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世界华人消化杂志. 2009-05-08; 17(13): 1335-1338
在线出版日期: 2009-05-08. doi: 10.11569/wcjd.v17.i13.1335
Smad4在消化系肿瘤发生中的作用
张朋彬, 李宜辉
张朋彬, 李宜辉, 中国人民解放军第三军医大学附属新桥医院消化科 重庆市 400037
作者贡献分布: 张朋彬, 李宜辉对此文所作贡献均等.
通讯作者: 张朋彬, 400037, 重庆市, 中国人民解放军第三军医大学附属新桥医院消化内科. zpb666@sina.com
电话: 023-68774204
收稿日期: 2009-02-17
修回日期: 2009-03-24
接受日期: 2009-03-30
在线出版日期: 2009-05-08

转化生长因子β(transforming growth factorβ, TGF-β)是一多功能的细胞因子,对细胞的生长分化具有调节作用. Smad4为TGF-β细胞内信使, 也是一抑癌基因, 能抑制多数细胞的生长, 对肿瘤的生长也具有抑制作用. 目前研究发现, Smad4的表达异常, 可诱发胃肠道癌前疾病的发生, 并促进这些癌前疾病向肿瘤的发展, 并影响肿瘤细胞的生物学特性.

关键词: Smad4基因; 消化系肿瘤; 转化生长因子-β
引文著录: 张朋彬, 李宜辉. Smad4在消化系肿瘤发生中的作用. 世界华人消化杂志 2009; 17(13): 1335-1338
Role of Smad4 gene in the development of gastrointestinal cancer
Peng-Bin Zhang, Yi-Hui Li
Peng-Bin Zhang, Yi-Hui Li, Department of Gastroenterology, Xinqiao Hospital, the Third Military Medical University of Chinese PLA, Chongqing 400037, China
Correspondence to: Peng-Bin Zhang, Department of Gastroenterology, Xinqiao Hospital, the Third Military Medical University of Chinese PLA, Chongqing 400037, China. zpb666@sina.com
Received: February 17, 2009
Revised: March 24, 2009
Accepted: March 30, 2009
Published online: May 8, 2009

Transforming growth factor-β (TGF-β) is a multifunctional cell factor, which can inhibit the growth of most normal cells and cancer cells. Smad4 is a intracellular mediator of TGF-β, and it conducts TGF-β signal from cell membrane to the nucleus, and regulates transcriptions of the target genes. Researches have revealed that abnormal expression of Smad4 could cause precancerous diseases, induce carcinogenesis, and influence the biological features of tumor cells.

Key Words: Smad4 gene; Gastrointestinal cancer; Transforming growth factor-β
0 引言

转化生长因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)是一多功能的细胞因子, 对细胞的生长分化具有调节作用. 他能抑制多数细胞的生长, 对肿瘤的生长也具有抑制作用. 目前研究发现, 部分消化系统肿瘤并不受TGF-β抑制, 这是由于TGF-β受体或TGF-β的信号传导的细胞内信使-Smad4蛋白的表达发生了异常, 造成TGF-β信号传递中断, 使肿瘤细胞逃脱了TGF-β的抑制作用[1].

1 Smad4蛋白介导TGF-β对细胞生长的抑制作用

TGF-β能够抑制多数细胞的生长, 如上皮细胞、内皮细胞、血液细胞等, 并可使这些细胞停滞于G1期[2-3]. 在信号传递时, TGF-β首先与细胞膜上Ⅱ型受体(type Ⅱ TGF-β receptor, TβRⅡ)结合, 二者结合后, 可使Ⅰ型受体(type Ⅰ TGF-β receptor, TβRⅠ)加入这一复合体并将TβRⅠ活化. TβRⅠ通过磷酸化受体活化性Smad(receptor-activated smads, R-Smads)的MH2区而将后者激活, R-Smads活化后与共享性Smad(common-mediator smad, co-Smad)结合, 形成Smad复合体, 转入细胞核, 通过直接与DNA结合或与其他转录因子协同, 调节目的基因的表达[4-7]. 在TGF-β信号从细胞膜传至细胞核过程中, R-Smads与co-Smad缺一不可, 否则TGF-β信号不能从细胞膜传至细胞核, 造成TGF-β信号传递中断. Smad蛋白共分三类, 除前述R-Smads及co-Smad外, 还包括抑制性Smad(inhibitory Smads, I-Smads), 其中co-Smad为Smad4.

