文献综述 Open Access
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世界华人消化杂志. 2008-03-28; 16(9): 971-974
在线出版日期: 2008-03-28. doi: 10.11569/wcjd.v16.i9.971
小柴胡汤防治肝病机制研究进展
陆婷婷, 赵国平
陆婷婷, 赵国平, 暨南大学医学院中医系 广东省广州市 510632
基金项目: 国家自然科学基金资助项目, No. 30672679.
作者贡献分布: 本文撰写由陆婷婷完成; 修改由赵国平完成.
通讯作者: 赵国平, 510632, 广东省广州市, 暨南大学医学院中医系520室. tguo428@jnu.edu.cn
电话: 020-85225969
收稿日期: 2007-11-21
修回日期: 2008-02-29
接受日期: 2008-03-08
在线出版日期: 2008-03-28

小柴胡汤是《伤寒论》中著名方剂. 许多实验研究和临床实践已经表明, 他可以通过多个途径阻断由肝炎至肝纤维化再至肝癌的发展过程, 对肝病防治具有重要意义. 小柴胡汤防治肝病的机制包括抑制肝炎病毒的复制、抗肝炎病毒活性、保护肝细胞膜、防治肝损伤、多途径抑制肝纤维化、免疫调节和抗肿瘤作用等.

关键词: 小柴胡汤; 病毒性肝炎; 肝纤维化; 肝癌
引文著录: 陆婷婷, 赵国平. 小柴胡汤防治肝病机制研究进展. 世界华人消化杂志 2008; 16(9): 971-974
Advances in mechanisms of Xiao Chaihu Tang preventing and treating liver diseases
Ting-Ting Lu, Guo-Ping Zhao
Ting-Ting Lu, Guo-Ping Zhao, Department of Traditional Chinese Medicine, Medical College of Jinan University, Guangzhou 510632, Guangdong Province, China
Supported by: National Natural Science Foundation of China, No. 30672679.
Correspondence to: Dr. Guo-Ping Zhao, Department of Traditional Chinese Medicine, Medical College of Jinan University, Guangzhou 510632, Guangdong Province, China. tguo428@jnu.edu.cn
Received: November 21, 2007
Revised: February 29, 2008
Accepted: March 8, 2008
Published online: March 28, 2008

Xiao Chaihu Tang is a famous prescription in "Shanghanlun". Experimental studies and clinical practices have proved that it is effective in the treatment of liver diseases because it can block the development of hepatitis to liver fibrosis, and further to liver cancer through various pathways. The mechanisms of Xiao Chaihu Tang treating liver diseases include: inhibiting the replication of hepatitis virus, protecting liver cells, preventing liver damage, and suppressing liver fibrosis as well as immune regulation and anti-tumor effect, etc.

Key Words: Xiao Chaihu Tang; Viral hepatitis; Liver fibrosis; Liver cancer
0 引言

《伤寒论》中小柴胡汤用于治疗"胁下满痛, 面目及身黄, 颈项强, 小便难者", 《金匮要略·黄疸篇》用于治疗"诸黄, 腹痛而呕", 说明该方具有疏肝利胆作用. 现代临床以此为依据, 用于治疗慢性乙型或丙型肝炎、肝纤维化, 防治肝癌. 他相对于西药毒副作用少, 疗效缓慢而持久, 可以有效提高肝病患者的生存质量和治疗效果. 国内外的学者一直在对其防治肝病的机制进行研究和探讨, 近年来取得重要进展, 现综述如下.

1 抑制HBV复制和抗HBV活性

小柴胡汤能够改善慢性乙肝患者的临床症状, 与疫苗疗法结合可使部分乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)携带者病毒减少[1]. 以HBV转基因小鼠作乙肝动物模型, 每日喂饲小柴胡汤, 每月注射乙肝疫苗, 持续12 mo, 可使小鼠乙肝模型乙肝表面抗原完全转阴, 疗效达100%, 高于单用小柴胡汤或单用乙肝疫苗者. 小柴胡汤并用拉米夫定抗麻鸭乙肝病毒(DHBV)的实验研究表明[2-4], 该方具有明显的抗HBV作用, 推测其抗HBV机制可能是通过调节免疫来实现. 利用2.2.15细胞HBV体外培养系统[5-6]发现, 大孔树脂提取的小柴胡汤提取物有一定的抗HBV活性.

