胃泌素释放肽受体在肿瘤治疗中的研究进展

摘要

哺乳动物的胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide receptor, GRP)在许多肿瘤中是一个自分泌生长因子, 他涉及许多人类恶性肿瘤的发病机制和进展, 在许多人类肿瘤中他的受体(GRPR)也是高表达的, 这使得GRPR成为一个实验和临床治疗的新分子靶点. 这里GRPRs可以作为细胞毒素、免疫毒素或者有放射活性化合物的有效传递体. 而且, 通过反义寡核苷酸、RNA干扰和GRPR拮抗物来封闭胃泌素释放肽信号通路后, 结果都呈现出满意的抗肿瘤活性.

关键词: 肿瘤; 铃蟾肽; 胃泌素释放肽; 受体

Advances of gastrin-releasing peptide receptor in treatment of tumors

Kai-Jun Zhao, Jian-Kang Shen

Kai-Jun Zhao, Jian-Kang Shen, Department of Neurosurgery, Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

Correspondence to: Jian-Kang Shen, Department of Neurosurgery, Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, 197 Ruijin 2nd Road, Shanghai 200025, China. shenjiankang2@163.com

Received: November 25, 2008
Revised: December 12, 2008
Accepted: December 15, 2008
Published online: January 8, 2009

Abstract

The mammalian gastrin-releasing peptide (GRP), known as autocrine growth factors in tumors, is involved in the pathogenesis and progression of many human malignant tumors, and high expression of its receptor, GRPR, in a large spectrum of human cancers gives support to the conclusion that GRPR is a new molecular target in experimental and clinical cancer therapy. GRPRs may be potential carriers for cytotoxins, immunotoxins or radioactive compounds. Moreover, blocking gastrin-releasing peptide receptor signaling pathways by means of antisence oligonucleotide, RNA interference and its antagonists has exhibited impressive antitumor activity.

Key Words: Tumor; Bombesin; Gastrin releasing peptide; Receptor

0 引言

胃泌素释放肽受体(gastrin-releasing peptide receptor, GRPR)通过与其配体结合活化来发挥广谱的生理病理学效应, 其中涉及肿瘤的发生、增殖、血管形成和侵袭[1]. 而且, 胃泌素释放肽(GRP)与其他胃肠肽在肿瘤的发生中存在复杂的相互作用, GRPR的抑制也干扰相关的生长因子通路. 因而, 作为生长因子受体的GRPR成为肿瘤治疗的有效分子靶点. 大量的研究表明, 封闭GRPR信号通路可以有效的抑制肿瘤的生长, 积极研究以GRPR为靶点的抗肿瘤机制, 对于发展以GRPR为靶点的靶向化疗、靶向免疫治疗和靶向分子生物学治疗具有重要的意义.

1 GRPR在肿瘤中的分布特点是靶向治疗的分子基础

1.1 概况

哺乳动物的铃蟾素(bombesin, BN)受体家族包含3个G蛋白偶联的受体: 神经介素B受体(neuromedin B receptor, NMBR)、胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide, GRP)受体和孤儿受体铃蟾素受体亚型3(BRS-3)[2]. GRP通过GRPR发挥作用, GRP除促进生长、调节胃肠运动和激素分泌外, 也参与调节昼夜节律、记忆、焦虑/恐惧反应和摄食, 并与炎症、类风湿性关节炎、退行性病变、神经精神性疾病[3]和肿瘤相关.

1.2 表达

GRPR在肿瘤中的表达情况与肿瘤的性质、类型、分化程度、级别、侵袭力的高低和时期等相关, GRPR在许多肿瘤中均存在表达, 可以分布在瘤细胞、间质、血管和临近的黏膜组织与受侵的淋巴结中, 铃蟾素受体的三个亚型在不同肿瘤中呈选择性表达或共表达. 受体亚型的选择性表达为研制相应的配体类似物介导的靶向免疫治疗、化疗和肿瘤的早期诊断奠定了分子基础. 最近发现, 当胃泌素释放肽及其受体在结肠直肠癌中异常迷乱表达时, GRP可以通过上调热休克蛋白来促进CD16+/94+自然杀伤细胞与肿瘤细胞的结合并促进肿瘤细胞自溶, GRPR的高表达也许对抑制肿瘤的进展有所帮助[4].

1.3 诊断

早期诊断利于早期治疗. 许多恶性肿瘤过度表达GRPR等生长因子受体, 对受体易结合的天然肽进行修饰得到的衍生物易被放射性核素所标记, 可实现对恶性肿瘤的早期诊断和满意定位, 为肿瘤的早期治疗提供了可能. 由于锝结合物有效的宽量程、良好的摄取和对GRPR阳性瘤细胞高亲和力结合的特点, 使99mTc标记的小分子肽在核医学中广泛使用. 雨滨蛙肽是一个两栖类铃蟾素肽衍生物, 99mTc-雨滨蛙肽因其优良的放射性标记和生物分布最近受到关注[5]. 此外, 对GRPR有高选择性高亲和力的荧光探针也在研究试用中[6].

