修回日期: 2009-02-15
接受日期: 2009-02-23
在线出版日期: 2009-04-18
目的: 系统性评价含左氧氟沙星的三联方案与常规四联补救方案治疗幽门螺杆菌(H. pylori)感染的疗效和不良反应发生率.
方法: 从常用电子数据库检索含左氧氟沙星的三联方案与四联补救方案根除H. pylori的随机临床试验, 荟萃分析各项研究的根除率和不良反应发生率的合并OR值; 进行敏感性分析; 以漏斗图检测发表偏倚.
结果: 共13项随机临床试验(1181例)符合纳入标准. 含左氧氟沙星的三联方案和四联补救方案按意向治疗(ITT)分析的H. pylori的根除率分别为77.5%(95%CI 74.1%-80.9%)和70.5%(95%CI 66.8%-74.2%), 合并OR值为1.51(95%CI 0.91-2.53); 总不良反应发生率分别为21.3%(95%CI 17.7%-24.9%)和36.0%(95%CI 31.8%-40.2%), 合并OR值0.45(95%CI 0.29-0.71).
结论: 含左氧氟沙星的三联方案具有与常规四联补救方案相似的根除H. pylori疗效, 而且可以显著降低根除过程中的不良反应发生率.
引文著录: 邹健, 董洁, 于晓峰. 左氧氟沙星三联方案与常规四联补救方案治疗幽门螺杆菌感染的荟萃分析. 世界华人消化杂志 2009; 17(11): 1160-1165
Revised: February 15, 2009
Accepted: February 23, 2009
Published online: April 18, 2009
AIM: To systematically evaluate the efficacy and tolerability of levofloxacin-based triple regimen and quadruple rescue regimen therapy during anti-H. pylori treatment for people who failed eradication previously.
METHODS: Eligible articles were identified by searching electronic databases. We included all randomized trials comparing levofloxacin-based triple regimen and quadruple rescue regimen during anti-H. pylori treatment. Statistical analysis was performed with Review Manager 5.0.10. Sensitivity analysis was also performed.
RESULTS: We identified 13 randomized trials (n = 1181). Pooled H. pylori eradication rates were 77.5% (95%CI 74.1%-80.9%) and 70.5% (95%CI 66.8%-74.2%) for patients with levofloxacin-based triple regimen and quadruple rescue regimen by intention-to-treat analysis, respectively. The odds ratio (OR) was 1.51 (95%CI 0.91-2.53); the occurrences of total side effects were 21.3% (95%CI 17.7%-24.9%) and 36.0% (95%CI 31.8%-40.2%) for groups with levofloxacin-based triple regimen and quadruple rescue regimen, and the summary OR was 0.45 (95%CI 0.29-0.71).
CONCLUSION: Our review suggests that levofloxacin-based triple regimen has equal efficacy compared with quadruple rescue regimen in patients with eradication failure. Furthermore, levofloxacin-based triple therapy shows fewer side effects during anti-H. pylori treatment.
- Citation: Zou J, Dong J, Yu XF. Meta-analysis of the efficacy of levofloxacin-based triple regimen and quadruple rescue regimen therapy for eradication of Helicobacter pylori. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2009; 17(11): 1160-1165
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v17/i11/1160.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v17.i11.1160
根除幽门螺杆菌(H. pylori)是治疗慢性活动性胃炎和消化性溃疡等疾病的关键, 最新的Maastricht共识推荐的H. pylori根除治疗方案为质子泵抑制剂或铋剂联合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑[1], 可获得75%-98%的根除率. 虽然大多数的一线方案的根除率可以达到80%[2-3], 仍有20%的患者治疗失败, 在耐药菌株流行的地区根除失败率还要升高[4]. 随着根除治疗的普遍开展, H. pylori耐药率呈上升趋势. 二线根除方案一般由质子泵抑制剂和铋剂联合两种抗生素组成, 但是其费用高、不良反应大、患者依从性差. 近年来, 许多研究发现左氧氟沙星在体内外均有很强的抗H. pylori活性, 应用于初治失败的病例, 取得了较好的疗效. 因此, 本研究严格纳入相关随机对照临床试验进行荟萃分析, 系统性评价含左氧氟沙星的三联方案与四联补救方案在H. pylori根除失败病例中的疗效, 以及根除过程中不良反应的发生率.