Smad4又称DPC4(homozygously deleted in pancreatic carcinoma, locus 4, DPC4), 最初作为抑癌基因从胰腺癌中筛选出来[8]. 人类Smad4编码基因位于染色体18q21.1, 他含有11个外显子, 转录552个氨基酸. 在结构上, Smad4与R-Smads相似, 含有两个高度保守的功能区, 即氨基端的MH1区和羧基端的MH2区, 二者之间为连接区(linker). MH1区在细胞核中可与DNA或其他转录因子结合, 指导目的基因的转录; MH2区则是Smad磷酸化及活化的部位, 也是形成Smad同聚体或异聚体的结合部位, MH2区的突变可造成其结构及功能的异常, 造成TGF-β信号中断[9-13].

2 Smad4在癌前疾病中的表达

家族性幼年性息肉病(familial juvenile polyposis, FJP)是一常染色体显性遗传疾病, 多发于幼年时期, 其胃肠道易发生错构瘤样息肉, 这些息肉有较强的癌变倾向[14-15]. Howe et al研究发现, 9例FJP中有5例发生了Smad4突变, 其中多数是由于第9外显子, 主要表现为碱基缺失, 造成移码突变(frameshift mutation), 使MH2区功能丧失, 阻碍了磷酸化及同(异)聚体的形成[16]. Woodford-Richens et al对FJP息肉中Smad4基因及Smad4蛋白表达研究发现, 伴有Smad4基因胚系突变的息肉中, Smad4蛋白表达也明显减少, 而无胚系突变的息肉中Smad4蛋白表达正常. 伴有Smad4突变的息肉中基质较少, 上皮细胞数较多, 有较强的癌变倾向[17]. 目前研究表明, 在25%-60%的FJP中存在Smad4基因胚系突变[18-21].

动物实验表明, 通过基因敲除手段, 部分Smad4(+/-)小鼠在50 wk后胃及十二指肠即可发生息肉样病变, 在100 wk后所有Smad4(+/-)小鼠均发生了息肉样病变. 这些息肉与人类FJP相似, 无Smad4蛋白表达, 说明Smad4的灭活促进了息肉的形成, 而且部分息肉中可见癌变发生[22].

家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)是一常染色体显性遗传病, 表现为结肠布满腺瘤样息肉, 若不作治疗, 患者多于35-40岁左右发生结肠癌[23-24]. FAP的发生与结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli, APC)突变密切相关[25]. APC蛋白能下调Wnt信号途径, 对细胞的迁移、黏附及分裂具有重要影响. APC基因的突变造成APC蛋白功能的障碍, 致使Wnt信号途径调节障碍, 导致某些基因过度表达(如c-myc), 造成细胞生长过度, 易发生癌变. 小鼠敲除APC基因后, 其胃肠道可发生息肉样病变, 与FAP相似, 常用来制作FAP模型[26]. Takaku et al研究发现, 同时敲除APC及Smad4基因(APC+/- Smad4+/-)的小鼠, 其胃肠道息肉恶性程度较单独敲除APC基因(APC+/-)小鼠的恶性程度明显增高. 在第14周时, APC+/- Smad4+/-小鼠胃肠道息肉平均为1-2 mm, 而APC+/-小鼠<0.5 mm; APC+/-小鼠病息肉多局限于黏膜层内, 而APC+/- Smad4+/-小鼠息肉常突破黏膜下层, 发生癌变. APC+/- Smad4+/-小鼠发生癌变的细胞侵袭能力较强, 在第18周时将3例癌变细胞进行种植, 全部成功, 而2例APC+/-小鼠癌变细胞种植均未成功. 提示Smad4的缺失促进了息肉的发生, 对息肉的癌变起了促进作用, 并影响着癌细胞的生物学特性[27].