2 治疗

已知GRP在许多高表达GRPR的肿瘤中充当生长因子, GRPR是肿瘤治疗的有效靶点[7]. 以铃蟾素类似物为基础的靶向化疗可以明显提高对化疗药物的有效靶向传递, 降低肿瘤耐药和化疗药物的不良反应; BN/GRP拮抗物已经表现出良好的抗瘤效应, 同时RC-3095已经进入临床一期实验并取得良好的结果. 此外, 靶向免疫治疗、靶向分子生物学治疗(RNA干扰技术等)也表现出满意的抗瘤效应.

2.1 肿瘤耐药

肿瘤耐药是化疗失败的重要原因之一. 铃蟾素类似物是传送化疗药物和细胞毒因子的良好载体, AN-201是细胞毒根基但对肿瘤的生长没有显著影响, AN-215是AN-201和铃蟾素结合的物质, 对BN/GRP受体有良好的亲和力和抗瘤作用, 并且不会诱导药物抗性[8]. 在裸鼠的5个乳癌细胞系嫁接体中, AN-215不能或只是很低的诱导多药抗性蛋白1(multidrug resistance 1, MDR1)、多药抗性相关蛋白1(multidrug resistance-associated protein 1, MRP1)和乳腺癌抗性蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)mRNA表达, 并显著抑制了肿瘤细胞的生长, 他的细胞毒根基AN-201在4个模型中没有显著影响. 此外, 在裸鼠恶性胶质瘤U-118MG细胞系嫁接体中使用AN-215治疗后发现: 肿瘤的生长降低了50%, 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的水平减少了45%, Bcl/Bas蛋白的相对比下降了将近90%, 说明AN-215可通过多种机制抑制肿瘤生长[9].

2.2 靶向化疗

为了对肿瘤进行化疗药物的特异性传递, Safavy et al使用一个铃蟾素受体可以识别的肽和紫杉醇的结合物, 结果药物对H1299非小细胞肺癌的毒性被提高了. Safavy et al最近又使用一个单种药物多配体的方法传送药物, 这个化合物包括两个肽"爪"和一个紫杉醇(PTX)"尾", 初步证明在抗癌治疗中是有效的[10]. 此外, Safavy et al[11]将紫杉醇(PTX, taxol)共轭结合到抗表皮生长因子受体(anti-EGFR)单克隆抗体(MAb)Erbiyux(C225)上构建了一个MAb介导的药物传送化合物模型, 相对于单独使用药物或抗体来说, "药物抗体"(PTXC225)的杀细胞效应明显提高, 这个方法也可以应用到GRPR这个分子靶点上.

2.3 靶向免疫治疗

他是以瘤细胞表面的BN/GRP-R为靶点和一个触发宿主免疫效应细胞的免疫启动分子相结合来引导免疫效应细胞趋向瘤细胞并介导对靶细胞杀伤的免疫疗法. 当构建一个直接针对高亲和力的FcgammaRI(CD64)的铃蟾素和mAb的免疫交联物时, 他是针对GRPR和免疫效应细胞为靶标的生物特异分子, 免疫交联物不但可以识别4个SCCL细胞系又可以与FcgammaRI作用激活单核细胞和中性粒细胞, 结果60%-98%的SCCL瘤细胞发生了溶胞现象[12]. 后来, 有人设计了一个人工的BN/GRP拮抗物(Antag2)并构建了一个生物特异性分子(BsMol), 他们将生物特异性分子(BsMol)介导的靶向免疫治疗和化疗药物(紫杉醇、依托泊苷、顺铂)联合后显著提高了对小细胞肺癌的杀伤作用[13]. 最近, 他们又合成了一个靶向GRPR并可以激活多克隆T淋巴细胞的生物特异性分子(OKT3xAntag2), 他是通过共轭结合一个mAb OKT3(抗-CD3)和一个BN/GRP拮抗物(Antaq2)构建而成. 结果: 生物特异分子以一个低的效靶比例使小细胞肺癌的生长抑制达到40%-80%, 并出现细胞凋亡和坏死[14].

