修回日期: 2008-01-16
接受日期: 2008-01-24
在线出版日期: 2008-02-18
肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一, 研究表明肝细胞癌的发生与Ras-MAPK信号转导有关. p38分裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家簇中重要的一员, 他参与细胞增殖、凋亡和分化, 在细胞凋亡过程中起重要作用. p38MAP K与肝癌的发生发展、快速增殖、无限生长和转移密切相关, 其还参与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和一些有机物致肝癌的过程. 某些抗肿瘤药物通过p38MAPK发挥抗肿瘤效应. 此外, p38MAPK还参与肝癌耐药形成. 本文就近年来肝细胞癌在有关p38MAPK方面的研究进展作一综述.
引文著录: 邱建武, 郭薇, 申丽娟. p38MAPK在肝细胞癌中的研究进展. 世界华人消化杂志 2008; 16(5): 503-509
Revised: January 16, 2008
Accepted: January 24, 2008
Published online: February 18, 2008
Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers in the world. Studies indicate that the development of HCC is related to signal transduction of Ras-MAPK.P38MAPK, an important member of the family of mitogen-activated protein kinases. P38MAPK participates in cell proliferation, apoptosis and differentiation and plays a key role in cell apoptosis. P38MAPK is closely related with carcinogenesis, rapid generation and infinite growth of liver cancer and plays a role in the occurrence and development of liver cancer induced by organics, HBV and HCV. Drugs exert their anti-tumor effects through p38MAPK which also takes part in the formation of drug resistance to HCC. This paper reviews the advances in studies on p38MAPK-related HCC.
- Citation: Qiu JW, Guo W, Shen LJ. Advances in research on p38MAPK-related hepatocellular carcinoma. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(5): 503-509
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v16/i5/503.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v16.i5.503
肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常见的恶性肿瘤之一, 全球50%以上肝癌发生在我国, 我国肝癌死亡率占全部恶性肿瘤死亡的18.8%, 患者主要集中在大陆[1-3]. 研究发现, 肝癌的发生与其Ras-MAPK信号转导有关, 而有关p38分裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38MAPK)在肝癌中作用的研究目前报道不多.
与所有肿瘤的发生一样, HCC的发生是多步骤过程, 宿主因素先有肝细胞的增生, 随后恶性化. 信号分子在信号转导过程中起到不可缺少的作用, 常成为外源性蛋白的靶作用目标, 引起细胞正常生理活动的改变. 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶. 研究证实, MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内, 在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内, 并引起细胞增殖、分化、转化及凋亡等细胞生物学反应, MAPKs在这过程中具有至关重要的作用.
目前所知MAPKs超家族至少包含四条平行的MAPK通路: (1)细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)信号通路; (2)JNK/SAPK通路: c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)又被称为应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase, SAPK); (3)p38MAPK通路; (4)ERK5/BMK1通路: 细胞外信号调节蛋白激酶5(extracellular-signal regulated protein kinase 5, ERK5), 也叫大丝裂素活化蛋白激酶1(big mitogen-activated protein kinase 1, BMK1), 这是近年来新克隆出的一条通路, 这条通路可以被高渗刺激激活[4]. MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性, 以三级激酶级联的形式(MAPKKK-MAPKK-MAPK)转导信号[5]. 他们拥有各自的底物和调节蛋白激酶, 接受不同的信号刺激引起特异的细胞效应, 这些信息流之间的"交流"构成信号转导网. 其中p38MAPK信号途径是MAPKs家族中的重要组成部分, 经外界刺激而激活, 引起细胞内蛋白激酶的连锁反应, 作用于细胞周期的各个检验点, 参与调控细胞的增殖、凋亡和分化. 细胞信号转导异常, 可导致恶性肿瘤快速增殖, 无限生长.
p38MAPK是1993年发现的一条MAPKs通路. Han et al[6]用高渗和内毒素刺激小鼠肝脏细胞, 分离纯化出分子质量为38 kDa的酪氨酸磷酸化蛋白激酶-p38MAPK, 并从肝细胞cDNA文库中筛选到编码p38MAPK的克隆. 系列分析显示, p38MAPK与酿酒酵母HOG1基因编码的MAPK分子有52.3%的同源性. 功能研究表明, 哺乳动物p38MAPK与酵母HOG1系统功能十分相似. 目前发现有4个异构体, 分别为p38α(p38)、p38β、p38γ和p38δ[7]. 不同亚型其分布具有不同的组织特异性: p38α在各种组织细胞中广泛存在, p38β在脑组织中表达最高, p38γ仅在骨骼肌细胞中存在, 而p38δ主要存在于腺体组织, 肝组织中p38α有较高的表达. 不同亚型氨基酸个数不同, 但同源性超过50%.
