临床经验 Open Access
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世界华人消化杂志. 2008-02-28; 16(6): 671-674
在线出版日期: 2008-02-28. doi: 10.11569/wcjd.v16.i6.671
卡培他滨联合甲酰四氢叶酸钙和奥沙利铂治疗进展期胃癌28例
殷国建, 王少峰, 兰康华, 沈琼
殷国建, 王少峰, 兰康华, 沈琼, 苏州大学附属第二医院消化科 江苏省苏州市 215004
作者贡献分布: 此课题由殷国建与王少峰、兰康华设计; 研究过程及数据分析由殷国建与王少峰、兰康华、沈琼完成; 本论文写作由殷国建与王少峰完成.
通讯作者: 王少峰, 215004, 江苏省苏州市三香路1055, 苏州大学附属第二医院消化内科. sfwang68@yahoo.com.cn
电话: 0512-67783877 传真: 0512-68284303
收稿日期: 2007-09-21
修回日期: 2008-02-20
接受日期: 2008-02-22
在线出版日期: 2008-02-28

目的: 观察卡培他滨(CAPE)联合甲酰四氢叶酸钙(LV)和奥沙利铂(OXA)化疗方案(CAPE-LV-OXA)治疗进展期胃癌(AGC)的临床疗效和毒副反应. 

方法:  AGC患者28例接受CAPE-LV-OXA方案治疗, po LV 90 mg/d及CAPE 1250 mg/(m2·d), d1-14; OXA 85 mg/m2, 静脉滴注2 h, d1; 每3 wk为1个疗程. 2-6个疗程后观察疗效及其不良反应. 

结果: 可评价疗效25例, 完全缓解0例, 部分缓解13例, 稳定7例, 进展5例, 有效率(RR)为52%(13/25), 中位肿瘤进展时间(TTP)为5.4 (2-13) mo, 中位生存时间(MST)为10.3(3-25) mo. 毒副反应主要为胃肠道反应、骨髓抑制、手足综合征和黏膜炎等, 多为Ⅰ-Ⅱ度毒性反应, 所有Ⅲ度毒副反应4例, 对症治疗或停止治疗后可缓解. 无化疗相关死亡者.

结论:  CAPE-LV-OXA方案在AGC的治疗中疗效较为肯定, 且耐受性良好.

关键词: 进展期胃癌; 化疗; 卡培他滨; 奥沙利铂; 甲酰四氢叶酸钙
引文著录: 殷国建, 王少峰, 兰康华, 沈琼. 卡培他滨联合甲酰四氢叶酸钙和奥沙利铂治疗进展期胃癌28例. 世界华人消化杂志 2008; 16(6): 671-674
Capecitabine in combination with leucovorin and oxaliplatin as adjuvant chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer
Guo-Jian Yin, Shao-Feng Wang, Kang-Hua Lan, Qiong Shen
Guo-Jian Yin, Shao-Feng Wang, Kang-Hua Lan, Qiong Shen, Department of Gastroenterology, the Second Hospital Affiliated to Suzhou University, Suzhou 215004, Jiangsu Province, China
Correspondence to: Shao-Feng Wang, Department of Gastroenterology, the Second Hospital Affiliated to Suzhou University, 1055 Sanxiang Road, Suzhou 215004, Jiangsu Province, China. sfwang68@yahoo.com.cn
Received: September 21, 2007
Revised: February 20, 2008
Accepted: February 22, 2008
Published online: February 28, 2008

AIM: To evaluate the efficacy and toxicity of capecitabine in combination with leucovorin and oxaliplatin regimen (CAPE-LV-OXA) as the adjuvant chemotherapy in the treatment of patients with advanced gastric cancer.

METHODS: Twenty-eight patients with advanced gastric cancer were enrolled in the study. Patients were administrated with oral capecitabine 1250 mg/(m2·d) (d1-14) and oral leucovorin 90 mg/d (d1-14), and intravenous oxaliplatin 85 mg/m2 (d1) in a 21-day cycle regimen for 2-6 cycles.