通过英文检索词"Helicobacter pylori", "H. pylori", "Levofloxacin"以及中文检索词"左氧氟沙星", "幽门螺杆菌"检索PubMed(1966-01/2008-12), EMBase(1980-01/2008-12), Cochrane Controlled Trials Register(Issue 4, 2008), Science Citation Index(1945-01/2008-12), 中国期刊全文数据库(1994-01/2008-12)和万方数据库(1981-01/2008-12), 对检索到文献的参考文献进行再检索, 以查全相关文献. 同时对一些主要国际性消化会议(如美国消化疾病周、亚太消化疾病周、世界胃肠病学会议、欧洲H. pylori研究组Maastricht会议等)的会议摘要进行手工检索, 并向医药公司咨询是否有尚发表的随机对照试验. 共检索到138篇相关文献. 根据出版类型剔除24篇综述、19篇评论、10篇述评、8篇会议报道, 共77篇.
1.2.1 文献纳入标准: 随机临床试验; 研究对象只包括接受过H. pylori根除治疗并且失败者; 对照组接受四联或含有RBC的三联标准补救治疗, 治疗组接受含左氧氟沙星的三联方案; H. pylori根除率和(或)不良反应数据齐全; 根除治疗至少4 wk后以活检组织学或13C呼气试验证实H. pylori感染情况; 文献不受语种限制. 所有文献的纳入由两名研究者独立进行, 存在意见分歧时, 由第三名研究者参与决定纳入与否. 纳入文献的质量评价采用Jadad评分标准(0-5分), 评分标准基于以下3点: 随机化、双盲和失访的描述. 由两名研究者独立评分, 低于2分者为低质量试验, 予以剔除. 多次发表的试验仅提取最近发表的数据.
1.2.2 数据提取: 从纳入文献中提取关键数据, 包括H. pylori根除率和总不良反应发生率, 以及进入试验患者例数、年龄、国家、左氧氟沙星的剂量和用药时间、根除治疗方案、既往根除次数和方案、H. pylori检测方法等.
统计学处理 将数据输入Cochrane协作网提供的RevMan5.0.10软件进行分析. 以卡方检验评估各研究间的异质性, 临界值设为0.1. 不存在异质性时, 采用固定效应模型(Mantel-Haenszel法); 存在异质性时, 采用随机效应模型(DerSimonian-Laird法). 分别计算H. pylori根除治疗按意向治疗(ITT)分析和按方案(PP)分析的根除率, 以及不良反应的发生率. 为保证结果的稳定性行敏感性分析. 以漏斗图检测发表偏倚, 并作Egger线性回归分析证明漏斗图结果.
从77篇文献中剔除21篇研究对象为动物的文献后, 通过阅读文献标题和摘要进一步剔除25篇非临床试验和7篇无关文献; 对剩余的24篇文献详细阅读全文. 其中7篇未联合三联或四联疗法, 4篇无根除率和不良反应信息, 结果共13篇文献入选[5-16]. 值得强调的是, 其中3篇来自同一研究机构-意大利Nista教授领导的课题组. 根据干预措施和受试者进入试验的时间判断为非重复发表, 故同时纳入. 所有纳入文献的基本特征见表1.