3 Smad4在癌组织中的表达

肿瘤的发生是多基因多因素的过程. 在胰腺癌的发生发展过程中, 有多种基因发生了异常, 如K-ras, p53等[28]. Harn et al首先发现, 在84例胰腺癌中, 有25例发生了Smad4同源缺失; 27例胰腺癌中, 有6例发生了Smad4突变[8], 而这些突变多数位于MH2区[29]. 动物实验表明, 在胰腺癌的发展过程中, Smad4缺失可加速K-ras诱发的胰管癌的发展过程[30]. 此外, Smad4在肿瘤组织中与肿瘤分化程度有关. Hua et al通过免疫组化研究发现, 34例胰腺癌中8例无Smad4表达, 与高中分化胰腺癌相比, 其在低分化腺癌的表达更少(P = 0.037), 表达Smad4胰腺癌患者预后好于无表达者[31].

除胰腺癌外, Smad4在结肠癌及胃癌中的表达也出现异常. 一般认为, 在结肠癌中, Smad4的突变是一晚期事件. 目前研究也表明, 在结肠癌及胃癌中, Smad4蛋白的表达在高分化癌组织中无明显变化, 但在低分化癌组织中表达明显减少[32-34]. Miyaki et al对176例结肠癌研究发现, 95%的Smad4突变发生在MH2区, 其中腺瘤中Smad4突变率为0%, 黏膜内癌为10%, 无转移时为7%, 伴有远处转移时为35%, 广泛转移时为31%, 提示Smad4的突变诱发了结肠癌的发生, 并对癌细胞的侵袭转移等生物学行为产生了影响[35].

Smad4的表达与肿瘤的预后相关. Boulay et al对结肠癌行5-氟尿嘧啶化疗的患者进行了分析, 研究发现, 在202例患者中, 有135例发生Smad4基因缺失, 发生率为67%; 正常表达Smad4的结肠癌患者的预后明显好于不表达者[36].

4 其他癌基因对Smad4的影响

在消化系肿瘤中, 多伴有Ras癌基因的激活, Ras癌基因可使细胞获得无限增殖能力, 并使这些细胞不受TGF-β抑制. Saha et al研究发现, Ras癌基因产物可通过泛素-蛋白酶系统降解Smad4蛋白, 使细胞内Smad4蛋白水平明显降低, 同时Smad4蛋白降解产物增加, Smad2/3与Smad4形成复合体减少, 相应进入细胞核的Smad复合体减少, TGF-β信号传递减弱, 若强制表达Smad4, 或灭活Ras癌基因, 可恢复TGF-β信号传递, 说明Ras癌基因产物部分通过降解Smad4而促进了细胞增殖[37].

5 结论

肿瘤的发生是多种因素造成的. 肿瘤细胞常具有以下几个特点: 能够抵抗生长抑制因子的作用, 能够在无外源性生长因子时生长、侵袭和转移, 有无限增殖能力[38]. Smad4表达缺失或突变使细胞逃脱了TGF-β的抑制作用, 促进了癌前病变的发生及其向癌的转化, 并影响了癌细胞的生物学行为. 研究Smad4基因在肿瘤发生中的机制及作用, 有助于肿瘤的预防及治疗.

评论
背景资料

Smad4基因, 又称DPC4基因, 是近期新发现的一抑癌基因, 最初从胰腺癌中发现. 近年来, Smad4在胃肠道肿瘤中的作用越来越受到重视. Smad4的表达缺失或突变, 可诱发胃肠道癌前疾病的发生, 促进这些癌前疾病向肿瘤发展, 并影响了这些肿瘤的生物学行为, 如侵袭和转移等. 研究Smad4在肿瘤的发生发展中的作用, 对于认识肿瘤的发生机理及预后有着积极的指导意义.

同行评议者

周国雄, 主任医师, 南通大学附属医院消化内科.

研发前沿

Smad4表达缺失或突变使细胞逃脱了TGF-β的抑制作用, 促进了癌前病变的发生及其向癌的转化, 并影响了癌细胞的生物学行为. 研究Smad4基因在肿瘤发生中的机制及作用, 有助于肿瘤的预防及治疗.

相关报道

一般认为, 在结肠癌中, Smad4的突变是一晚期事件. 目前研究也表明, 在结肠癌及胃癌中, Smad4蛋白的表达在高分化癌组织中无明显变化, 但在低分化癌组织中表达明显减少.

同行评价

本文综述了抑癌基因Smad4在消化系统肿瘤发生中的作用, 文章条理清楚, 层次分明, 参考文献引用合理, 对消化系统基础与临床研究有一定的参考价值.

编辑:李军亮 电编:吴鹏朕

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