文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2009-12-08; 17(34): 3519-3523
在线出版日期: 2009-12-08. doi: 10.11569/wcjd.v17.i34.3519
原发性食管小细胞癌的研究进展
卢绪菁, 孔颖泽, 王建华
卢绪菁, 孔颖泽, 王建华, 苏州大学附属常州肿瘤医院放疗科 江苏省常州市 213001
作者贡献分布: 本文由卢绪菁与孔颖泽综述; 王建华审校.
通讯作者: 卢绪菁, 主任医师, 213001, 江苏省常州市怀德北路1号, 苏州大学附属常州肿瘤医院放疗科. luxujing68@yahoo.com.cn
电话: 0519-86868236
收稿日期: 2009-09-21
修回日期: 2009-11-13
接受日期: 2009-11-16
在线出版日期: 2009-12-08

原发性食管小细胞癌是非常少见的食管恶性肿瘤, 近年来食管小细胞癌的发病率似有上升趋势. 食管小细胞癌的生物学行为、治疗模式及预后均不同于鳞状细胞癌, 其恶性程度高、预后差, 目前尚无统一的治疗规范. 本文就近几年来有关食管小细胞癌的研究进展作一综述.

关键词: 食管癌; 小细胞癌; 手术; 放疗; 化疗
引文著录: 卢绪菁, 孔颖泽, 王建华. 原发性食管小细胞癌的研究进展. 世界华人消化杂志 2009; 17(34): 3519-3523
Advances in research of primary small cell carcinoma of the esophagus
Xu-Jing Lu, Ying-Ze Kong, Jian-Hua Wang
Xu-Jing Lu, Ying-Ze Kong, Jian-Hua Wang, Department of Radiotherapy, Changzhou Cancer Hospital, Affiliated to Soochow University, Changzhou 213001, Jiangsu Province, China
Correspondence to: Xu-Jing Lu, Department of Radiotherapy, Changzhou Cancer Hospital, Affiliated to Soochow University, 1 Huaide North Road, Changzhou 213001, Jiangsu Province, China. luxujing68@yahoo.com.cn
Received: September 21, 2009
Revised: November 13, 2009
Accepted: November 16, 2009
Published online: December 8, 2009

Primary small cell carcinoma of the esophagus is a rare disease, characterized by aggressive progression. It has a high incidence of metastatic disease at presentation and a poor overall prognosis. Treatment protocols are not well established because of the paucity of cases and a lack of large studies. In this article, we will review the recent advances in the clinical and therapeutic aspects of primary small cell carcinoma of the esophagus.

Key Words: Esophageal cancer; Small cell carcinoma; Surgery; Radiotherapy; Chemotherapy
0 引言

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一, 其组织学类型以鳞状细胞癌最为多见, 国内统计多在90%以上, 其他类型少见, 而原发性食管小细胞癌(primary small cell carcinoma of the esophagus, PESC)是非常少见的类型之一, 近年来文献报道PESC的发病率似有上升趋势. 至2009年国外所报道的仅300余例[1], 而国内报道则明显多于国外, 尤其近几年明显增多. PESC的生物学行为, 治疗模式, 预后均不同于鳞状细胞癌, 其恶性程度高, 预后差, 目前尚无统一的治疗规范. 本文就其近几年来有关PESC的研究进展作一综述.

1 流行病学

PESC自1952年McKeown et al[1]首次报道以来, 国外报道已超过300例[2], 占同期食管癌的0.8%-2.4%, 占同期小细胞癌的2%-5%[3], 美国估计每年新发病例130-395例[2]. 患者以中老年多见, 男性多于女性, 与鳞癌相当, 为最常见的肺外小细胞癌. Wong et al[4]报道泰晤士癌症登记中心1970-2004年共有1618例肺外小细胞癌, 其中食管小细胞癌最多, 有293例(18%). 我国是食管癌高发国家, PESC的报道例数也远高于国外, 其中报道较多的有中国医科院肿瘤医院宋岩 et al[5]报道了151例, 男114例, 女37例, 年龄32-82(中位年龄59)岁, 占同期食管恶性肿瘤的1.5%. 河南省王卫杰 et al[6]报道了105例, 其中男54例, 女51例, 年龄33-75(平均年龄55)岁. 河北省郭杨 et al[7]报道89例, 男54例, 女35例, 年龄34-74(中位年龄56)岁, 占同期食管恶性肿瘤的2.8%.

2 病理学
2.1 组织学来源

目前国内外较多采用"食管小细胞癌"和"食管小细胞未分化癌", 以前者更为广泛. 既往国外使用较多的有燕麦细胞癌、间变性癌、类癌、神经内分泌癌、未分化鳞癌等.

