修回日期: 2008-11-24
接受日期: 2008-12-01
在线出版日期: 2008-12-18
近年来, 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)的发病率无论在国外还是国内均有逐年增高的趋势. 其病变累及范围包括直肠、乙状结肠、左半结肠(脾曲以远)、广泛结肠(脾曲以近)、全结肠. 对于不同的病变范围患者, 需要给予不同的药物剂型. 本文对治疗UC的药物剂型的发展进行了总结和回顾, 讨论了药物剂型的选择对提高疗效和改善患者的生存质量的意义.
引文著录: 于海食, 洪缨, 王玉蓉. 溃疡性结肠炎的中西药物治疗概况. 世界华人消化杂志 2008; 16(35): 3979-3983
Revised: November 24, 2008
Accepted: December 1, 2008
Published online: December 18, 2008
In recent years, the incidence of ulcerative colitis (UC) has been increasing. The lesions may involve the rectum, sigmoid colon, left colon (distal spleen curve area), proximal colon spleen curve area, and even the whole colon. Drug formulations should be different according to the involved scopes. This article reviews and summarizes the advancements of Chinese and Western drug formulations in treating UC, and discusses the great significance in choosing drug formulations for improvement of the disease and the life quality of patients.
- Citation: Yu HS, Hong Y, Wang YR. Situation in treatment of ulcerative colitis by Chinese and Western medicine. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008; 16(35): 3979-3983
- URL: https://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v16/i35/3979.htm
- DOI: https://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v16.i35.3979
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)又称非特异性溃疡性结肠炎, 是炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的一种类型. UC患者临床表现有持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状. 其病理改变为弥漫的组织反应, 包括溃疡形成、隐窝脓肿、小血管炎症、杯状细胞减少以及各种类型炎细胞浸润等非特异性表现[1-2]. 由于UC病变范围广泛、病情反复发作、治疗效果欠佳, 病情迁延不愈, 癌变可能性大等特点, 该病已被世界卫生组织确定为现代难治疾病[3]. UC的治疗方法包括药物治疗、营养治疗、心理治疗及手术治疗, 其中药物治疗是治疗溃疡性结肠炎的主要方法. 近年来治疗UC的药物有较大发展, 如抗肿瘤坏死因子(TNF)mAb Infliximab(英夫利昔)等生物制剂对UC的疗效已获得肯定, 同时一些新的药物剂型也在不断的发展, 如控释剂, 可使药物直达病变部位, 减少全身不良反应, 提高患者顺应性, 增强药物治疗效果, 对提高UC的药物治疗效果起到积极作用. 现就近年中西药物治疗UC的进展综述如下.
柳氮磺胺吡啶(SASP)是第一个用于临床且目前仍常用的药物, 由于其价廉有效, 是治疗UC尤其是轻、中型UC的首选药物. 用法: 初始剂量0.5 g/次, 每天2次, 在2-3 d内增加治疗剂量达4-6 g/d, 可减少不良反应的发生, 维持剂量一般为2-4 g/d, 维持至少1年以上. 对孕妇和哺乳期妇女可用低维持量如1.5 g/d. 儿童按体表面积计算, 1.5-2 g/(m2·d)是安全的. SASP主要以口服为主, 对左半结肠甚至横结肠UC, 可采用SASP局部灌肠治疗, 董军梅 et al发现单用SASP为主保留灌肠疗效并不令人满意, SASP保留灌肠加电磁波治疗UC或SASP与其他药物联合灌肠则收到满意的疗效[4-5]. SASP的不良反应主要由磺胺吡啶(SP)引起, 5-氨基水杨酸(5-ASA)为该药活性成分, 然而5-ASA是非水溶性的, 在水和阳光中性质不稳定, 因次灌肠液的配制相当困难, 而且最佳治疗剂量和疗程还有待进一步研究确定. 近年来, 着眼于提高5-ASA在结肠的浓度, 降低不良反应, 国内外已开发出许多5-ASA的新制剂. 这类制剂有: 奥沙拉嗪(Olsalazine)、美沙拉嗪(mesalamine)、巴柳氮(balsalazide)、爱迪莎(etiasa)控释型、颇得斯安(pentasa)缓释型、葡聚糖5-ASA酯、5-ASA甘氨酸盐、5-ASA谷氨酸盐等, 有栓剂、泡沫和液态灌肠剂3种剂型.