p38信号通路也由三级激酶链组成, 一些促炎因子、应激刺激、脂多糖和革兰氏阳性细菌细胞壁成分可通过激活p38MAPK, 把细胞外信号向细胞内传递. 首先, MAPKKK磷酸化激活MAPKK, 再由MAPKK对MAPK双位点磷酸化, 从而激活p38MAPK[8]. 其上游激活物为MKK3、MKK4及MKK6, 而MKK3、MKK6仅特异性激活p38MAPK, 以及MAPKK类的TAK, MIK和ASK也可激活p38MAPK, 其再作用于多种转录因子, 如ATF2, Elk-1, PRAK等发挥生理作用[9-11]. p38MAPK激活导致的细胞生物学效应多种多样, 具有细胞类型依赖性和刺激类型依赖性.
主要参与细胞应激反应和炎症反应, 还参与细胞增殖、凋亡和分化[12]. 近期研究发现, p38MAPK在细胞凋亡过程中起重要作用. 研究发现不同细胞在受到不同刺激影响时, p38MAPK所扮演的角色是完全不同的[13]. 多种细胞株内p38MAPK均可以通过G1/S检验点阻滞细胞分裂, 抑制细胞增殖, 认为可能是下调了cyclinD1 的表达[14]. G1/S检验点的另一个重要的调控因子是P53, 体内外都有实验证明p38MAPK可以通过P53发挥效应[15-16]. p38MAPK也可能通过影响cdc25B和cdc25C的磷酸化而影响G2/M检验点[17], 但p38MAPK引导的cdc25B磷酸酯酶的磷酸化依赖的失活机制目前还不是很清楚. p38MAPK参与细胞凋亡过程, 与激活c-jun和c-fos[18-20]; 诱导bax转位[21]; 介导caspases的活化[22]; 增强c-myc表达[23]; p53磷酸化[24]; 增强TNF-α的表达[25]及参与Fas/FasL介导的凋亡[26]有关. 但也有研究表明, p38MAPK信号通路也通过抑制前凋亡信号的产生, 参与介导细胞存活信号通路而抑制细胞凋亡[27].
与正常非肿瘤组织相比较, p38MAPK在许多人类肿瘤, 如结肠癌[28], 食管癌[29], 乳腺癌[30]等呈普遍持续的激活表达. Iyoda et al[31]研究肝癌患者标本时发现, p38MAPK和MKK6的活性, 大病灶组(>20 mm)相对于小病灶组来说显示出低水平活性, 瘤体组织(T)组p38MAPK和MKK6活性明显低于非瘤体组织(NT)组. 说明降低p38MAPK和MKK6的活性, 从某种意义上来说可以抑制凋亡, 导致肝癌细胞的无限生长. 国内研究发现, p38MAPK在肝癌组织中表达较癌旁组织中明显增高, 而JNK的表达在癌旁组织中较肝癌组织中高, p38MAPK与JNK结果相反, 说明在肝癌组织中至少通过两种途径使得MKK3、MKK4激活不平衡, 使得JNK和p38MAPK表达不同[32-33]. 陈茂伟et al[34]用多重逆转录聚合酶链式反应(Multi RT-PCR)的方法对22例肝癌组织检测, 结果表明在肝癌组织中ERK1、JNK1、p38mRNA阳性率分别为95.83%、100%、100%, 且在表达丰度上有明显的变化.