| 作者 | n(L/con) | 诊断方法 | 失败次数 | L方案 | 根除率(%) | 不良反应发生率(%) | 标准补救方案 | 疗程(d) | 根除率(%) | 不良反应发生率(%) | Q | |
| 马春曦 et al [5] | 50 | RUT, UBT/ | 1 | L 200 mg bid | 76(19/25) | 24(6/25) bid | O 20 mg | 7 | 60(15/25) | 20(5/25) | 4 | |
| (25/25) | RUT, UBT | A 1 g bid | B 200 mg bid | |||||||||
| (4 wk后) | O 20 mg bid | A 1 g bid | ||||||||||
| C 500 mg bid | ||||||||||||
| Gisbert et al [6] | 100 | UBT/UBT | 1 | L 500 mg bid | 68(34/50) | 36(18/50) | RBC 400 mg bid | 7 | 68(34/50) | 38(19/50) | 3 | |
| (50/50) | (8 wk后) | O 20 mg bid | M 250 mg qid | |||||||||
| A 1 g bid | T 500 mg qid | |||||||||||
| 梁志根 et al [7] | 72 | RUT, UBT/ | 1 | L 200 mg bid | 87(33/38) | 5(2/38) | E 40 mg oid | 10/ | 65(22/34) | 29(10/34) | 3 | |
| (38/34) | UBT(4 wk后) | A 1 g bid | B 200 mg bid | 14 | ||||||||
| E 40 mg oid | T 1 g bid | |||||||||||
| F 200 mg bid | ||||||||||||
| Wong et al [8] | 106 | RUT, 培养, ≥1 | L 500 mg bid | 57(31/54) | 33(18/54) | Lan 30 mg bid | 7 | 71(37/52) | 40(21/52) | 5 | ||
| (54/52) | 病理/UBT | Lan 20 mg bid | B 120 mg qid | |||||||||
| (6 wk后) | A 1 g bid | M 400 mg tid | ||||||||||
| T 500 mg qid | ||||||||||||
| Gisbert et al [9] | 67 | UBT/UBT | 1 | L 500 mg bid | 67(21/31) | 40(12/31) | RBC 400 mg bid | 7 | 68(24/36) | 39(14/36) | 2 | |
| (31/36) | (8 wk后) | A 1 g bid | T 500 mg qid | |||||||||
| O 20 mg bid | M 250 mg qid | |||||||||||
| Nista et al [10] | 146 | UBT/UBT | 1 | L 500 mg oid | LAR10 | R 20 mg bid | 7 | 68(34/50) | 2 | |||
| (96/50) | (4 wk后) | A 1 g bid | 91(42/46) | B 120 mg qid | ||||||||
| R 20 mg bid | LAR7 | T 500 mg qid | ||||||||||
| 74(37/50) | M 400 mg tid | |||||||||||
| Bilardi et al [11] | 90 | RUT, 培养, 1-6 | L 250 mg bid | 70(31/44) | 25(11/44) | O 20 mg bid | 7 | 37(17/46) | 28(13/46) | 3 | ||
| (44/46) | 病理/UBT | A 1 g bid | B 240 mg bid | |||||||||
| (4 wk后) | P 40 mg bid | T 250 mg qid | ||||||||||
| M 500 mg bid | ||||||||||||
| Nista et al [12] | 95 | UBT/UBT | 1 | L 500 mg oid | LAE | LAE | R 20 mg bid | 7 | 71(25/35) | 60(21/30) | 2 | |
| (60/35) | (4 wk后) | A 1 g bid/ | 87(26/30) | 27(8/30) | B 120 mg qid | |||||||
| Az 500 mg oid | LAzE | LAzE | T 500 mg qid | |||||||||
| E 40 mg oid | 80(24/30) | 23(7/30) | M 500 mg tid | |||||||||
| Nista et al [13] | 280 | UBT/UBT | 1 | L 500 mg oid | LAR | LAR | R 20 mg bid | 7/ | 63(44/70) | 28(20/70) | 3 | |
| (140/140) | (4 wk后) | A 1 g bid/ | 94(66/70) | 10(7/70) | B 120 mg qid | 14 | 7 days | 7 days | ||||