美沙拉嗪(Mesalazine)化学名为5-氨基-2-羟基苯甲酸, 有口服剂、灌肠剂、栓剂. 研究人员不断地开发出美沙拉嗪的新剂型, 新型美沙拉嗪制剂共有4种类型, 分别是缓释放型如阿沙可(Asaco1)2.4-4.8 g/d、慢释放型如阿肠克锭(Mesasal)1.5-3 g/d、可控慢释放型如艾迪莎(Etiasa)l g/次, 每日3次、延长释放型如颇得斯安(Pentasa)2-4 g/d分次口服. 口服后, 大部分在回肠及结肠释放, 疗效好, 作用时间长, 毒副作用小[6-8]. 对于直肠和远端结肠患者, 可用美沙拉嗪灌肠剂20-40 g/L治疗UC, 安全有效和易于耐受. 病变在直肠者可用美沙拉嗪肛栓剂500 mg/g, 每天2-3次, 不良反应少, 患者顺应性好, 尤其对SASP不耐受或过敏者尤为适用. 目前文献报道美沙拉嗪缓释颗粒致胃痛1例, 美沙拉嗪肠溶片致严重肝损害1例, 美沙拉嗪片致药物热1例[9-11].
巴柳氮(balsalazide)是以一分子4-氨基苯丙酸(4-aminobenzoylalanine, 4-ABA)作为载体, 通过偶氮键与另一分子5-ASA结合而成, 品名为Colazide(国产品有塞莱得等). 巴柳氮胶囊和SASP均能有效地治疗轻、中度溃疡性结肠炎, 但前者的临床疗效明显优越于SASP, 王丹 et al考察巴柳氮的临床疗效及不良反应发现, 巴柳氮不良反应发生率低于SASP, 患者对巴柳氮的耐受性大于SASP[12-15]. 巴柳氮以口服为主, 2-6 g/d, 分3次服, 维持量2-4 g/d, 目前对此尚有争议. 巴柳氮栓剂目前也有报道, 朱淑芳 et al[16]以巴柳氮颗粒做对照, 考察巴柳氮栓剂的临床疗效, 结果表明巴柳氮栓剂与口服巴柳氮颗粒制剂治疗效果相似, 但巴柳氮栓剂起效快, 治疗周期短, 可作为治疗溃疡性结肠炎的有效药物剂型, 值得在临床推广使用.
奥柳氮(olsalazine, 即Dipentum, 又称奥沙拉嗪, 国产品有畅美等, 1.5-3 g/d), 是2分子5-ASA, 通过偶氮键联合而成的二聚体. 口服后在结肠细菌产生的偶氮键还原酶作用下使二聚体分解成2个5-ASA分子发挥作用. 因此, 其用药剂量为SASP的一半, 且不良反应显著低于SASP[17]. 给药方式主要有口服、灌肠. 韩英 et al通过奥沙拉嗪与SASP灌肠治疗溃疡性结肠炎的疗效对比观察, 发现奥沙拉嗪灌肠方治疗活动性溃疡性结肠炎有较好的疗效, 且主要不良反应腹泻明显减少[18-19].
主要用于SASP、5-ASA疗效不佳及严重的UC患者, 可以全身用药, 也可局部用药. 但此类药物长期应用易产生不良反应. 近年局部应用的新型糖皮质激素制剂发展良好.
传统制剂: (1)强的松或强的松龙0.75-1 mg/(kg·d)或 40-60 mg/d, po, 清晨1次给药; 或强的松龙20-30 mg/d局部灌肠; (2)甲基强的松龙20 mg/次 po, 3 次/d; (3)氢化考的松0.2-0.3 g/d, 静脉滴注; 或氢化考的松100-125 mg/d; 局部灌肠; (4)倍他米松 po, 5 mg/d; 或倍他米松局部灌肠, 5 mg/d.
新型(难吸收型)制剂: (1)氢化考的松泡沫剂80 mg/d, 保留灌肠, 因其肠内吸收差, 全身不良反应减少; (2)倍氯米松二丙酸盐(beclomethasone dipropionate, BDP)0.5 mg/d, 保留灌肠, 肝内首过效应增加, 不良反应比传统倍他米松少; (3)布地萘德盐酸丁地松20 mg/d, 肝内首过效应极快, 无全身不良反应, 疗程可较一般糖皮质激素制剂长, 甚至有主张用于维持治疗者[20-21].