2.4 反义寡核苷酸治疗和RNA干扰技术

反义核酸可以在复制、转录、表达3个水平上发挥作用. 使用针对GRPR的反义(AS)寡核苷酸(ODNs)可以显著抑制人小细胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)NCI-H345细胞的增殖, 接触反义寡核苷酸的瘤细胞在GRPR的表达数量上也会降低[15]. 此外, 采用RNA干扰技术也是有效的策略, GRP/GRPR siRNA在人成神经细胞瘤中明显影响血管的发生, GRP或GRPR的沉默也显著抑制VEGF、p-Akt和p-mTOR的表达[16]. RHBDF1是最近发现的一个新基因, 他编码的蛋白质主要定位于内质网上, 在1483头颈鳞癌细胞系中使用siRNA沉默RHBDF1基因后, 导致了一个GRP诱导的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和EGFR依赖的信号蛋白丝裂原激活的蛋白激酶(p44/42mitogen-activated proteinkinase, p44/42MAPK)和AKT磷酸化的抑制, 同时伴随着一个GRP诱导的存活、增殖和侵袭的抑制.

3 BN/GRP和GRPR拮抗物的抗癌机制

3.1 抑制瘤细胞增殖

铃蟾素样肽沿着脑肠轴充当神经递质并在许多组织中充当生长因子, 促进瘤细胞增殖, GRPR拮抗物完全可以逆转这个效应[17]. 值得注意的是, 在U138-MG恶性胶质瘤中, 联合使用GRP和促进cAMP/PKA信号通路的方法可以促进瘤细胞增殖[18], 对二者的共同干预是一个好的治疗策略.

3.2 下调生长因子的表达

EGFR在许多肿瘤中是一个活化的癌基因, GRPR在瘤细胞中可以介导EGFR的活化[19], BN/GRP拮抗物(RC-3940-Ⅱ、RC-3095)的抗瘤效应与EGFR及EGFR mRNA的表达下调相关, 长期使用对抗物治疗后, 瘤细胞上GRPR和EGFR的表达显著下降. 此外, BN/GRP拮抗物的抗瘤效应也涉及肿瘤内成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)-Ⅱ、VEGF-A的信使RNA和蛋白表达的下降[20].

3.3 干扰肿瘤血管生成、促进凋亡

已知GRPR在许多肿瘤血管上是高表达的. BN/GRP拮抗物可以抑制铃蟾素诱导的肿瘤生长和血管发生, GRP或GRPR的沉默也能抑制血管标志物(VEGF、p-Akt和p-mTOR)的表达. 最近, 为了提高肺癌的治疗, Kanashiro et al[21]使用BN/GRP拮抗物和GHRH拮抗物联合处理裸鼠H-460和A-549非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)嫁接体. 结果两个瘤细胞系的生长抑制伴随着EGFR/HER家族成员29%-96%表达的下调, VEGF-A(19%-60%)和VEGF受体(VEGF-R1, 24%-74%; VEGF-R2, 25%-50%)的表达也降低了. 在H-460 NSCLC中发现Bax上调了21%-63%, 而Bcl-2下调了23%-39%. 可见, BN/GRP和GHRH拮抗物除了干扰血管生成, 抗瘤效应也涉及下调EGFR/HER家族的表达及促进凋亡. 另外, 肾细胞癌的血管发生对GRPR的封闭也是敏感的, 预示着GRPR在肿瘤微循环中的重要作用[22].

3.4 下调癌基因的表达

BN/GRP拮抗物RC-3095或RC-3940-Ⅱ对卵巢癌细胞系OV-1063的生长抑制效应涉及癌基因c-jun和c-fos下调[23]. 在培养的OV-1063瘤细胞中或在体内, 使用RC-3940-Ⅱ处理后, c-jun和c-fos信使RNA的水平都会显著下调. 此外, 这两个拮抗物也抑制人乳腺癌细胞系MDA-MB-468和MDA-MB-435异种嫁接体在裸鼠内的生长, ErbB/HER受体家族信使RNA和蛋白水平的表达减少, c-jun和c-fos致癌基因的表达下降.

3.5 K-Ras、COX-2、pAkt和LRP的抑制以及WT p53的上调

Hohla et al[24]采用BN/GRP拮抗物RC-3940-Ⅱ对常位嫁接到裸鼠肺间质的H460和A549 NSCLC细胞系进行处理后发现: 肿瘤高表达GRPR, 嫁接物的生长受到将近30%-50%的抑制, 在H460NSCLC瘤细胞系中, 抗瘤效应伴随着调控蛋白(K-Ras)、环氧化酶-2(COX-2)、磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(phosphorylated Akt, pAkt)和磷酸化蛋白激酶ERK1/2(phosphorylated ERK1/2, pERK1/2)蛋白水平的显著下降及野生型P53蛋白(wild-type P53, WTP53)表达的增加; 在A549NSCLC中, pAkt和肺耐药相关蛋白显著的下调. 说明了BN/GRP拮抗物可以通过干扰生存通路、血管生成、肿瘤耐药和癌基因表达等多种途径抑制肿瘤进展.