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)X蛋白(HBX)与肝癌的发生具有密切的关系, 两者相关率高达80%[35]. 目前p38MAPK在HBX致肝癌中发挥的作用不是很明确. 有研究表明, HBX可能激活MAPK通路[36], Tarn et al[37]观察到HBX激活已分化肝细胞有丝分裂Ras/Raf/MAPK通路, 去分化的肝细胞则发现JNK通路被激活. MAPK通路与肝细胞的增殖、恶性转化有关, 也是肝炎病毒蛋白作用的重要靶位. 肝癌发生过程中, p16, p21(Cip-1/WAF1/MDA6)和p27的表达下降, 可增加MAPK信号系统和HBx蛋白的表达能力, 导致肝细胞增生[38-40], MAPKs是肝细胞生存和增生中极其重要的分子, 起着整合细胞内信号诱导通路的信息, 并将胞质信号与基因表达程序偶联在一起的作用. MAPKs对肝细胞的作用有加快肝细胞进入S期, 促进肝细胞转化肝癌细胞的转移, 提高缺氧诱导因子(HIF-1a)的转录活性[41], 诱导一些血管生成因子的生成.
有人证明[42-43]核心蛋白激活MAPK/ERK及血清反应元件从而增强生长因子功能, 对细胞生长有刺激作用, 同时核心蛋白通过抑制p38MAPK的活化而抑制血清饥饿诱导的细胞凋亡. 但也有人[44]认为丙型肝炎病毒核心蛋白的表达可激活p38MAPK通路, 增强cyclin B1-Cdk1复合物的活性, 导致细胞异常增殖而形成肝细胞癌. 李波et al[45]发现HCV核心蛋白可抑制MAPK通路激酶的激活, 降低NF-κB, AP-1等转录因子的活性, 使caspase-3蛋白表达明显降低, 是抑制细胞增殖和凋亡的重要机制.
二恶英(TCDD)是一种很强的多位点致癌物. 可引起人类的肝损伤、卟啉病、氯痤疮、生殖发育和智力影响及致癌、致畸、致突变等. 因为TCDD的毒性作用机制还不完全清楚, 他产生作用不是通过直接损伤, 而主要是通过芳香烃受体诱导基因表达、诱导酶活性、改变蛋白质功能等起作用. 刘燕群et al[46]研究TCDD对人肝癌细胞株(HepG2)和肺腺癌细胞株(SPC2A1)中p53基因和p38MAPK基因表达的影响, 发现p38MAPK基因在2株细胞都有表达. 在HepG2中, p38MAPK基因表达随TCDD浓度增加表现为先抑制再升高再降低, 呈先抑后扬再修复. 多环芳烃类化合物广泛存于环境中, 能引起哺乳动物致癌. Kim et al[47]研究多环芳烃类物质诱导凋亡时发现: 用苯并芘处理过的肝癌细胞Hepalclc7中p53介导的凋亡作用可以被p38MAPK的抑制剂所抑制. 说明苯并芘介导的凋亡受p53活化信号调节, 而这种活化信号又受p38MAPK的调节. 脂肪酸-辅酶A连接酶4(FACL4)是一种对花生四烯酸酯有亲和力的酶, Liang et al[48]发现他在人肝癌的发生过程中起重要作用, p38在FACL4所致肝癌的过程中起着促进作用, 用p38抑制剂作用后FACL4的表达显著降低. Parekh et al[49]在二乙基亚硝胺致肝癌形成模型中发现, ERK1/2, p38和JNK表达量和活性增高, p38MAPK能上调cyclin D1的表达, 干扰G1/S调节点, 导致细胞异常增殖. 此外, p38MAPK在酒精致肝癌中也起重要作用[50].
肝癌的转移率高与许多因素有关, 血管内皮细胞生长因子是其中重要因素之一. 毛华et al[51-53]研究发现血管内皮细胞生长因子(VEGF)可通过p38MAPK信号传导通路诱导的肝癌细胞转移, 阻断p38MAPK信号传导通路可以抑制VEGF诱导肝癌细胞转移, 他们还发现VEGF可使肝癌细胞穿过基底膜胶原纤维向下室浸润能力增加10倍以上, 而预先使用p38MAPK信号传导通路特异性阻断剂SB203580, 可抑制95%向下室浸润能力, 也可减少87% VEGF诱导肝癌细胞浸润膜能力. 他们还发现[54]VEGF可通过p38MAPK信号传导通路增加肝癌细胞异质性黏附作用, 以及降低肝癌细胞同质性黏附作用, 促进肝癌细胞的侵袭与转移.
环氧化酶2(COX-2)和前列腺素E2(PGE2)的合成与细胞迁移、金属蛋白酶(MMPs)分泌、肝癌细胞黏附有关, 在这过程中有多条传导途径参与, 其中就有p38MAPK途径[55].
