修回日期: 2009-10-25
接受日期: 2009-11-02
在线出版日期: 2009-11-18
目的: 系统评价中国序贯疗法与三联疗法治疗幽门螺杆菌(H pylori)感染的疗效及不良反应的差异.
方法: 利用中文数据库, 根据纳入标准入选中国序贯疗法与三联疗法根除H pylori的随机对照临床试验. 提取患者的基本资料、研究质量、H pylori根除率和不良反应发生率等相关数据. 比较序贯疗法和7日或10日三联疗法的H pylori根除率和不良反应发生率, 计算相对危险度(Relative risk, RR)和95%CI. 运用漏斗图评价出版偏倚.
结果: 纳入了9项随机对照研究, 共835例患者. 序贯疗法、7日及10日三联疗法的总H pylori根除率分别为92.0%、73.7%和84.5%(P = 0.002). 序贯疗法分别与7日或10日三联疗法比较, RR分别为1.23(95%CI: 1.14-1.33)和1.12(95%CI: 1.02-1.23). 不良反应发生率无明显差异.
结论: 中国根除H pylori使用序贯疗法明显优于7日和10日三联疗法, 不良反应发生率无差异.
引文著录: 陈羽, 吴礼浩, 何兴祥. 中国序贯疗法与三联疗法治疗幽门螺杆菌感染荟萃分析. 世界华人消化杂志 2009; 17(32): 3365-3369
Revised: October 25, 2009
Accepted: November 2, 2009
Published online: November 18, 2009
AIM: To systematically review the differences in efficacy and incidence of adverse reactions between sequential therapy and standard triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori (H pylori) infection in Chinese patients.
METHODS: A search of Chinese databases was conducted by two independent reviewers to identify randomized controlled trials (RCT) comparing sequential therapy with standard 7-day and 10-day triple therapies in the treatment of H pylori infection. The patients' clinical data, study quality, H pylori eradication rate and the incidence rate of adverse reactions were compared between sequential therapy and standard 7-day and 10-day standard triple therapies in the treatment of H pylori infection. The relative risk ratio (RR) with 95% confidence intervals (CI) was calculated. The funnel plots was used to estimate publication bias.
RESULTS: A total of 9 studies involving 835 subjects were identified. The eradication rates of sequential therapy and standard 7-day and 10-day triple therapies were 92.0%, 73.7% and 84.5%, respectively. Pooled estimates showed superiority of sequential therapy over 7-day triple regimen with RR of 1.23 (95%CI: 1.14-1.33), and over 10-day triple regimen with RR of 1.12 (95%CI: 1.02-1.23). The incidence rate of adverse reactions was comparable between the two therapies.
CONCLUSION: Sequential therapy appears superior to standard triple therapy for eradication of H pylori infection in Chinese patients. No significant difference is noted in the incidence rate of adverse reactions between the two therapies.
- Citation: Chen Y, Wu LH, He XX. Sequential therapy versus standard triple therapy for Helicobacter pylori eradication in Chinese patients: a meta-analysis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2009; 17(32): 3365-3369
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v17/i32/3365.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v17.i32.3365
我国幽门螺杆菌共识意见(2003, 安徽桐城)[1]指出, 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H pylori)是消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤等疾病的重要致病因子, 对消化性溃疡、早期胃癌术后、胃MALT淋巴瘤和有明显异常的慢性胃炎患者必须根除H pylori. H pylori根除的一线方案, 即标准三联疗法(质子泵抑制剂、阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素等), 随着细菌耐药率的逐年升高, 其H pylori根除率也在下降, 已有文献报道标准三联疗法H pylori根除率已下降至66.6%[2]. 同时, 临床研究还表明复治者比初治者H pylori根除率明显降低. 因此, 需要寻找一种更理想的H pylori根除的一线方案. 由意大利De Francesco et al[3]发现的根除H pylori的新方案-序贯疗法, 可以取得更高的H pylori根除率. 但由于目前已证实, H pylori的重要毒力基因CagA存在东亚及西方两种亚型, 不同亚型对临床结局存在相当大的影响[4]; 不同国家或地区H pylori对主要抗菌素的耐药状况有明显差异[5], 因此国外序贯疗法的经验和资料并不一定适合中国. 在国内, 虽然有多个临床试验提示序贯疗法具有比三联疗法更高的H pylori根除率, 并在"第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识意见会议"上推荐为B级或C级新疗法[6], 但目前尚缺乏多中心大样本的临床研究以证实其确切疗效. 因此, 本研究对国内相关的随机对照临床试验的数据进行荟萃分析, 旨在提供更准确可信的循证医学证据.
以检索词"幽门螺杆菌"、"序贯"检索中国期刊全文数据库(1994-2008年)、万方数字化期刊全文数据库(1984-2009年)、中国生物医学文献库(1978-2008年)、维普中文期刊数据库(1989-2008年), 同时联系相关文献的通讯作者和该领域的专家获得文献资料. 检索结果由两名评价者独立评阅, 意见不一致时咨询第三方.
