临床经验 Open Access
Copyright ©The Author(s) 2009. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
世界华人消化杂志. 2009-10-08; 17(28): 2944-2947
在线出版日期: 2009-10-08. doi: 10.11569/wcjd.v17.i28.2944
非酒精性脂肪性肝病患者血清瘦素、脂联素的变化
李异玲, 田忠, 杨淼, 王炳元
李异玲, 杨淼, 王炳元, 中国医科大学附属第一医院消化内科 辽宁省沈阳市 110001
田忠, 中国医科大学盛京医院微创外科 辽宁省沈阳市 110001
作者贡献分布: 此课题由李异玲、田忠、杨淼及王炳元设计; 研究过程由李异玲、田忠及杨淼完成; 李异玲进行实验数据分析并完成写作.
通讯作者: 李异玲, 副教授, 副主任医师, 110001, 辽宁省沈阳市和平区南京北街155号, 中国医科大学附属第一医院消化内科. lyl-72@163.com
电话: 024-83282554
收稿日期: 2009-06-12
修回日期: 2009-07-27
接受日期: 2009-09-15
在线出版日期: 2009-10-08

目的: 探讨非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者血清瘦素、脂联素的变化.

方法: 选取NAFLD患者60例, 与健康组60例相对照. ELISA法测定血清瘦素、脂联素水平, 并与体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、甘油三脂(TG)、总胆固醇(Tchol)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血糖(FBG)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)相结合, 从而判定瘦素、脂联素在NAFLD中的作用.

结果: NAFLD组与正常对照组相比, 血清瘦素水平升高(12.37±1.99 μg/L vs 5.20±1.03 μg/L, P<0.01), 脂联素水平降低(12.69±2.83 mg/L vs 22.83±4.61 mg/L, P<0.01). Logistic多因素回归分析显示瘦素与WHR、HOMA-IR、FBG呈独立正相关(β = 8.175, 0.974, 0.564, P<0.01). 脂联素与HOMA-IR、BMI呈独立负相关(β = -0.495, -0.314, P<0.01).

结论: NAFLD患者血清瘦素水平升高, 脂联素水平降低, 这两种细胞因子均与胰岛素抵抗相关.

关键词: 非酒精性脂肪性肝病; 瘦素; 脂联素; 胰岛素抵抗
引文著录: 李异玲, 田忠, 杨淼, 王炳元. 非酒精性脂肪性肝病患者血清瘦素、脂联素的变化. 世界华人消化杂志 2009; 17(28): 2944-2947
Changes in serum leptin and adiponectin levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease
Yi-Ling Li, Zhong Tian, Miao Yang, Bing-Yuan Wang
Yi-Ling Li, Miao Yang, Bing-Yuan Wang, Department of Gastroenterology, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China
Zhong Tian, Department of Minimally Invasive Surgery, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110003, Liaoning Province, China
Correspondence to: Professor Yi-Ling Li, Department of Gastroenterology, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China. lyl-72@163.com
Received: June 12, 2009
Revised: July 27, 2009
Accepted: September 15, 2009
Published online: October 8, 2009

AIM: To investigate changes in serum leptin and adiponectin levels in patients with nonalcoholic liver disease (NAFLD).

METHODS: Sixty NAFLD patients and equal number of healthy volunteers were included in the study. Serum leptin and adiponectin levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Body mass index (BMI), waist-to-hip ratio (WHR), triglyceride (TG), total cholesterol (Tchol), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT), fasting blood glucose (FBG), and HOMA-IR (homeostasis model assessment insulin resistance) were evaluated.

RESULTS: Serum leptin level was significantly higher in NAFLD patients than in healthy controls (12.37 ± 1.99 μg/L vs 5.20 ± 1.03 μg/L, P < 0.01), while serum adiponectin level was significantly lower in NAFLD patients than in healthy controls (12.69 ± 2.83 mg/L vs 22.83 ± 4.61 mg/L, P < 0.01). Logistic regression analysis showed that serum leptin level was correlated positively with WHR (β = 8.175, P < 0.01), HOMA-IR (β = 0.974, P < 0.01), and FBG (β = 0.564, P < 0.01), while serum adiponectin level was independently associated with HOMA-IR (β = -0.495, P < 0.01), and MI (β = -0.314, P < 0.01).

CONCLUSION: NAFLD patients have increased serum leptin level and decreased serum adiponectin level, both of which are independently associated with HOMA-IR.