3.6.1 p38MAPK与肝癌的基因治疗: 宋霆婷et al[56]用脂质体转染法将MAPK反义寡核苷酸(antisense oligodeoxynucleotide, ASO)导入肝癌细胞系SMMC-7721细胞中, 对细胞恶性表型起逆转作用, 阻断MAPK信号转导就有可能阻止肝癌的发生. 陈涛et al[57]也证明了封闭survivin表达可引起p38MAPK的活化, 其介导的活化功能与其作用浓度有关, 呈剂量依赖性, 他们还发现[58]转染survivin的细胞出现G2/M期阻滞, 细胞内微丝形态结构破坏. 从另一方面也说明, survivin基因阻止肝癌细胞凋亡可能是通过抑制p38MAPK活性来实现的. 这一结果也提示p38MAPK有可能成为治疗肝癌的新靶标, 即通过调节p38MAPK的活性达到治疗肝癌的目的.
3.6.2 p38MAPK与肝癌的化学药物治疗: 许多抗肿瘤药物都是通过诱导癌细胞凋亡而发挥抗癌效应的, 抗癌效应的发挥往往不是通过单一途径诱导肿瘤细胞发生凋亡, 而是多条信号传导通路共同完成, p38MAPK途径就是其中的一条. 不同的药物在不同的肝癌细胞中p38MAPK所起的作用可能不同. 大多数文献报道p38MAPK诱导肝癌细胞凋亡, 也有报道p38MAPK可抑制细胞凋亡. 郑壬鸿et al[59]体外用顺铂诱导肝癌SMMC-7721细胞凋亡, 发现细胞质和细胞核中MAPKs(JNK/SAPK, p38MAPK, ERK)及转录因子(JUN, CREB)均有明显表达, 在实验中发现JNK/SAPK、p38MAPK和ERK三条途径均诱导促进肝癌SMMC-7721细胞的凋亡并且顺铂诱导肝癌细胞凋亡存在明显的量效和时效关系. Sutter et al[60]用他汀类药抑制肝癌细胞的增殖, 发现用他汀类药可诱导人肝癌细胞凋亡, 并有特征性形态变化, 而且还发现ERK1/2活性下调时p38MAPK仍保持活性状态, 说明他汀类药物通过p38MAPK介导肝癌细胞发生凋亡. Lin et al[61]发现灵芝提取物三萜类物质WEES-G6可以抑制人肝癌Huh-7细胞的生长, 但对张氏肝细胞(正常人肝细胞株)无抑制作用, 经WEES-G6处理后的肝癌细胞可引起细胞生长调节蛋白、PKC、JNK和p38MAPK急剧下降, 这种变化导致细胞周期延长和强烈生长抑制, 但对正常肝细胞似乎没影响. Tong et al[62]用合欢酸(EA)在人肝癌细胞HepG2中诱导bid和bcl-2蛋白的减少, 还引起线粒体膜的缺损和细胞色素C的释放, 用JNK和p38MAPK特异性抑制剂可阻止bid的平截、bcl-2的减少、细胞色素C释放、capase激活、DNA片段化等一系列细胞内反应. 说明EA诱导的肝癌细胞凋亡是通过JNK和p38MAPK路径介导的线粒体方式. Yeh et al[63]研究莱菔硫烷(sulforaphane)在肝癌细胞株HepG2中诱导金属硫蛋白(MT)的分子机制和抗增殖机制时发现低浓度时莱菔硫烷激活MAPKs通路, 导致金属硫蛋白的表达, 高浓度通过bcl-2家族和ICE/Ced-3(capase-3)级联反应引起凋亡. 使用p38MAPK和ERK的抑制剂可阻断莱菔硫烷诱导的金属硫蛋白表达.
而p38MAPK抑制肝癌细胞凋亡的文献很少, Wen et al[64]在人肝癌细胞HepG2细胞中蒜臭素(DADS)可影响细胞增殖和活力以及引起典型的细胞凋亡形态学改变. 用DADS处理过的肝癌细胞磷酸化的p38MAPK和p42/44MAPK活性暂时性增高, 存在时间和浓度依赖性, 结果表明, DADS和MAPK特异性抑制剂可以诱导HepG2细胞的凋亡, 说明在HepG2细胞的凋亡的过程中, 至少存在内源性活化的p38MAPK和P42/44MAPK起着细胞保护作用. MAPK抑制剂可加强蒜臭素处理过的HepG2细胞的凋亡效果.