早期用于治疗UC的免疫抑制剂有硫唑嘌呤(Azathioprlne, AZA), 用法: 每日1.5-2.5 mg/kg, po; 6-巯基嘌呤(6-merca-ptopurine, 6-MP)开始常用50 mg/d, 然后逐渐增到最大剂量1.5 mg/(kg·d); 氨甲喋岭(methotrexate, MTX), 用法: 25 mg肌肉注射每周1次. 但由于该类药物起效较慢, 毒性较大, 特别是对骨髓造血功能有影响, 因此其应用受到限制.
20世纪70年代从真菌代谢产物中提取出环孢素, 是一种具有强免疫抑制作用的脂溶性多肽, 通过抑制T细胞IL-2的产生, 影响免疫反应的诱导和进展, 而发挥作用. 环孢素主要用于激素治疗无效的重症UC患者, 使其渡过危险期, 是糖皮质激素安全、有效的替代治疗药物, 用法: 口服剂量8 mg/(kg·d), 静脉注射剂量4 mg/(kg·d), 灌肠法给药剂量为2500-3000 mg/L, 每晚1次. 环孢素具有多方面的不良反应: 肝功能损害、骨髓抑制及血肌酐升高[22-23]; 其中肺囊虫与细胞巨病毒的机会性感染, 在接受环孢素及激素长期治疗的老年患者中尤易发生; 另一严重的不良反应是环孢素的疏水性赋形剂所致的癫痫样发作[24]. 他克莫司(tacrolimus, FK506)为一大环内酯类抗生素, 与环孢素有相似的免疫调节作用, 生物利用度低(21%-27%), 但个体差异很小. FK506(0.01-0.02 mg/kg静脉用或0.1-0.2 mg/kg po), 是长期使用环孢素的极佳代用品. 最常见的不良反应是震颤、高血糖、高血压和感染, 肾损害罕见, 停药后消失[25-26].
除上述传统的3类药外, 生物治疗已经逐渐从实验室走向临床, 抗肿瘤坏死因子(TNF-α)人鼠嵌合mAb Infliximab(英夫利昔)对UC的疗效和安全性已获得肯定[27-29], 并在美国批准用于UC的治疗. Infliximab在临床上采用静脉滴注给药, iv 2 h起效, 推荐剂量5 mg/kg分别在0, 2和6 wk应用, 以后仍以5 mg/kg, 每8周1次维持治疗[30-31]. 由于不同的人群对Infliximab的反应不同, 因此, 临床上应谨慎使用[32-34]. 阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870(certolizumab)为人抗TNF-α mAb, 在临床上同样采用静脉给药, 无法耐受英夫利昔单抗的患者, 对阿达木单抗和CDP-870的耐受性均较好. 虽然人抗TNF-α mAb相对于英夫利昔单抗更为安全, 不良反应较少, 患者耐受性更好, 但其疗效不及英夫利昔单抗[35]. 除此之外还有依那西普(etanercept)和奥那西普(onercept)、生长因子、抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 和其他酶可调节基因表达和细胞增殖的CNI-1493(semapimod)、抑制TNF-α合成的RDP-58(一种新的口服抗免疫肽类)、转录因子抑制剂、抗白细胞黏附治疗、T细胞增殖抑制因子、抗CD3抗体治疗等[36-38].
中医认为溃疡性结肠炎主要由外邪内侵、饮食所伤、内伤七情、脾胃虚弱所致. 属中医泄泻、肠风、便血、腹痛等范畴, 中医药治疗本病已显示出其优越性和广阔的前景. 针对湿热壅盛患者, 芍药汤、白头翁汤、香连丸、葛根芩连汤多被选用以清热燥湿. 而胃苓汤、当归四逆汤、香砂六君子、不换金正气散多在临床用以温散寒湿. 连理汤、乌梅丸、薏苡附子败酱散、半夏泻心汤多用以温中清肠. 部分肝郁脾虚患者, 大多数医家在临床治疗中多采用痛泻要方、小柴胡汤、四君子汤、逍遥散等以达调和肝脾之目的. 结合UC反复发作, 迁延难愈, 久之伤气血、损脾肾的特点, 补涩兼施在治疗中突显重要性, 十全大补汤、参苓白术散、真人养脏汤、温脾汤、黄土汤、四神丸、附子理中丸驻车丸、四君子汤较多被选用, 以补脾益肾、调整脏腑功能. 主张活血化瘀治疗的医家多选用桃红四物汤、血府逐瘀汤、少腹逐瘀汤等[39].