Key Words: Nonalcoholic fatty liver disease; Leptin; Adiponectin; Insulin resistance
0 引言

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变和脂肪蓄积为病理特征, 但无过量饮酒史的临床综合征, 与胰岛素抵抗, 肥胖及代谢综合征密切相关[1-3]. 包括单纯性脂肪变(non-alcoholic fatty live, NAFL)以及由其演变的脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和肝硬化, 是最常见的肝脏疾病之一[4], 在总人口中NAFLD和NASH的发病率分别为20%和3%, 但在肥胖人群中可能达到75%[5], NASH还可能发展成肝纤维化甚至肝细胞癌[6]. 因此, 研究NAFLD的发病机制, 寻找有效的治疗途径具有重要的意义. 近年来研究发现, 脂肪细胞因子中的瘦素和脂联素与NAFLD密切相关, 本文旨在探讨瘦素和脂联素在NAFLD发病过程中的变化.

1 材料和方法
1.1 材料

收集2007-10/2008-06中国医科大学附属第一医院门诊的NAFLD患者60例, 平均年龄41.9±5.49岁, 男女比例为1.46:1, 均符合2006年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的NAFLD诊断标准[7]. 选取同期门诊健康体检者60例为对照组, 平均年龄42.26±4.95岁, 男女比例1.5:1. 所有研究对象均签署知情同意书, 由专人负责测量身高、体质量、腰围、臀围, 计算BMI(BMI = 体质量(kg)/[身高(m)2])、腰臀围之比.

1.2 方法

1.2.1 实验室指标检测: 静脉采血前低脂饮食3 d, 禁食8-10 h, 次日晨采集空腹时肘静脉血, 进行空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、空腹血胰岛素(fasting blood insulin, FINS)、甘油三脂(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, Tchol)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)测定. 稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) = FBG×FINS/22.5. 采用ELISA法检测血清脂联素和瘦素水平, 试剂盒为美国R&D公司, 按照试剂盒说明书进行操作.

1.2.2 影像学检查: 由专门的有经验的超声医生进行肝脏彩超检查, NAFLD组符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的轻中度脂肪肝的B超诊断标准, 而健康对照组肝脏超声正常.

统计学处理 采用SPSS10.0软件包进行统计学分析, 数据以mean±SD表示, 计量资料间差异性用方差分析和t检验, 多因素相关性用Spearman分析和Logistic回归分析.

2 结果
2.1 一般资料比较

性别比例和年龄分布在两组之间差异无统计学意义(P>0.05). 腰臀围比和体质量指数在NAFLD组明显高于对照组, 两者之间有显著差异(P<0.05, 表1).

表1 2组患者一般资料比较.
分组平均年龄(岁)男:女腰臀围比BMI
NAFLD组41.90±5.491.46:11.066a25.71±1.68a
对照组42.26±4.951.50:10.74320.46±1.40
aP<0.05 vs 对照组.
2.2 临床生化指标比较

NAFLD组瘦素、ALT、GGT、TG、FBG、HOMA水平明显高于对照组(P<0.05); HDL-C、脂联素水平明显低于对照组. AST、Tchol在NAFLD组和对照组无显著差异(P>0.05, 表2).

表2 2组患者临床资料比较 (mean±SD).
分组ALT(U/L)AST(U/L)GGT(U/L)TG(mmol/L)Tchol(mmol/L)HDL(mmol/L)FBG(mmol/L)HOMA-IR脂联素(mg/L)瘦素
NAFLD组68.97±18.71a38.52±9.0849.85±14.86a2.63±0.47a5.09±0.981.06±0.13a6.37±0.70a4.86±0.63a12.69±2.83a12.37±1.99a
对照组24.67±6.6129.97±6.1929.8±9.811.26±0.374.69±0.511.46±0.274.66±0.551.91±0.4122.83±4.615.20±1.03
aP<0.05 vs 对照组.
2.3 血清脂联素、瘦素与各临床指标间的相关性分析

血清瘦素、脂联素与性别、年龄、Tchol和AST无显著相关. 瘦素与ALT、GGT、TG、FBG、HOMA-IR、WHR、BMI呈显著正相关(P<0.01), 与HDL-C呈显著负相关. Logistic回归分析提示, 瘦素与WHR、FBG、HOMA-IR呈独立正相关; 脂联素与ALT、GGT、TG、FBG、HOMA-IR、WHR、BMI呈显著负相关(P<0.01), 与HDL-C呈显著正相关. Logistic回归分析发现, 脂联素与BMI、HOMA-IR呈独立负相关(表3-4).