RESULTS: Twenty-five patients were evaluable for efficacy and toxicity. There was no complete response, while 13 patients had partial responses, with an overall response rate of 52%. The median time to progression (TTP) was 5.4 months (range 2-13 months). The median survival time was 10.3 months (range 3-25 months). Therapy was generally well tolerated, and the most common adverse effects were gastrointestinal response, neutropenia, and hand-foot syndrome. There was no chemotherapy-related death.

CONCLUSION: CAPE-LV-OXA regimen is an effective and well-tolerated chemotherapy regimen for advanced gastric cancer.

Key Words: Advanced gastric cancer; Chemotherapy; Capecitabine; Oxaliplatin; Leucovorin
0 引言

我国是胃癌高发的国家, 胃癌的死亡率高居多种恶性肿瘤首位. 目前大多数患者确诊时己是晚期, 丧失了早期根治的手术治疗机会, 联合化疗成了这部分患者治疗的主要手段, 临床上铂类+5-FU+LV被公认是治疗进展期胃癌(advanced gastric cancer, AGC)的主体方案. 进入21世纪以来, 随着紫杉醇[1](Tax)、伊立替康[2](CPT-11)、奥沙利铂[3](oxaliplatin, OXA)和卡培他滨[4](capecitabine, CAPE)等新药的应用, 产生了多种新的联合方案. 目前许多研究结果表明, 作为CDDP及5-FU的新一代药物OXA与CAPE, 是治疗AGC疗效较好且毒副反应较轻的2种新药, 有望取代联合方案中的5-FU和CDDP. 2004-06/2007-01我院联合应用这两种药物及甲酰四氢叶酸钙(leucovorin, LV)治疗AGC疗效较好, 报道如下.

1 材料和方法
1.1 材料

初诊治AGC患者28例, 男17例, 女11例, 年龄43-76(中位年龄63)岁. 均经病理学检查确诊, 中分化腺癌9例, 低分化腺癌17例, 印戒细胞癌2例; 全组病例均有可测量的肿瘤病灶, 肺转移4例, 肝转移11例, 腹腔淋巴结转移19例, 腹腔转移6例, 盆腔转移4例, 锁骨上淋巴结转移2例. TNM分期全部为Ⅳ期. 全组病例化疗前KPS评分均>70分, 心电图、肝、肾、肺功能、血象均在正常范围, 预计生存时间在3 mo以上且可以评价近期疗效.

1.2 方法

AGC患者28例接受CAPE-LV-OXA方案治疗: CAPE(希罗达, Xeloda, 上海罗氏公司产品), 1250 mg/m2, 分早晚2次饭后30 min po, 连服2 wk后休息1 wk; LV(同奥, 江苏恒瑞医药公司), 90 mg/d, 连服2 wk后休息1 wk; OXA(艾恒, 江苏恒瑞医药公司), 85 mg/m2, 静脉滴注持续2 h, d1; 3 wk为1周期. 化疗期间常规给予5-HT3拮抗剂及胃复安等止吐治疗; 每周监测血常规、肝肾功能, 白细胞<4×109/L时给予粒细胞集落刺激因子等治疗. 治疗2-6疗程后评价病灶, 确定疗效; 肿瘤缓解、稳定者继续接受该方案治疗, 进展者终止化疗. 所有病例化疗后复查胃镜、B超、腹部和/或胸部CT, 参照WHO标准(1981)进行评定, 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SR)和进展(PD). 中位肿瘤进展时间(TTP)为自治疗开始至肿瘤病灶出现进展的时间, 中位生存时间(MST)为开始治疗至死亡的时间, 有效率(RR)为CR+PR的例数占所有病例的百分数; 不良反应按WHO抗癌药物毒性分度(0-Ⅳ)标准进行评价. 手足综合征按照Blum et al[5]1999年报道的分级标准分为Ⅰ-Ⅲ度: Ⅰ度为麻木、感觉迟钝、麻刺感、无痛肿胀等手足不便, 但不影响正常活动; Ⅱ度为手足明显的疼痛、红斑和肿胀, 并影响了患者的日常生活行为; Ⅲ度为手足明显脱屑、水疱或严重的疼痛以致不能工作, 日常生活行为受到严重影响.