2 抑制肝纤维化作用

在CCl4所致大鼠肝纤维化模型[7]上, 小柴胡汤能显著升高血浆支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值﹑降低血清转氨酶, 证实该方有显著的防治肝纤维化的作用. 马跃荣 et al[8]观察了小柴胡汤对ip二甲基亚硝基胺和猪血清所致的两种实验性鼠肝纤维化模型的抗纤维化作用, 结果显示小柴胡汤可降低肝脏Ⅰ、Ⅲ型胶原和增加肝视黄基棕榈酸盐(RP)含量, 且这种作用在预先给予小柴胡汤组更明显. 另有实验研究结果[9]表明, 肝纤维化发生时, Ⅰ、Ⅲ型胶原含量显著增高, 小柴胡汤能减轻大鼠肝纤维化及CCl4所致肝细胞变性坏死的程度, 下调Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达.

小柴胡汤抗肝纤维化的机制在于抑制肝星形细胞激活、肝内胶原的合成及肝内型前胶原mRNA的表达[10-11], 小柴胡汤可降低血小板源生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子-b1(transforming growth factor b1, TGF-b1)的活性, 而这两种因子是参与肝纤维化形成的重要细胞因子[12-14]. 怡悦[15]认为小柴胡汤抑制肝纤维化作用与肝细胞损害抑制作用及伊东细胞生成胶原抑制作用的参与有关. 小柴胡汤能减缓由DMN、PS诱导的肝纤维化模型大鼠纤维化的进展, 使肝内维甲类化合物含量趋于正常肝脏水平, 并能抑制肝内胶原量的增生和肝内a-SMA的表达.

3 改善肝损伤和保护肝细胞膜

小柴胡汤可以迅速降低谷草转氨酶(GOT), 谷丙转氨酶(GPT), 血清总胆红素(TBL)和血清碱性磷酸酶(ALP)的水平, 使胆汁淤滞所致的肝损伤立即改善. 给D-半乳糖胺引起肝损害的大鼠po和ip(非肠道给药)小柴胡汤提取剂[16], 发现两种给药途径对肝损害具有等同保护和预防作用, 其机制可能是改善肝脏蛋白的合成, 减少对肝血浆和微粒体膜的损害. 长期给予小柴胡汤, 能增加小鼠肝脏基因cDNA片段, 该片段是小鼠细胞色素P450.16AcDNA类似的重要系列, 提示该方对肝损害有预防作用.

小柴胡汤加入健脾﹑养阴﹑活血中药后, 对D-氨基半乳糖诱导的小鼠急性肝损伤模型, 具有明显的保护作用, 能显著增强超过氧化物歧化酶(SOD)活力, 降低血清丙二醛(MDA)的水平, 肝组织病理变化减轻, 其机制可能与对抗自由基脂质过氧化密切相关[17-20]. 加味小柴胡汤[21-26]可明显对抗顺铂抑制正常肝细胞作用, 且随剂量的加大而作用增强, 且有明显的抗氧化能力, 能对抗顺铂诱导的细胞过氧化损伤, 且有一定的量效关系. 在刀豆蛋白A(ConA)诱导肝损伤模型[27-29]中, 加味小柴胡汤能降低小鼠ALT、AST及TNF-α、IFN-γ水平, 改善肝组织病变. 其抗肝损伤机制可能通过凋亡机制及免疫调节起到保护肝脏的作用.

小柴胡汤可使内毒素所致的65 kDa、140 kDa附近蛋白质损害得以修复, 从而显示保护肝细胞膜的作用. 还可防止内毒素所致的LDH-3, 5同工酶逸出, 所以使细胞膜稳定, 对组织损害有防御作用. CCl4体外引起的肝细胞损伤同时存在着明显的凋亡和坏死. 小柴胡汤和柴胡-黄芩含药血清对体外CCl4诱导的肝细胞损伤有保护作用, 可能具有抗CCl4诱导的肝细胞凋亡的作用[30-32].

4 抗肿瘤作用
4.1 对细胞周期的影响

小柴胡汤可溶性成分对11种不同分化程度的人肝胆系癌细胞株增殖作用的观察结果表明, 小柴胡汤抑制癌细胞株的细胞周期G0/G1期, 对具有产生甲胎蛋白(AFP)功能的肝癌细胞株KIM-1的损伤呈浓度依赖性, 能减少AFP的分泌.