3.6 抑制PI3/PTEN/Akt信号通路

Akt是PI3/PTEN/Akt信号通路的活性分子, 可将下游靶蛋白磷酸化, PTEN起负性调节作用. 对肿瘤抑制基因PTEN的下调是一个涉及GRP诱导成神经细胞瘤(neuroblastoma, NB)增殖的重要机制, GRP促进NB增殖是通过激活PI3/Akt信号通路实现的[25]. PTEN除了对PI3/Akt信号通路负性调节外, PTEN也通过直接控制细胞凋亡途径拥有调节肿瘤细胞增殖的能力, PTEN可以抑制Mdm2易位进入细胞核并快速在细胞质中降解, 引起P53肿瘤抑制蛋白激活[26], 促进细胞凋亡. 在成神经细胞瘤中, 使用GRPR拮抗物GRP-H2756或siRNA抑制GRPR可以衰减铃蟾肽诱导的p-Akt, PI3K的抑制剂LY294002也能废除铃蟾肽诱导的p-Akt[26]. 说明: GRPR封闭对NB的抗瘤效应涉及PI3/PTEN/Akt信号通路的抑制. 另外, GRPR介导调节C6胶质瘤细胞的增殖也依赖于PI3K机制[27].

3.7 增强其他激素肽拮抗物的抗瘤效应

在PC-3前列腺癌中, GRP拮抗物在增强生长激素释放激素(growth hormone-releasing hormone, GHRH)拮抗物抗瘤效应的同时也涉及到对生长因子表达的抑制[28]. 最近, Stangelberger et al[29]研究了GHRH拮抗物(MZ-J-7-118和RC-J-29-18)、BN/GRP拮抗物(RC-3940-Ⅱ and RC-3940-Et)以及联合使用MZ-J-7-118和RC-3940-II对裸鼠中PC-3 和DU-145非雄激素依赖性前列腺癌嫁接体的影响. 两种拮抗物的联合使用对肿瘤体积的抑制最强, 二者联合对肿瘤的生长抑制存在协同效应.

4 结论

GRPR涉及肿瘤进展的各个步骤, GRPR是肿瘤治疗的有效分子靶点. 目前, 以GRPR为靶点的靶向免疫治疗、靶向化疗、靶向分子生物治疗都取得了有意义的进展, 提示发展以生长因子受体为靶点的干预治疗是有效的抗瘤策略. 随着对生长因子信号通路作用机制的深入研究, 在不久的将来, 以GRPR为靶点的各种靶向治疗有望在临床治疗中得到应用.

评论

背景资料

胃泌素释放肽(GRP)及其受体(GRPR)在许多人类肿瘤中共同高表达, GRP是一个自分泌生长因子, 通过与相应受体的结合来促进瘤细胞增殖、血管生成、浸润转移等多个步骤. 近年来的研究发现, 对GRPR信号通路的封闭是一个相当有效的干预靶点. 目前以GRPR为靶点的靶向免疫治疗、靶向化疗和靶向分子生物学治疗正在广泛的研究中, 并且都取得了有意义的结果.

同行评议者

葛海燕, 教授, 同济大学附属第十人民医院普通外科

研发前沿

以GRPR为靶点的靶向化疗、靶向免疫治疗、靶向分子生物学治疗在动物实验中都取到了满意的结果, 并且RC-3095已经进入临床一期实验, 结果满意; 研制更为有效的封闭GRPR信号通路的方法仍将是下一步的研究热点和重点; 积极开发研制有效的BN/GRP拮抗物进入临床实验是亟待解决的问题.

相关报道

目前, 生长因子受体涉及肿瘤发生进展的多个步骤. 对不同生长因子的联合干预存在抗瘤的协同效应. 本文中介绍了联合使用BN/GRP拮抗物RC-3940-Ⅱ和GHRH拮抗物MZ-J-7-118后的抗瘤效果明显优于单独使用一种拮抗物的抗瘤效果; 此外, 靶向免疫治疗和化疗也是值得重视的策略.

创新盘点

本文详细总结了以GRPR为靶点的治疗进展. GRPR在多数人类肿瘤中的高分布特点利于肿瘤的早期诊断, 从而利于早期治疗. 以GRPR信号通路为基础的靶向化疗、靶向免疫治疗和靶向分子生物学治疗为进行肿瘤治疗的方法学提供了参考和思路.

应用要点

本文有利于推进以生长因子受体为靶点的基础研究, 为临床提供参考和指导; 可以借助GRPR有效靶向传递已经发现的化疗药物, 提高化疗效果, 降低不良反应; 积极研制有效的BN/GRP拮抗物是一个治疗肿瘤的有效策略.

同行评价

本文主要论述了胃泌素释放肽受体(GRPR)在肿瘤治疗中的意义, 包括肿瘤耐药、靶向治疗、靶向免疫治疗、反义核苷酸治疗和RNA干扰技术, 以及BN/GRPR拮抗物的抗癌机制等, 简明扼要, 能够反映该研究的最新成果.

备注

编辑:李军亮 电编:何基才

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