PESC的组织来源目前尚无最终定论, 文献报道也众说不一. 目前多数学者倾向于认为PESC被神经内分泌标志物所标记, 来源于食管黏膜上皮的APUD细胞, 属神经外胚叶源性肿瘤; 近几年来国内外许多学者认为, PESC与食管鳞、腺癌一样, 都来源于食管黏膜的多潜能原始干细胞, 为多功能干细胞在致癌因素的作用下恶变后向不同方向分化的结果, 多能干细胞大多分化为鳞癌, 少数分化为腺癌或PESC[8-9], 这可解释PESC常伴有鳞癌和(或)腺癌成分这一现象. Brenner et al[10]报道62例胃肠道小细胞癌中, 其中小细胞癌伴有鳞癌和(或)腺癌成分者为23例, 比例高达37.1%, 为"小细胞癌可能来自能引起鳞状细胞癌(或)腺癌的同一种多潜能原始干细胞"这一观点提供了有力证据. 赵尔增 et al[11]采用光镜观察和免疫组织化学技术对6例PESC肿瘤组织进行了研究也表明PESC具有向上皮和神经内分泌肿瘤双向分化的特性, 提示PESC可能来源于食管黏膜的多潜能干细胞.

PESC与小细胞未分化癌的大体类型近似于食管鳞状细胞癌, 而PESC与小细胞未分化癌两者的组织形态极为相似, 细胞形态多样性, 如淋巴细胞样、燕麦细胞样甚或混有大细胞以及灶性磷癌或腺癌区. 因此根据细胞学表现可分为小圆细胞型、燕麦细胞型、基底细胞样型、混合细胞型4个类型[12].

2.2 免疫组织化学特征

根据国内外有关PESC或小细胞未分化癌各种抗原表达情况的报道[13], 目前多认为神经元特异性烯醇化酶(NSE)、突触素(Syn)、嗜铬粒-A(CHr-A)和CD56是神经内分泌分化的特异性抗体, 但因选用方法以及病例数量所限, 而得出的结果也不太一致. 王小玲 et al[14]对63例PESC肿瘤组织进行了CK、NSE、CHr-A、Syn和CD56的检测, 结果显示CK、NSE、CHr-A、Syn和CD56的阳性率分别为41.3%、36.5%、90.5%、60.3%和50.8%. 其中11例只有上皮表达, 37例只有神经内分泌表达, 15例既有上皮表达又有神经内分泌表达, 其结果表明PESC来源于上皮细胞还是来源于神经外胚叶细胞很难区分, 可能的分析是PESC的组织来源于多潜能的干细胞. Lu et al[15]对15例PESC肿瘤组织进行免疫组织化学检测, 结果阳性率分别为NSE 100%、Syn 100%、高分子量角蛋白抗体(AE1/AE3)100%、CD56 93.3%、甲状腺转录因子(TTF-1)60%、CgA53.3%、细胞角蛋白单克隆抗体(CK34βE12)6.7%和细胞角蛋白(CK10/13)0%. Yun et al[16]对21例PESC肿瘤组织进行免疫组织化学检测, 结果阳性率分别为Syn 95.2%、CD56 76.2%、TTF-1 71.4%、NSE 61.9%、CgA 61.9%、CK 57.1%、上皮细胞膜抗原(EMA)61.9%和S-100 19.0%.

3 临床表现与诊断

PESC的发病年龄与鳞癌类似, 以中老年患者为主, 但近年来发病有年轻化趋势. 总结国内食管癌高发区近5年发表的病例共671例PESC[5-7,17-22], 其中男467例, 女204例, 男女比例为2.3:1, 年龄32-84(中位年龄55-59)岁; 病变位于胸上段(包括颈段)59例, 胸中段400例, 胸下段212例; X线影像分型为蕈伞型96例(96/354, 27.1%), 髓质型141例(39.8%), 溃疡型63例(17.8%), 斑块型15例(4.2%), 腔内型29例(8.2%), 缩窄型10例(2.8%). Ku et al[23]报道斯隆-凯特琳癌症中心22例PESC, 其中男18例, 女4例, 年龄51-73(中位年龄60)岁, 病变位于胸上段2例, 胸中段1例, 胸下段19例.

PESC的临床表现缺乏特异性, 以吞咽困难常见, 异位神经内分泌症状罕见, 病程短. 宋岩 et al[5]报道151例患者初发症状有吞咽不顺者占86.1%. 胸背疼痛者占32.5%, 吞咽疼痛者占23.2%, 胸骨后不适者占14.6%, 声音嘶哑者占2.6%. 李辉 et al[22]报道47例PESC从出现首发症状到初诊时间在0.5-15.5 mo, 70%在1-3 mo. Yun et al[16]报道21例原发食管小细胞癌从出现首发症状到初诊时间在10 d-9 mo, 平均时间为2 mo.