4.2 诱导肝癌细胞凋亡和清除活性氧

小柴胡汤可诱导肝癌细胞凋亡, 诱导人类免疫缺陷病毒(human immun-deficiency virus, HIV)感染的细胞产生凋亡[33-34]; 抑制肝硬化向癌变转化[35]; 清除活性氧并呈剂量依赖作用, 说明该方对癌变的初始阶段有抑制作用[36].

4.3 直接抑制细胞增生

该方有直接抑制细胞增生的作用, 可作为肝致癌剂的预防剂使用, 以降低癌变的发生率, 计惠民 et al[37]给大鼠投予化学致癌剂后发现, 小柴胡汤治疗组大鼠肝细胞未发现癌变, 癌前病变增生性结节的形成也受到抑制.

4.4 抑制肝细胞癌变

临床试验[38]表明小柴胡汤具有化学预防作用, 特别是防止丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)抗体阳性的肝硬化患者向肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)恶化的作用. 小柴胡汤这种防御可能是通过降低宿主的基因变异, 抑制肝细胞癌变的发生, 阻止肝纤维化向肝硬化进展, 延缓病情.

5 免疫调节作用
5.1 对细胞因子的影响

小柴胡汤能诱导慢性乙型肝炎患者外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)产生IL-10[39]. 治疗后IL-10水平明显升高, 而TNF-α水平明显降低. 表明小柴胡汤能诱导慢性乙型肝炎患者合成抗炎因子IL-10, 从而抑制促炎因子TNF-α的合成, 减轻TNF-α对肝细胞的损伤作用. 故认为小柴胡汤治疗慢性乙型肝炎可能通过调节机体内炎性细胞因子量的平衡而起作用.

5.2 改善免疫功能

小柴胡汤可显著改善实验性肝损伤小鼠的免疫功能[40-44], 可使实验性肝损伤小鼠血清IFN-γ含量升高, IL-4含量下降, 从而使Th1/Th2免疫平衡失调得到纠正, 免疫平衡向正常方向恢复. 黄秀深 et al通过测定小柴胡汤不同剂量组与荷瘤模型组间红细胞C3b花环结合率及红细胞免疫复合物IC花环率, 证实小柴胡汤有一定抑瘤作用, 且与红细胞免疫有关[45-50]. 李建蓉 et al[51]通过实验证明小柴胡汤的抗HCV不是通过抑制mRNA的转录, 可能是通过调节机体免疫功能发挥作用. 小柴胡汤提取物[52-54]可增强小鼠特异性体液免疫功能及非特异免疫功能.

6 结论

目前, 循证医学已经认识到病毒性肝炎, 肝纤维化, 肝癌是肝病的三部曲, 改变了既往把他们认为是三个独立疾病的误区. 小柴胡汤由于其作用缓慢而持久, 从抑制肝炎病毒的复制和抗肝炎病毒活性、保护肝细胞膜和防治肝损伤、多途径抑制肝纤维化、免疫调节、抗肿瘤等多个方面阻断由肝炎至肝纤维化再至肝癌的发展过程, 对肝病防治具有重要意义. 综合本方的现今研究进展, 我们认为揭示小柴胡汤防治肝病的物质基础, 探索多途径、多靶点的作用机制, 仍是今后需要努力的方向.

评论
背景资料

小柴胡汤具有两千年的应用历史, 在慢性肝病的防治中发挥了重要作用, 相关机制研究也取得了重要进展.

同行评价者

张晓岚, 教授, 河北医科大学第二医院消化内科.

相关报道

怡悦认为小柴胡汤抑制肝纤维化作用与肝细胞损害抑制作用及伊东细胞生成胶原抑制作用的参与有关.

应用要点

小柴胡汤可辨证应用于慢性肝炎、肝硬化的治疗, 与拉米夫定等有协同作用. 同时又可与顺铂联用, 防止顺铂对正常肝细胞的抑制, 增强免疫功能, 在肝癌的治疗中减毒增效.

同行评价

本文题目比较准确的反映了研究工作的特定内容, 参考文献引用恰当, 对临床工作有较大理论意义.

编辑:李军亮 电编:何基才

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