pylori infection than the standard 7-day triple therapy.

Key Words: Tinidazole; Helicobacter pylori; Sequential therapy

0 引言

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是胃炎和其他相关性疾病(胃溃疡、十二指肠溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤)的主要病因[1]. 我国H. pylori共识意见(2007•庐山)[2]指出, 对消化性溃疡、早期胃癌术后、胃MALT淋巴瘤、有胃黏膜萎缩、糜烂或有消化不良症状的慢性胃炎的患者, 必须根除H. pylori, 然而随着H. pylori对抗生素耐药菌株的增加, 一些以往H. pylori根除率高的方案疗效也随着下降[3]. 我科2008-04/2008-08应用10日序贯疗法对62例H. pylori阳性慢性胃炎、胃十二指肠溃疡患者进行根除治疗, 短期疗效满意,现报道如下.

1 材料和方法

1.1 材料

收集患者120例, 均符合以下条件: (1)胃镜检查确诊H. pylori阳性胃或十二指肠溃疡, 及H. pylori阳性的有胃黏膜萎缩、糜烂或有消化不良症状的慢性胃炎; (2)4 wk内未使用质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂、铋剂、胃黏膜保护剂、抗生素、益生菌; (3)治疗期间禁止服用其他药物; (4)无药物过敏史; (5)无消化系大出血和幽门梗阻、穿孔等并发症; (6)无消化系手术史; (7)无严重心、肺、肝、肾功能不全; (8)排除癌性溃疡、复合性溃疡.随机分为2组: 治疗组62例, 男35例, 女27例, 包括慢性胃炎28例, 消化性溃疡34例(其中胃溃疡14例, 十二指肠溃疡20例), 年龄18-69(平均35)岁; 对照组58例, 男33例, 女25, 包括慢性胃炎26例, 消化性溃疡32例(其中胃溃疡11例, 十二指肠溃疡21例), 年龄19-68(平均37)岁. 治疗组失访4例, 对照组失访4例, 最后有效病例112例. 两组的性别、年龄比较, 差异无显著性(P>0.05), 具有可比性.

1.2 方法

1.2.1 治疗: 试验组患者前5 d泮托拉唑钠肠溶胶囊40 mg(杭州中美华东制药有限公司), 阿莫西林1000 mg(山东鲁抗医药股份有限公司), 每日2次, 口服. 后5 d泮托拉唑钠肠溶胶囊40 mg, 克拉霉素500 mg(江苏恒瑞医药股份有限公司), 替硝唑500 mg(湖北广济药业股份有限公司), 每日2次, 口服. 对照组患者泮托拉唑钠肠溶胶囊40 mg, 阿莫西林1000 mg, 克拉霉素500 mg, 每日2次, 口服, 共7 d.

1.2.2 上腹痛、腹胀、反酸、嗳气、纳差、恶心和呕吐7项症状的严重程度评分标准: 0分: 无症状; 1分: 偶有症状或症状较轻; 2分: 经常发生, 部分影响日常工作及生活, 药物能缓解; 3分: 症状严重, 影响日常工作及生活, 药物难以缓解. 根据积分变化率进行三级疗效评估标准: 显效: 临床症状消失或基本消失; 有效: 临床症状有所改善或明显减轻. 积分减少50%以上; 无效: 临床症状无改善或加重. 积分减少不足50%; 总有效率 = 显效率+有效率.

1.2.3 H. pylori检测方法和根除判断标准: 治疗前1 wk行胃镜检查, 于胃窦、胃体各取2块黏膜行Warthin Starry银染色, 诊断分级标准: (-)未见到细菌; (+)细菌数很少, 稀疏散在分布; (++)细菌数较多, 密集分布; (+++)细菌数很多, 密集成堆[4]. 停药4 wk后,胃溃疡行胃镜检查, 球部溃疡及慢性胃炎者行¹³C-尿素呼气试验, 阴性者, 确定为H. pylori根除.

统计学处理 计量资料以mean±SD表示, 采用方差分析. 对H. pylori的根除率采用意向治疗分析(ITT)和按方案分析(PP), 用χ²检验及查四格表的统计意义检验便查表法, 以P<0.05(双侧)认为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 患者症状缓解程度比较

用χ²检验比较两组停药4 wk后主要临床症状缓解率, 其显效率及有效率均无统计学差异(P>0.05, 表1).

表1 停药4 wk后两组临床症状缓解率比较.

分组	n	临床症状缓解 n(%)
		显效	有效	无效	总有效率(%)
治疗组	58	41(70.69)	13(22.41)	4(6.90)	54(93.10)
对照组	54	37(68.52)	12(22.22)	5(9.26)	49(90.74)

2.2 H. pylori PP根除率

治疗组和对照组H. pylori PP根除率分别为89.66%和72.22%, ITT根除率分别为83.87%和67.24%, 具有统计学意义(表2).

表2 患者H. pylori根除率的比较.

分组	根除(n)	未根除(n)	失访(n)	合计(n)	根除率(PP, %)	根除率(ITT, %)
试验组	52	6	4	62	89.66a	83.87c
对照组	39	15	4	58	72.22	67.24
合计	91	21	8	120	81.25	75.83

χ² = 5.6,

^aP<0.05 vs 对照组; χ² = 6.2,

^cP<0.05 vs 对照组.

2.3 不良反应

治疗组出现1例恶心, 1例味觉障碍, 1例舌炎, 1例头晕, 1例轻微腹泻, 不良反应发生率8.62%(5/58); 对照组出现2例乏力, 2例腹泻, 皮疹1例, 头晕1例, 不良反应发生率11.11%(6/54). 两组不良反应均为轻中度不适, 不影响治疗, 无需停药及特殊处理, 服药期间或疗程结束停药后自行消失. 两组比较差异无显著性(P>0.05).