纳入比较序贯疗法与7日或10日三联疗法的H pylori根除率的随机对照临床试验. 纳入标准: (1)H pylori感染需经以下任一方法证实: 快速尿素酶试验、组织染色或C13/C14尿素呼气试验; (2)需含意愿性(intention-to-treat, ITT)分析数据; (3)研究需包括10日序贯疗法和三联疗法的疗效比较. 10日序贯疗法方案包括前5 d应用质子泵抑制剂(PPI)常规剂量,bid, 联合一种抗菌素(阿莫西林1000 mg, bid或克拉霉素500 mg, bid)的二联治疗; 后5 d应用PPI常规剂量, bid, 联合两种抗菌素(替硝唑500 mg, bid和/或克拉霉素500 mg, bid和/或红霉素500 mg, qid和/或阿奇霉素500 mg, qd和/或左氧氟沙星200 mg, bid等)的三联治疗; 三联疗法方案为PPI联合两种抗生素. 剔除标准: (1)以前接受过抗H pylori治疗; (2)前4 wk服用过PPI、H2受体阻断剂、铋剂、抗生素和益生菌.
统计学处理 按照预制的标准表格提取纳入文献的相关数据. 提取信息包括: (1)研究者, 出版年限, 受试者例数, 平均年龄, 性别比; (2)实验设计细节, 是否随机, 随机方法, 失访者例数, 随访时间; (3)治疗方案, 治疗前后H pylori诊断方法, H pylori根除例数和不良反应发生例数. 运用Jadad评分系统评价各研究的质量: 随机化、双盲、随访. 由两名评价者独立评分, 当意见不一致时咨询第三方. 系统分析软件为Cochrane协作网提供的Revman(版本4.2.2)以及SPSS13.0. Breslow-Day检验评价各研究之间的异质性. 运用固定效应模型计算危险度; 当存在异质性时, 运用随机效应模型计算危险度. 主要评价结果为: (1)比较10日序贯疗法与7日或10日标准三联疗法的H pylori根除率; (2)H pylori根除过程中不良反应的发生率. 使用漏斗图评价出版偏倚.
在18个可能相关的文献中, 阅读全文后排除了9篇文献(其中有综述、非临床试验、国外资料的荟萃分析、不同的干预措施等). 最终纳入了9项研究[7-15]进行评价. 需要强调其中一项来自赵太云 et al[16]的研究, 由于其序贯疗法中前5 d使用了2种抗菌素而被剔除. 9项研究共纳入835例患者. 各组患者的年龄、男女构成比及病程均无统计学差异.
10日序贯疗法分别与7日或10日三联疗法比较, 总的H pylori根除率分别为92.0%、73.7%和84.5%, 多组秩和检验提示三者存在显著差异(P = 0.002). 进一步分析将9项研究数据分为2组, 第1组为序贯疗法与7日三联疗法的比较, 第2组为序贯疗法与10日三联疗法的比较. 第1组7项研究, 共纳入621例患者[8-12,14,15]. 根据ITT分析显示, 序贯疗法H pylori根除率为91.1%(95%CI: 87.5%-94.7%), 而7日三联疗法H pylori根除率为73.7%(95%CI: 67.9%-79.5%), 相对危险度(relative risk, RR)为1.23(95%CI: 1.14-1.33, P<0.001, 图1); 根据方案数据(perprotocol population, PP)分析显示, 序贯疗法H pylori根除率为92.9%(95%CI: 91.0%-94.9%), 而7日三联疗法H pylori根除率为74.9%(95%CI: 69.8%-80.0%), RR为1.24(95%CI: 1.15-1.33, P<0.001). 第2组2项研究, 共纳入214例患者[7,13]. 序贯疗法的H pylori根除率为95.3%, 10日三联疗法的H pylori根除率为84.5%, RR为1.12(95%CI: 1.02-1.23, P = 0.01, 图2). 以上结果均表明序贯疗法明显优于7日或10日三联疗法.
8项研究提供了不良反应的例数[7-12,14-15]. 常见的不良反应有腹泻、纳差、恶心、呕吐、腹痛、味觉异常等. 序贯疗法不良反应的平均发生率为18.8%, 7日三联疗法不良反应的平均发生率为16.7%, RR为1.15(95%CI: 0.77-1.73); 序贯疗法与10日三联疗法不良反应的发生率分别为11.9%和6%, RR为2.14(95%CI: 0.61-7.47). 以上结果均说明两种方案在不良反应发生率上无差异.
敏感性分析过程中排除了1项低质量试验. 出版偏倚使用漏斗图分析未见明显不对称, 说明无出版偏倚.