中药治疗UC主要采用口服剂型配以灌肠剂(煎剂灌肠). 但由于口服药多在胃内吸收, 生物利用度低, 且不太适应溃疡性结肠炎病灶散布于结肠各段的病理特点; 煎剂灌肠, 患者顺应性较差, 在一定程度上降低了中医药治疗UC的疗效. 最近, 由龙致贤 et al[40]提出的"一种剂型、胃肠二步释药模式"的新理念, 为治疗溃疡性结肠炎提供了新方法. 并通过临床经验方"肠安康"进行了研究: 将黄芪、补骨脂、木香等提取物在胃内先行释放, 使其发挥补气升阳、补肾壮阳、健脾益气作用; 将黄连、金银花等提取物在小肠开始释放, 在结肠部位富集, 发挥局部清热解毒利湿的作用, 达到标本兼治效果. 采用人体X-射线造影, 结果显示新制剂口服后5-7 h逐步在结肠定位, 说明该技术可达到预期目的, 证实了其方法的可行性[40], 为提高中医药治疗UC的临床疗效提供了有效技术手段.
以往治疗UC单用西药或中药, 但最近通过中西医结合治疗, 取得了令人满意的效果. 苏东平 et al[41]以对照组仅用西药(0.9%生理盐水100 mL, 庆大霉素针16万U, 地塞米松针5 mg, 0.002 g/L利多卡因20 mL), 治疗组给予中药(大青叶50-80 g, 板蓝根80 g, 黄柏15 g, 乌贼骨30 g, 薏苡仁、苦参各50 g)与西药交替保留灌肠对患者60例进行治疗, 结果治疗组有效率为93.3%, 对照组有效率为66.7%, 显示中西医结合疗法治疗渍疡性结肠炎疗效优于单用西药治疗. 陆宇平 et al[42]通过中西医结合组给予口服益气健脾、清热解毒、化瘀通络的中药, 每剂加水煎至 300 mL, 100 mL/次, 3次/d po, 基本组方: 黄芪30 g, 肉桂10 g, 炮姜10 g, 败酱草20 g, 白头翁15 g, 黄连10 g, 白术15 g, 苍术15 g, 青黛15 g, 苦参15 g, 丹参15 g, 炙甘草10 g; 同时服用艾迪莎4 g/d. 中药组及西药组分别口服上述基本方及艾迪莎, 服用方法及药物剂量同上. 各组均4周为1个疗程, 2个疗程后进行疗效评价. 综合疗效: 中西医结合组总有效率为96.7%, 中药组总有效率为82.0%, 西药组总有效率为77.5%. 3组综合疗效比较差异有统计学意义(P<0.05), 中西医结合组疗效优于西药组. 中西医结合治疗溃疡性结肠炎较单纯西医治疗临床效果更为显著, 值得临床推广应用.
我国近10年国内文献报道的UC病例数超过前10年3倍多. 随着对UC认识的不断深入, 新疗法如骨髓干细胞移植[43]、新药物(如生物制剂等)、新剂型(控释剂、缓释剂、局部治疗栓剂、水剂、泡沫剂等)及新疗法(如中西医结合治疗)的出现, 根据患者的基因型、免疫学特性和临床表现型特征确定个体化治疗方案, 将有利于改善或治愈UC者的症状及肠道病变, 使UC的治疗更加经济有效.
溃疡性结肠炎(UC)又称非特异性溃疡性结肠炎, 是炎症性肠病(IBD)的一种类型. 由于UC病变范围广泛、病情反复发作、治疗效果欠佳, 病情迁延不愈, 癌变可能性大等特点, 该病已被世界卫生组织确定为现代难治疾病.
梅林, 教授, 北京大学医学部生理学与病理生理学系神经调节和消化内分泌研究室
UC的治疗方法包括药物治疗、营养治疗、心理治疗及手术治疗, 其中药物治疗是治疗溃疡性结肠炎的主要方法.
韩英 et al发现奥沙拉嗪灌肠方治疗活动性溃疡性结肠炎有较好的疗效, 且主要不良反应腹泻明显减少; 苏东平 et al研究发现中西医结合疗法治疗渍疡性结肠炎疗效优于单用西药治疗.
本文内容有一定重要性, 讨论条理分明, 可读性能较好地反映我国胃肠病学临床研究的水平.
编辑: 史景红 电编: 何基才
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