2 结果
2.1 治疗效果

AGC患者28例使用CAPE-LV-OXA方案化疗共102周期, 其中2例患者因手足综合征拒绝进一步化疗, 完成2个周期者4例, 其中1例患者失访, 3个周期7例, 4个周期11例, 5个周期3例, 6个周期2例. 可评价疗效者25例; CR 0例(0%), PR 13例(52%), SD 7例(28%), PD 5例(20%), RR为52%(13/25). TTP为5.4(2-13) mo, MST为10.3(3-25) mo.

2.2 毒副反应

最常见的毒副反应为胃肠道反应, 主要表现为恶心呕吐, 总发生率为88%(22/25), wk 1明显, 给予5-HT3拮抗剂及胃复安等止吐治疗可缓解; 白细胞减少总发生率为76%(19/25), 其中Ⅰ-Ⅱ度发生率为68%(17/25), Ⅲ度为8%(2/25), 给予粒细胞集落刺激因子等治疗能够恢复; 血小板减少发生率20%(5/25); 手足综合征发生率亦较高, 为48%(12/25), 给予VitB6等治疗后多可缓解, 2例Ⅲ度患者终止化疗后缓解; 口腔黏膜炎发生率为24%(6/25); 肌肉关节痛20%(5/25); 肝功能异常20%(5/25); 末梢神经炎16%(4/25); 腹泻8%(2/25). 25例患者均未见Ⅳ度毒副反应, 无化疗相关性死亡(表1).

表1 CAPE-LV-OXA方案治疗AGC患者毒副反应情况.
毒副反应Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度
恶心呕吐14800
白细胞减少10720
血小板减少5000
手足综合症732-
口腔黏膜炎4200
肌肉关节痛5000
肝功能异常5000
末梢神经炎4000
腹泻2000
3 讨论

尽管20余年来全世界范围内进行了许多关于化学治疗AGC的临床研究, 但仍没有形成一个标准联合化疗方案+. 目前国内外采用较为广泛的一类联合化疗方案是铂类+5-FU+LV. 而随着近年来新的化疗药物OXA、CAPE等的应用, 新的化疗方案如OXA+5-FU+LV及CAPE+OXA被陆续用于治疗AGC且取得了较好的效果, 但是关于CAPE+5-FU+LV三联方案的报道很少. OXA作为第三代铂类抗肿瘤药物, 以1, 2-二氨基环己烷基团(DACH)取代顺铂(DDP)的NH4及以草酸基取代Cl为结构特点, 又称草酸铂, 其抑制DNA作用更强, 与顺铂无交叉耐药, 与5-FU有协同作用, 毒性明显低于顺铂, 主要的不良反应为神经毒性, 可用谷胱甘肽、钙镁合剂等预防. 多项研究发现应用FUFOX方案(OXA、LV、5-FU)疗效肯定, 耐受性良好[7]. Cavanna et al[8]治疗AGC患者56例, 结果CR 1例(1.8%), PR 23例(41.1%), RR 42.9%, SD 20例(35.7%), PD 12例(21.4%), TTP 6 mo, MST 10 mo; Ⅲ-Ⅳ度毒副反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、口炎、外周神经毒性等, 无化疗相关性死亡.