2.4 药费及期望成本

要达到根除疗效, 每例所需药费: 治疗组、对照组各为358.40元、337.00元. 但是期望成本(每疗程费用/根除率)治疗组、对照组分别为399.73元、466.63元, 对照组比治疗组高66.90元.

2.5 组织染色+、++、+++的患者H. pylori根除率比较

组织染色+++的患者, 试验组H. pylori根除率明显高于对照组患者, 但对于组织染色+、++的患者, 尽管试验组患者的H. pylori根除率高于对照组的患者, 但差异并无统计学意义(表3).

表3 不同的H. pylori组织染色结果时试验组和对照组根除率的比较.

组织染色	试验组(b/m)	对照组(d/n)	在表中查c	统计学意义
+	29/30	27/29	未查到c	无
++	13/14	9/13	未查到c	无
+++	10/14	3/12	查到c	有

按查四格表的统计意义检验便查表法. 注: b: 试验组中H. pylori已 根除的患者; a: 试验组中H. pylori未根除的患者, 即a = m-b; d: 对 照组中H. pylori已根除的患者; c: 对照组中H. pylori未根除的患者, 即c = n-d.

3 讨论

我国是一个H. pylori感染的高发区, 目前以7 d PPI加阿莫西林及克拉霉素的一线三联方案是公认的根除H. pylori治疗方案. 但是能够获得H. pylori根除率越来越低, 甚至降到了80%. 究其原因主要是因为抗生素耐药、依从性差、疗程偏短、药物相关性不良反应、胃内细菌负荷量、cag A基因以及吸烟史等因素[5]. 最新欧洲指南建议当克拉霉素耐药流行超过15%-20%时, 应用14 d疗程的三联方案或者10-14 d四联方案[6]. Zullo et al研究表明10日序贯疗法能够获得比7日或10日三联疗法更高的H. pylori根除率[7-9]. Francavilla et al[10]报道在儿童中序贯疗法比传统的三联疗法具有更高的H. pylori根除率. 根据最新意大利H. pylori指南, 10日序贯疗法被给予了标准7-14 d三联疗法同等地位, 作为了一线治疗方案. 我国第三次全国幽门螺杆菌共识会推荐的可能成为B级或C级的新疗法中包括序贯疗法[11].

我国对阿莫西林耐药并不常见, 其平均耐药率为0%-2.7%[12]. 然而具体机制不甚明了, 单用阿莫西林能够获得50%的H. pylori根除率, 并能减少患者胃内细菌的负荷量. 胃内细菌的负荷量减少在某种程度上提高了细菌对后续药物的敏感性[13]. 另一方面, 阿莫西林能够破坏细菌细胞壁, 增加大环内酯类药物的进入, 从而增加药物的疗效. 克拉霉素是一种新型的大环内酯类抗菌素, 作用机制是通过阻止DNA依赖蛋白质合成而达到杀菌目的, 而且对酸较稳定, 能达到较高的血药浓度和较长的半衰期. 替硝唑的作用机制尚未完全阐明, 其硝基可被还原成一种细胞毒, 从而作用于细菌的DNA代谢过程, 促使细菌死亡. 替硝唑作用比甲硝唑强2-4倍, 且具有更长的作用时间. 谢国艳 et al报道在上海崇文地区H. pylori对替硝唑的耐药率明显低于对甲硝唑的耐药率, 其耐药率分别为20%和40%[14]. 本研究结果显示, 10日序贯疗法疗效优于传统的三联7日疗法, 而且虽然按疗程序贯疗法的费用比标准三联疗法的费用略高一些, 但按成本-效果比比较, 序贯疗法明显低于标准三联疗法. 王军毅 et al[15]报道序贯疗法用于H. pylori阳性十二指肠球部患者根除率达95.92%. 本研究对组织H. pylori染色结果+、++及+++的患者的H. pylori根除率进行了比较, 发现对于H. pylori染色为+++的患者, 含替硝唑的序贯疗法较标准三联具有明显的优势. 可能与序贯疗法增加了替硝唑, 而且疗程也延长了有关. 10日序贯疗法对于根除H. pylori感染无疑是一个很好的选择, 但尚待多中心、大样本的临床研究来进一步证实其高效性和安全性.

评论

背景资料

我国H. pylori共识意见(2007•庐山)指出, 对消化性溃疡、早期胃癌术后、胃MALT淋巴瘤、有胃黏膜萎缩、糜烂或有消化不良症状的慢性胃炎的患者, 必须根除H. pylori, 然而随着H. pylori对抗生素耐药菌株的增加, 一些以往H. pylori根除率高的方案疗效也随着下降.

同行评议者

蓝宇, 教授, 北京积水潭医院消化科.

研发前沿

10日序贯疗法对于根除H. pylori感染无疑是一个很好的选择, 但尚待多中心、大样本的临床研究来进一步证实其高效性和安全性.

相关报道

Zullo et al研究表明10日序贯疗法能够获得比7日或10日三联疗法更高的H. pylori根除率. Francavilla et al报道在儿童中序贯疗法比传统三联疗法具有更高的H. pylori根除率.

同行评价

序贯疗法根除H. pylori在国内尚未普及, 本研究设计合理, 结果可靠, 疗效观察有一定临床参考价值.

备注

编辑:李军亮 电编:吴鹏朕

参考文献

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