表3 脂联素、瘦素与相关因素Spearman分析.
ALT(U/L)GGT(U/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)FBG(mmol/L)WHRBMIHOMA-IR
瘦素
γ值0.760.570.767-0.640.8260.8790.790.877
P 值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01
脂联素
γ值-0.643-0.489-0.6710.567-0.710-0.732-0.719-0.752
P 值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01
表4 脂联素、瘦素与相关因素Logistic回归分析.
因变量自变量OR值γ值P值95%CI
瘦素HOMA-IR2.560.914<0.010.46-1.42
WHR3.558.175<0.013.41-12.94
FBG1.760.564<0.010.11-1.01
脂联素HOMA-IR0.14-0.495<0.011.19-2.79
BMI0.52-0.314<0.010.24-1.06
3 讨论

本研究通过比较NAFLD组和健康对照组的脂肪细胞因子和临床生化指标, 结果显示: (1)NAFLD的肝功异常以ALT和GGT为主, AST在两组间无差异. 血脂异常表现为TG的升高和HDL-C的降低, 而Tchol水平对NAFLD的发生影响不大. (2)NAFLD患者的BMI、WHR均较对照组高, 说明NAFLD常发生于发生于肥胖, 尤其是腹型肥胖的患者中. (3)在NAFLD患者中有高瘦素血症和低脂联素血症, 并且这两种脂肪细胞因子的变化均与胰岛素抵抗有关.

"多次打击"是目前最为成熟的解释NAFLD发病机制的学说, 研究提示NAFLD可能是促炎和抑炎因子在胰岛素抵抗初次打击的基础上触发或抑制氧化应激和肝内脂质过氧化不平衡, 对肝细胞进行多次打击的结果[8-9]. 其中脂肪细胞因子活性的不平衡可能是患者体质量减轻, 体脂减少后NAFLD仍继续进展的原因. 脂肪细胞分泌的蛋白已达近百种, 其中与NAFLD关系密切的有瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子、白介素等[10-12]. 国内外研究结果表明, 瘦素能够阻止FFA对非脂肪组织的侵入和积聚, 是一种抗脂肪变性激素[13]. 本研究结果显示NAFLD组瘦素水平显著高于对照组, 说明这部分患者体内可能存在瘦素抵抗. 由于多因素回归分析显示瘦素与WHR、FBG、HOMA-IR呈独立正相关, 而HOMA-IR是代表胰岛素抵抗较敏感的指标, 说明在肥胖患者中, 由于高瘦素血症和瘦素抵抗, 导致胰岛素水平升高, 促进了胰岛素抵抗, 从而增加糖原分解和糖异生, 增加肝脏脂质的沉积, 加速NAFLD的进展.

脂联素是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白之一, 是抑制炎症反应的蛋白[12,14]. 本研究表明NAFLD患者的血清脂联素水平明显低于健康对照组, 这与Pagano et al的研究结果相一致[15]. 直线相关分析显示血清脂联素水平与TG、FBG、WHR、BMI、HOMA-IR呈显著负相关, 与HDL-C呈显著正相关, 说明脂联素受肥胖、血脂、血糖的影响. 本研究还提示, 血清脂联素与ALT、GGT显著负相关, 说明低脂联素血症将导致肝细胞炎症反应. 多因素回归分析显示脂联素与BMI、HOMA-IR呈独立负相关, 说明脂联素在肥胖人群中分泌明显减少, 并且与胰岛素抵抗的程度密切相关. 已有的研究结果显示血清脂联素水平无昼夜变化, 因此不能被精细的调节, 反应的是长期的代谢变化[16-17], 这与胰岛素抵抗的发生是一个长期过程且受多种因素的控制相一致, 因此在NAFLD患者中可以用血清脂联素的变化来检测胰岛素抵抗的改善情况以及监测治疗的效果. 国内陶婷 et al对老年男性NAFLD患者的血清瘦素、脂联素水平进行研究[18], 结果显示脂联素的降低与WHR呈独立相关, 而本研究人群的平均年龄是41.9±5.49岁, 结果显示瘦素水平的升高与WHR呈独立相关, 由此我们可以推断在40岁左右的人群中腹型肥胖的NAFLD的发生主要以高瘦素血症为主, 而在60岁以上的人群中, 低脂联素血症对NAFLD的发生可能起着更重要的作用.

NAFLD中存在着瘦素抵抗和低脂联素血症, 临床上可以通过补充瘦素或脂联素来治疗NAFLD, 目前已在动物实验阶段得到了证实. 噻唑烷二酮类是过氧化物酶体增殖物激活受体的选择性激动剂, 可提高机体脂联素水平, 也为NAFLD的治疗带来新的曙光.

评论
背景资料

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率近几年呈上升趋势, 且表现出低龄化的特点, 目前已经成为发达国家和富裕地区的第一大肝病, 是成人肝功异常的最常见原因. "多次打击"学说是解释NAFLD发病机制最为成熟的学说, 其中脂肪细胞因子尤其是瘦素和脂联素在这两次打击中起到了重要的作用.