PESC的临床症状、X线的影像表现和内窥镜所见与食管鳞癌、腺癌相似, 所以只能依靠病理组织学来确诊. 但由于术前食管镜取材组织较少, 尤其是依赖食管拉网和纤维食管镜毛刷细胞学检查的诊断难度较大, 术前食管镜取材普通病理检查误诊率较高. 李辉 et al[22]报道术前行食管拉网或纤维食管镜毛刷细胞学检查的36例患者中, 仅有4例(11.1%)找到小细胞未分化癌细胞. 王卫杰 et al[6]对105例PESC中的65例进行术前检查, 活检确诊为小细胞癌的也仅14例, 活检确诊率仅为21.9%.

有时低分化鳞癌与小细胞癌在光学显微镜下难以区别, 或者为混合型, 因此活检标本的普通病理学检查确诊率也很低, 由于术前得不到准确的病理诊断, 可能会给术前综合治疗带来一定的影响. 因此提高PESC术前确诊率需依靠多点活检取材以提高阳性率, 或利用免疫组织化学染色和电镜观察有助于明确诊断. 对于确诊为PESC者还应行纤维支气管镜和胸部CT检查以除外小细胞肺癌, 同时胸腹部CT及内镜超声对于术前分期及选择合适治疗方案是必要的, 必要时应行核素扫描以除外远处转移. PESC的恶性程度高, 易发生淋巴结转移和血源性转移, 约40%-60%的患者在就诊时已属广泛期, 应将PESC视为全身性疾病[23-24].

因为其高度的恶性和侵袭性, 诊断时大部分患者已有远处转移, 转移脏器以肝脏和肺脏及锁骨上淋巴结转移多见[10,18-20,23]. 也有文献报道就诊时远处转移率并不高, 国内较大数目的病例报告结果表明其远处转移率并不高[6-7,22], 可能与所报道病例均为手术病例, 有一定选择性有关.

PESC尚无标准分期系统, 可参照2002年美国抗癌协会(AJCC)标准进行TNM临床分期, 或参照VALSG分期分为局限期和广泛期. 局限期(LD期): 肿瘤局限在食管或食管周围, 无淋巴结转移或有区域淋巴结转移(相当于T1-4N0-1M0); 广泛期(ED期): 肿瘤局限期范围以外(如肝、骨、远处淋巴结转移, 相当于任何T、任何N、M1). 国内报道[5-7,18-19]361例可手术的PESC分期为Ⅰ期36例. Ⅱa期70例, Ⅱb期72例, Ⅲ期159例, Ⅳ期30例; 其中151例同时进行VALSG分期为局限期(LD)138例, 广泛期(ED)13例. Ku et al[23]报道美国MSKCC中心22例PESC, 其中LD期18例, ED期4例, TNM分期则为Ⅰ期1例, Ⅱ/Ⅲ期10例, Ⅳa期3例, Ⅳb期8例, 其中8例Ⅳb期分别发生肝脏、远处淋巴结、肺、肾上腺、骨及骨髓转移; Casas et al[25]报道199例PESC, 其中局限期93例, 广泛期95例, 另11例未能分期.

4 治疗及预后

由于PESC发病率低, 国内外文献多是病例报告, 缺乏大样本的随机对照研究结果, 对于治疗规范尚未达成共识. 考虑到PESC的组织学表现, 基因改变和高度侵袭性的生物学特点与肺的小细胞癌相似, 对他的治疗多借鉴小细胞肺癌的治疗模式, 强调了化疗在PESC治疗中的地位.