CAPE为新一代氟尿嘧啶类药物, po后在小肠完整吸收, 生物利用度高, 其本身无细胞毒性, 通过体内三步酶链反应, 最后由胸苷磷酸化酶(TP)代谢产生5-FU, 而瘤体内TP浓度明显高于正常组织, 胃癌中的比例可比正常组织高6倍左右, 因此达到选择性杀伤癌细胞目的. 最常见的毒副反应为手足综合征, 由Lokich et al在1984年首次描述, 表现为皮肤麻木、瘙痒、疼痛、红斑、肿胀、蜕皮、溃疡、水泡等, 发生率大约为50%[9]. 2002年一项大规模多中心CAPE和5-FU/LV联合治疗结直肠癌比较性研究显示, CAPE治疗组有效率显著高于5-FU/LV治疗组(分别为25.7%和16.7%, P<0.002), 并且除手足综合征发生较多外, 其他毒副反应显著低于5-FU/LV治疗组[10]. 另外一项国外临床Ⅲ期研究表明, 与静脉5-FU单用或联用铂类相比, CAPE疗效相当甚至更高, 毒副反应相近, 使用则更为方便[11]; 如联合使用OXA及Tax等则可增加CAPE抗癌效应, Chao et al[12]联用另一种新一代氟尿嘧啶口服药物替加氟(UFT)及Tax、LV治疗55例AGC患者, 结果发现RR 50%, TTP 4.4 mo, MST 9.8 mo, 耐受性良好. 然而2000年Van Cutsem et al[13]关于CAPE的一项随机对照研究表明CAPE+LV组(35例)相对于单用CAPE组(34例)而言, LV对肿瘤反应率和平均TTP似乎并无影响, 两组都有51%-63%的患者疾病达到稳定状态.

我们采用CAPE-LV-OXA方案治疗AGC, 发现其疗效肯定, 耐受性良好, 且临床应用较为方便. 25例可评价疗效患者中, 有效率为52%(13/25), 中位肿瘤进展时间(TTP)为5.4(2-11) mo, 中位生存时间(MST)为10.3(3-25) mo; 毒副反应主要表现为消化道反应、骨髓抑制、手足综合症、黏膜炎及外周神经毒性等, 但大多为Ⅰ-Ⅱ度, 且为可逆性, 给予对症治疗基本均能缓解, 没有发生化疗相关的死亡. 但本方案与有关文献报道的CAPE+OXA方案相比, 在总的RR、TTP、MST等方面似乎没有明显的改善[14-15], 这可能与药物的剂量及相对剂量、药物代谢动力学的复杂性、病例的选择有关, 或者是因为LV体内并不能增强CAPE抗瘤活性所致; 这提示我们需要进一步去研究LV在以新一代5-FU类药物为基础的联合化疗方案中的效用.

评论
背景资料

联合化疗一直是治疗进展期胃癌患者的主要手段, 上世纪末铂类+5-FU+LV被认为是主体方案之一, 而进入21世纪以来随着紫杉醇、伊立替康、奥沙利铂和卡培他滨等新药的应用, 导致产生了多种多样新的联合方案.

同行评议者

许玲, 副教授, 第二军医大学长征医院中医科; 唐文富, 副教授, 四川大学华西医院中西医结合科.

研发前沿

OXA与CAPE是治疗AGC疗效较好且毒副反应较轻的新一代药物, 有望组成新的化疗方案CAPE-LV-OXA, 但关于该方案临床应用的文献报道较少, LV与CAPE在体内是否具有协同作用及三者联用的疗效均不甚明确, 有待进一步研究.

相关报道

Cutsem et al关于CAPE的一项随机对照研究表明, CAPE+LV组相对于单用CAPE组而言, LV对肿瘤反应率和平均TTP似乎并无影响, 表明CAPE与LV在体内不具有协同作用; 而这与体内FU与LV具有明确的协同作用相悖. 而Chao et al曾经联用UFT、Tax、LV治疗AGC患者, 结果发现疗效较好, 耐受性良好.

创新盘点

本文是一项连续性的病例研究报道, 采用的化疗方案为口服给药CAPE-LV及静脉给药OXA, 临床应用较为方便.

应用要点

CAPE-LV-OXA方案治疗AGC, 其疗效肯定, 耐受性良好, 且由于前两者的口服给药途径, 使得临床上AGC患者在化疗过程中的生活质量得到一定提高, 有望成为AGC患者的常规门诊化疗方案.

同行评价

本文可读性和科学性较强, 符合伦理学要求, 具有一定的临床参考价值.

编辑: 李军亮 电编: 何基才

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