| T 500 mg bid | LTR | LTR | T 500 mg qid | 68(48/70) | 43(30/70) | |||||||
| R 20 mg bid | 90(63/70) | 11(8/70) | M 400 mg tid | 14 days | 14 days | |||||||
| Orsi et al [14] | 100 | RUT和UBT/ | 1 | L 500 mg oid | 86(43/50) | 8(4/50) | R 20 mg bid | 12 | 88(44/50) | 22(11/50) | 2 | |
| (50/50) | UBT(4 wk后) | A 1 g bid | B 240 mg bid | |||||||||
| R 20 mg bid | T 500 mg tid | |||||||||||
| M 500 mg bid | ||||||||||||
| Perri et al [15] | 120 | UBT/UBT | 1 | L 500 mg oid | 63(38/60) | 5(3/60) | P 40 mg bid | 7 | 83(50/60) | 28(17/60) | 2 | |
| (60/60) | (4 wk后) | A 1 g bid | B 240 mg bid | |||||||||
| P 40 mg bid | T 500 mg qid | |||||||||||
| M 500 mg bid | ||||||||||||
| Wong et al [16] | 109 | RUT, 培养, ≥1 | L 500 mg oid | 91(51/56) | 34(19/56) | R 20 mg bid | 7 | 91(48/53) | 58(31/53) | 5 | ||
| (56/53) | 病理/UBT | Rif 300 mg oid | B 120 mg qid | |||||||||
| (6 wk后) | R 20 mg bid | T 500 mg qid | ||||||||||
| M 400 mg tid | ||||||||||||
13篇文献对H. pylori根除率进行了描述, 其中7项研究报道含左氧氟沙星的三联方案较四联补救方案具有较高的根除率, 其余6项研究表明两种方案的根除率无明显变化. 按ITT分析, 数据合并后治疗组592例患者中459例H. pylori获根除, 根除率为77.5%(95%CI = 74.1-80.9%); 对照组415例患者中589例获根除, 根除率为70.5%(95%CI = 66.8-74.2%), 合并OR值为1.51(95%CI = 0.91-2.53)(图1).
11篇文献报道了总不良反应发生率, 其中6项研究表明含左氧氟沙星的三联方案能降低不良反应发生率. 数据合并后, 治疗组和对照组的总不良反应发生率分别为21.3%(95%CI = 17.7-24.9%)和36.0%(95%CI = 31.8-40.2%), 合并OR值0.45(95%CI = 0.29-0.71)(图2). 分别对特定不良反应症状进行分析, 结果显示含左氧氟沙星的三联方案主要副反应为恶心、腹泻、头晕、乏力、味觉障碍等.
敏感性分析显示, 排除低质量文献后, 治疗组与对照组之间的H. pylori根除率依然无明显差异, 合并OR值为1.64(95%CI = 0.79-3.39); 排除一项联用利福布汀的研究后, 根除率仍无明显改变(OR 1.56, 95%CI = 0.90-2.69).
H. pylori是一种特异性定植于胃黏膜的微生物, 在世界范围内, 其感染率超过50%, 对于消化性溃疡、MALT淋巴瘤、萎缩性胃炎等患者须行H. pylori根除治疗. 但是, 随着根除H. pylori治疗的普遍开展, 其耐药率逐年上升. 目前主要的耐药药物是甲硝唑和克拉霉素, H. pylori对甲硝唑的耐药是全球性的, 并且不断上升. H. pylori对克拉霉素的耐药也呈上升趋势, 1995年未发现耐药, 但2000年耐药率已达20%以上, 上海地区的耐药率已由1995年的0%上升至2001年的14.93%[17]. 含甲硝唑或克拉霉素根除方案治疗失败的患者中, H. pylori对上述两药的耐药率分别高达75%和58%[18]. 现在认为克拉霉素和甲硝唑的耐药性是根除失败的主要原因, 更换敏感抗生素进行补救治疗是解决初次根除失败的关键. 改良H. pylori的治疗方案, 提高根除率, 已经成为临床医生面临的一个重要课题.
左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体, 体外抗菌活性约为后者的2倍, 其作用机制是通过抑制细菌DNA螺旋酶的活性, 阻止细菌DNA的合成和复制而导致细菌死亡. 具有抗菌谱广、半衰期长、性质稳定、耐酸、口服易吸收等特点. 体外实验对H. pylori杀菌活性左氧氟沙星强于克拉霉素, 耐药率与阿莫西林接近, 明显低于克拉霉素. 多项研究表明左氧氟沙星可以安全、有效地初次和补救治疗H. pylori感染. 虽然目前已有不少应用左氧氟沙星根除H. pylori的临床实验[15,19-20], 但未见有针对该方案的系统性荟萃分析发表. 本文对含左氧氟沙星的三联方案与常规四联补救方案治疗H. pylori的随机临床试验进行了荟萃分析, 结果显示无论是按ITT分析, 还是按PP分析, 左氧氟沙星三联疗法均具有与常规四联补救方案相似的疗效(77.5% vs 70.5%, P>0.05), 而且该三联方案的根除不良反应显著降低(21.3% vs 36.0%, P<0.01).