近年来, 对局限期PESC的治疗倾向于采用手术治疗并辅助化疗, 而且辅助化疗的作用尤为重要. 众多文献多认为包括手术治疗在内的综合治疗, 疗效明显好于单纯放疗或化疗, 或放化疗结合. 国内曾报道以手术为主的综合治疗者的最长生存期为300 mo, 远远超出了国外1例综合治疗后106 mo的生存期. Lieberman et al[26]报道术后化疗PESC患者的中位生存时间为28 mo. Ku et al[23]报道美国MSKCC中心对于LD期PESC采用EP方案诱导化疗和同期放化疗DT 50.4 Gy/28 fx, 食管切除术仅作为挽救性治疗方案, 取得中位生存期22.3 mo(6 mo-11.2年)的疗效, 其中1例最初诊断为低分化腺癌的Ⅳa期食管癌伴有腹腔多处淋巴结转移在紫杉醇新辅助化疗3周期后出现进展, 行姑息性食管切除术, 术后病理证实为PESC, 术后进行了6周期DDP+VP-16化疗, 52 mo后出现腹腔转移, 活检病理为小细胞癌, 采用DDP+irinotecan化疗1周期后仍然进展, 改用DDP+VP-16化疗结合同期放疗DT 45 Gy/25 fx后达到完全缓解(CR), 生存期达11.2年及复发后5.5年. Aoyama et al[27]则报道1例胸中段PESC采用5-FU+DDP诱导化疗后进行食管切除术, 术后74 mo随访无复发. 宋岩 et al[5]报道46例局限期患者根治性切除术后未行辅助治疗者中位生存期9 mo, 52例行辅助治疗者(辅助化疗42例, 辅助放疗3例, 辅助化疗加放疗7例)中位生存期13.4 mo, 有辅助治疗者生存期比无辅助治疗者明显延长(P = 0.029). 另有学者[28]则认为对于无脏器转移的原发食管小细胞癌, 应采用已成为局限期小细胞肺癌标准治疗模式的化疗、放疗(同步或先化疗)综合治疗方案, 手术应限于对放、化疗不敏感者. 放疗靶区应包括食管肿瘤和区域淋巴引流区照射, 根治剂量≥60 Gy, 预防剂量为40-50 Gy. 化疗方案则参照小细胞肺癌的化疗方案, 多采用含铂类药物的化疗方案如EP方案, 但是标准方案、化疗的时限尚无定论. Yamashita et al[29]报道日本9例局限期PESC采用EP方案化疗4周期并放疗50 Gy, 5例治疗后完全缓解, 3年OS为55.6%, 取得与SCLC相同的效果.

对于广泛期患者, 多数采用单一化疗, 但是缓解期短, 未能提高生存率, 而采用综合治疗可能改善生存期. Ku et al[23]认为最常用的化疗方案为EP方案, 其他较为常用的药物为紫杉醇及依立替康, 8例广泛期PESC的中位生存期为8.5 mo(1.5 mo-2.2年). Mizuiri et al[30]报道1例59岁的PESC并纵隔淋巴结转移、胰腺及肝脏多发转移患者采用CDDP+CPT-11化疗5周期化疗后出现胰腺周围淋巴结转移, 改用卡铂和足叶乙甙二线治疗, 生存期13 mo. Brenner et al[31]建议同期或序贯放化疗时放疗的剂量为DT 45-50 Gy, 分割剂量为1.8-2.0 Gy/d或超分割照射45 Gy, 分割剂量为1.5 Gy, 每日2次. 单纯放疗国外很少使用, 国内也是如此. 与肺小细胞癌不同的是, PESC发生脑转移的几率较低, 仅为1%[23], 是否需要预防性全脑放疗还需进一步研究.

PESC的与鳞癌相比有更大的侵袭性, 预后明显比鳞癌差, 患者常死于远处转移或局部复发, 临床分期、体能状况、治疗方式和治疗模式是影响PESC患者预后的独立因素. 因此及早发现是提高生存率的关键. 食管癌切除再结合化疗或放疗的综合治疗可能会延长生存期.

5 结论

PESC是非常少见的食管恶性肿瘤, 近年来发病率似有上升趋势, 其生物学行为, 治疗模式, 预后均不同于鳞状细胞癌, 他的恶性程度高, 预后差, 患者常死于远处转移或局部复发, 及早发现是提高生存率的关键, 治疗多采用以手术为主的综合治疗.

评论
背景资料

PESC的与鳞癌相比有更大的侵袭性, 预后明显比鳞癌差, 患者常死于远处转移或局部复发, 临床分期、体能状况、治疗方式和治疗模式是影响PESC患者预后的独立因素. 因此及早发现是提高生存率的关键. 食管癌切除再结合化疗或放疗的综合治疗可能会延长患者生存期.

同行评议者

李瑜元, 教授, 广州市第一人民医院内科

研发前沿

PESC发病率低, 国内外文献多是病例报告, 缺乏大样本的随机对照研究结果, 对于治疗规范尚未达成共识.

相关报道

宋岩 et al报道46例局限期患者根治性切除术后未行辅助治疗者中位生存期9 mo, 52例行辅助治疗者(辅助化疗42例, 辅助放疗3例, 辅助化疗加放疗7例)中位生存期13.4 mo, 有辅助治疗者生存期比无辅助治疗者明显延长(P = 0.029). Yamashita et al报道日本9例局限期PESC采用EP方案化疗4周期并放疗50 Gy, 5例治疗后完全缓解, 3年OS为55.6%, 取得与SCLC相同的效果.

应用要点

本文对PESC的流行病学特点, 病理学特点, 临床表现和治疗进行了较全面的综述, 对今后的研究方向提出新的见解.

同行评价

本综述内容新颖, 全面详实地反映了原发性食管小细胞癌的研究进展, 可提高读者对PESC的认识.

编辑: 李军亮 电编: 何基才

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