同行评议者

王怡, 主任医师, 天津市传染病医院 天津市肝病研究所

研发前沿

瘦素抵抗和低脂联素血症在NAFLD的发生发展中具有重要作用, 通过增加瘦素的敏感性和补充外源性脂联素均对NAFLD的治疗具有重要意义.

创新盘点

本文应用ELISA法检测血清瘦素和脂联素水平, 并与血糖、血脂代谢以及肝脏功能有关的指标相结合, 通过直线分析和多元回归分析瘦素和脂联素在NAFLD中的变化以及相关因素.

应用要点

在临床上给予瘦素增敏剂或者脂联素诱导剂来治疗NAFLD均有一定的应用前景.

同行评价

本研究选材较好, 分析透彻, 具有一定的临床实际意义.

编辑:李军亮 电编:何基才

1.  Sevastianos VA, Hadziyannis SJ. Nonalcoholic fatty liver disease: from clinical recognition to treatment. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008;2:59-79.  [PubMed]  [DOI]
2.  Capeau J. Insulin resistance and steatosis in humans. Diabetes Metab. 2008;34:649-657.  [PubMed]  [DOI]
3.  Delgado JS. Evolving trends in nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Intern Med. 2008;19:75-82.  [PubMed]  [DOI]
4.  Greenfield V, Cheung O, Sanyal AJ. Recent advances in nonalcholic fatty liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24:320-327.  [PubMed]  [DOI]
5.  Miele L, Forgione A, Hernandez AP, Gabrieli ML, Vero V, Di Rocco P, Greco AV, Gasbarrini G, Gasbarrini A, Grieco A. The natural history and risk factors for progression of non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2005;9:273-277.  [PubMed]  [DOI]
6.  Sorrentino P, D'Angelo S, Ferbo U, Micheli P, Bracigliano A, Vecchione R. Liver iron excess in patients with hepatocellular carcinoma developed on non-alcoholic steato-hepatitis. J Hepatol. 2009;50:351-357.  [PubMed]  [DOI]
7.  中华医学会肝病分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南. 中华肝脏病杂志. 2006;14:68-69.  [PubMed]  [DOI]
8.  Madan K, Bhardwaj P, Thareja S, Gupta SD, Saraya A. Oxidant stress and antioxidant status among patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Clin Gastroenterol. 2006;40:930-935.  [PubMed]  [DOI]
9.  Ma X, Li Z. Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Chin J Dig Dis. 2006;7:7-11.  [PubMed]  [DOI]
10.  Wozniak SE, Gee LL, Wachtel MS, Frezza EE. Adipose tissue: the new endocrine organ? A review article. Dig Dis Sci. 2009;54:1847-1856.  [PubMed]  [DOI]
11.  Sun Y, Xun K, Wang C, Zhao H, Bi H, Chen X, Wang Y. Adiponectin, an unlocking adipocytokine. Cardiovasc Ther. 2009;27:59-75.  [PubMed]  [DOI]
12.  Wang J, Brymora J, George J. Roles of adipokines in liver injury and fibrosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008;2:47-57.  [PubMed]  [DOI]
13.  Martin SS, Qasim A, Reilly MP. Leptin resistance: a possible interface of inflammation and metabolism in obesity-related cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1201-1210.  [PubMed]  [DOI]
14.  Mendez-Sanchez N, Chavez-Tapia NC, Villa AR, Sanchez-Lara K, Zamora-Valdes D, Ramos MH, Uribe M. Adiponectin as a protective factor in hepatic steatosis. World J Gastroenterol. 2005;11:1737-1741.  [PubMed]  [DOI]
15.  Pagano C, Soardo G, Esposito W, Fallo F, Basan L, Donnini D, Federspil G, Sechi LA, Vettor R. Plasma adiponectin is decreased in nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Endocrinol. 2005;152:113-118.  [PubMed]  [DOI]
16.  Bugianesi E, Pagotto U, Manini R, Vanni E, Gastaldelli A, de Iasio R, Gentilcore E, Natale S, Cassader M, Rizzetto M. Plasma adiponectin in nonalcoholic fatty liver is related to hepatic insulin resistance and hepatic fat content, not to liver disease severity. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3498-3504.  [PubMed]  [DOI]
17.  Yoneda M, Iwasaki T, Fujita K, Kirikoshi H, Inamori M, Nozaki Y, Maeyama S, Wada K, Saito S, Terauchi Y. Hypoadiponectinemia plays a crucial role in the development of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus independent of visceral adipose tissue. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31:S15-S21.  [PubMed]  [DOI]
18.  陶 婷, 吴 霖, 沈 倍倍, 赵 咏桔. 老年男性非酒精性脂肪肝患者腹部脂肪面积及血清脂联素、瘦素水平的变化. 中华肝脏病杂志. 2009;17:120-123.  [PubMed]  [DOI]