在根除治疗过程中, 常会发生腹泻、乏力、恶心、呕吐、中上腹痛等抗生素相关不良反应, 在四联疗法中发生率尤其升高. 这些不良反应常常会造成治疗的中断, 从而增加H. pylori的耐药性. 本荟萃分析发现, 左氧氟沙星具有安全性高、不良反应小的特点, 含有左氧氟沙星的三联治疗方案在根除H. pylori过程中, 不良反应发生率也较之四联方案显著降低; 而且前者的不良反应症状较轻、持续时间短.
目前的临床实践中, 多采用MaastrichtⅢ-2005共识及中华医学会消化学分会幽门螺杆菌共识意见中推荐的补救方案(PPI标准剂量+铋剂三联疗法)[21]. 一般均为PPI三联疗法, 多联用耐药率低的阿莫西林或呋喃唑酮. 联用克拉霉素则要视各地区耐药情况而定, 青霉素过敏患者可考虑联用克拉霉素, 甲硝唑因国内耐药率较高则不宜联用. 本研究结果显示, 大多数纳入的临床实验均采用PPI+左氧氟沙星+阿莫西林的三联方案, 少数研究采用了替硝唑、利福布汀、阿奇霉素等抗生素. 阿莫西林尽管应用广泛, 但H. pylori对该药的耐药仍少见, 而且价格便宜、胃肠道不良反应小, 故阿莫西林可作为与左氧氟沙星联用的抗生素之首选. 铋剂以高密度的胶体状结构与H. pylori细胞壁的脂质层紧密缔结, 影响其合成, 致使细菌死亡, 该机制独立于细菌耐药变异, 因此铋剂也可以考虑应用于左氧氟沙星补救治疗方案中. 左氧氟沙星用于一线方案时疗程为1 wk, 用于二线或补救方案时疗程至少7 d, 剂量为200 mg(每天2次)或500 mg(每天1次).
总之, 本荟萃分析结果显示左氧氟沙星三联方案具有与四联补救方案相似的根除H. pylori疗效, 而且可以显著降低根除过程中不良反应的发生率. 由左氧氟沙星、阿莫西林和质子泵抑制剂组成的7 d疗法, 可以成为一种有效的抗H. pylori补救治疗方案.
幽门螺杆菌(H. pylori)感染是一个十分普遍的公共卫生问题, 但是其耐药现象的发生率逐年升高, 现有根除方案疗效逐渐下降, 临床上迫切需要改良H. pylori治疗方案. 近年来, 许多研究发现左氧氟沙星在体内外均具有很强的抗H. pylori活性, 而且他使用安全、不良反应小、价格便宜, 具有广泛的应用前景.
白爱平, 副教授, 南昌大学第一附属医院消化内科; 蓝宇, 教授, 北京积水潭医院消化科.
多项研究表明左氧氟沙星可以安全、有效地初次和补救治疗H. pylori感染. 虽然目前国内已有不少应用左氧氟沙星根除H. pylori的临床实验, 但未见有针对该方案的系统性荟萃分析发表.
本研究发现, 左氧氟沙星三联方案具有与四联补救方案相似的根除H. pylori疗效, 而且可以显著降低根除过程中不良反应的发生率. 由左氧氟沙星、阿莫西林和质子泵抑制剂组成的7 d疗法, 可以成为一种有效的抗H. pylori补救治疗方案.
本文对左氧氟沙星三联方案与常规四联补救方案治疗H. pylori的随机临床试验进行了荟萃分析, 确定了左氧氟沙星三联方案在补救治疗中的有效性, 为临床应用奠定基础.
本文选材及数据纳入较为合理, 结论客观, 有临床指导意义.
编辑: 李军亮 电编:何基才
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