3.6.3 p38MAPK与肝癌的生物治疗: Zauberman et al[65]发现在人肝癌细胞HepG2中, IL-6介导C-反应蛋白的分泌, p38MAPK起关键作用, 并认为在此过程中MAPKs路径和STAT路径可能有"交谈"作用. Kim et al[66]在FaO鼠肝癌细胞和人肝癌细胞Hep3B中, 发现用TGF-β1处理后可致MLK3活性增加, MLK3过表达的细胞, ERK、JNKs和p38MAPK都随着TGF-β1活性增加进一步增加. 他们还发现只有用p38MAPK抑制剂能抑制TGF-β1诱导的细胞凋亡, 可以说, 在TGF-β1诱导肝癌细胞凋亡过程中MLKs激活p38MAPK发挥效应. Bianchiet et al[67]发现在人肝癌细胞HepG2中, 花生四烯酸(AA)代谢产物产生活性氧(ROS), 活性氧激活p38MAPK和还原氧化敏感转化因子AP-1和NF-κB, 再通过这些因子发挥生物学效应, AA通过氧化应激的方式可以抑制HepG2细胞的生长. 肿瘤坏死因子(TNF)-α是最强的信号诱导剂之一, 李湘竑et al[68]发现在肝癌细胞Hepa 1-6中过表达丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(HIPK1)时, 可以增加TNF-α所诱导的JNK/p38的激活, TNF-α所诱导肝癌细胞凋亡有p38的激活. Smad通路是TGF-β信号转导的主要通路. Yang et al[69]发现Smad3可以促进肝癌细胞凋亡, 这个过程中要有TGF-β1信号的参与和p38的激活. 热休克蛋白(HSP)27磷酸化水平和肝癌相关, 蛋白激酶C(PKC)可通过p38MAPK参与热休克蛋白(HSP)27磷酸化过程[70]. 也有一些生物因子诱导肝癌细胞凋亡过程中没有p38MPAK的参与, 任正刚et al[71]发现一氧化氮(NO)的供体JSK可以激活MAPKs通路引起肝癌细胞凋亡, 但在这过程中并没有p38MPAK的参与.
Zhang et al[72]用肝癌细胞株HepG2、Huh7和HLE转染且过表达整合素B1后, 其抗化疗药物诱导凋亡作用均加强, 而当采用ERK或p38MAPK抑制剂时, 癌细胞可以消除这种整合素B1的保护作用. 由此认为肝癌细胞中过表达的整合素B1通过MAPK信号传导通路起抗凋亡作用.
p38MAPK在肝癌发生过程中是如何调控细胞增殖和凋亡的, 目前尚不完全清楚. 不同细胞因子作用于肝癌细胞, 激活p38MAPK具体机制以及p38MAPK通路与其他胞内信号通路是否存在"交谈"等问题, 还有待进一步研究的阐明. 研究p38MAPK通路在肝癌发生过程中的作用和机制, 探讨肝癌发生机制, 可为早期诊断和预防治疗肝癌提供实验依据和技术手段, 为临床治疗肝癌提供新的思路.
肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一, 对HCC的信号转导通路的研究显示有多条通路的参与了HCC的发生发展. p38MAPK是丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家簇中重要的一员, 他在肝细胞癌发生、发展、转移和耐药等过程中起着重要作用.
党双锁, 副教授, 西安交通大学第二医院感染科
p38MAPK是近年来肿瘤研究中的一个热点, 有关肝细胞癌的研究报道也日益增多. 抗肿瘤药物可通过p38MAPK发挥抗瘤效应.
本文整理了近年来p38MAPK在肝细胞癌中的研究成果, 阐述了p38MAPK在肝细胞癌的发生发展、转移和治疗中的作用, 希望能为更深入的研究肝癌发生机制及治疗提供参考依据.
p38MAPK有促进肝细胞癌凋亡的作用, 有望成为治疗肝癌的一个新靶点.
本文较好地综述p38MAPK在肝癌的研究状况, 文献丰富, 但分析不够深入.
编辑: 李军亮 电编: 郭海丽
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