H pylori是胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃MALT淋巴瘤等疾病的重要致病因子, 目前学者建议新的H pylori根除指征包括: (1)必须根除: 消化性溃疡、低度恶性胃MALT淋巴瘤、早期胃癌术后; (2)支持根除: 胃黏膜萎缩、糜烂性慢性胃炎、非溃疡性消化不良、计划长期使用NSAIDs、有胃癌家族史、个人要求治疗者[6]. 一种理想的治疗方案需要包括: (1)H pylori根除率≥90%; (2)溃疡愈合迅速, 症状消失快; (3)患者依从性好; (4)不产生耐药性; (5)疗程短, 治疗简便; (6)价格便宜[17]. 而随着目前H pylori耐药率上升, 患者依从性下降等情况的存在, 经典三联疗法的H pylori根除率在逐渐下降, 甚至有报道降至66.6%[2]. 因此, 亟待寻找一种理想的根除方案.
序贯疗法是意大利De Francesco et al[3]发现的根除H pylori的新方案. De Francesco et al发现14日二联药物治疗和随后的7日三联药物治疗的H pylori根除率显著高于给药顺序相反的方案, 这提示给予抗生素的顺序影响了H pylori的根除率. 基于这一研究结果, 进一步简化了方案, 提出了10日序贯疗法: 在前5 d的诱导期中应用PPI联合阿莫西林, 在后5 d中应用PPI、替硝唑和克拉霉素的三联治疗. 多个国外的研究表明[3,18-19], 序贯疗法均取得了超过90%的较高根除率. 亦有国外的荟萃分析[20]证明序贯疗法优于三联疗法, 但存在一定的出版偏倚. 另一方面, 由于H pylori的重要毒力基因CagA存在东亚及西方两种亚型, 而不同亚型对临床结局存在相当大的影响[4]; 从耐药方面考虑, 国外患者对克拉霉素的耐药率高, 而我国患者对咪唑类的耐药率高, 国外的资料并不能完全适用于我国. 我国发表了多篇临床随机对照试验[7-16], 但由于缺乏多中心大样本的试验而缺乏一定的说服力.
本研究荟萃分析国内关于序贯疗法的研究, 以提供更可靠更准确的循证医学证据. 结果表明, 序贯疗法比7日及10日三联疗法H pylori根除率明显升高, ITT分析超过90%, 多组秩和检验提示三者存在显著差异(P = 0.002). 序贯疗法与7日三联疗法比较RR为1.24(95%CI: 1.15-1.33), 序贯疗法与10日三联疗法比较RR为1.12(95%CI: 1.02-1.23), 均提示序贯疗法优于三联疗法. 同时, 不良反应的发生率无差异; 由于序贯疗法前5 d只使用一种抗菌素, 对比10日三联疗法具有经济上的优势. 本研究数据与童锦禄 et al[21]的国外文献荟萃分析结果相接近. 本研究证明了序贯疗法明显提高H pylori根除率, 能成为H pylori根除的一线治疗方案.
序贯疗法优于三联疗法的原因目前尚不清楚, 可能与抗菌素依次使用加强杀菌效果, 患者依从性好等有关, 但具体原因有待进一步研究. 本研究尚存在以下不足: (1)尚缺乏对序贯疗法的确切定义, 多个研究使用的抗菌素稍有差别; (2)本研究的数据存在无双盲、样本量小等缺陷, 特别是与10日三联疗法的对比有待进一步扩大样本量; 另外, 由于同时研究消化不良或消化性溃疡的文献少, 因此缺乏亚组的比较分析, 有待试验设计方案的改善.
随着近年抗菌素耐药率的升高, 根除H pylori的经典三联疗法的根除率也在逐年下降. 由于H pylori已明确与胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病存在密切关系, 因此如何提高H pylori的根除率成为世界关注的热点之一. 序贯疗法为意大利学者提出的根除H pylori新方案, 已得到国外研究的肯定, 并被列入2007年美国胃肠病学会H pylori感染治疗指南的一线方案. 目前国内有多个研究关注本问题, 但是仍无多中心大样本的临床研究, 缺乏统一的指导原则. 本研究旨在通过荟萃分析的方法, 为序贯疗法是否适用于国内人群提供依据.
张志坚, 教授, 福州总医院消化内科
随着H pylori耐药率的上升, 如何选择有效的根除H pylori的药物及方法成为目前医学界研究热点之一. 序贯疗法为新颖的根除H pylori方法之一, 而序贯疗法的临床疗效研究有待进一步证明.
意大利Francesco et al于2001年首先提出了根除H pylori的序贯疗法, Jafri et al和童锦禄等分别发表了关于序贯疗法国外文献的荟萃分析, 均得出序贯疗法优于经典三联疗法的结论.
本研究证明了中国人群中序贯疗法均明显优于7日及10日三联疗法, 为序贯疗法在中国人群应用提供可靠的循证医学证据, 可成为根除H pylori的一线治疗方案.
本文选题较好, 入选标准和剔除标准也掌握的较严, 对指导临床工作意义较大, 如能有不同抗生素序贯以及应用顺序对结果影响的资料分析, 将使文章更具指导意义.
编辑: 李军亮 电编: 何基才
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