神经节内板状末梢与食管内脏感觉

摘要

食管内脏感觉异常参与了胃食管反流病(GERD)等疾病的发生, 被认为是非糜烂性反流病(NERD)、功能性烧心(FH)、非心源性胸痛(NCCP)重要的发病机制之一. 通常认为迷走神经主要参与食管生理功能的调节. 神经节内板状末梢(intraganglionic laminar endings, IGLEs)是一类特殊的迷走神经机械感受器, 本文就其形态、结构、分布等特性, 与其调节食管内脏感觉的机制作一综述.

关键词: 神经节内板状末梢; 迷走传入神经; 食管内脏感觉

Intraganglionic laminar endings and esophageal visceral perception

Xuan Kong, Shu-Chang Xu

Xuan Kong, Shu-Chang Xu, Department of Gastroenterology, Tongji Hospital of Tongji University, Shanghai 200065, China

Supported by: the Science Committee Foundation of Shanghai Municipality, No. 054119544.

Correspondence to: Shu-Chang Xu, Department of Gastroenterology, Tongji Hospital, Tongji University, Shanghai 200065, China. xschang@163.com

Received: October 30, 2008
Revised: November 20, 2008
Accepted: November 24, 2008
Published online: December 18, 2008

Abstract

Abnormal visceral perception participates in the occurrence of gastroesophageal reflux and is considered to be one important mechanisms in non-erosive reflux disease, functional heartburn and noncardiac chest pain. Generally, it is believed that vagal nerves take part in the regulation of esophageal physiology. Intraganglionic laminar ending (IGLE) is a special type of vagal afferent mechanoreceptors. This article reviews the characteristics of the IGLEs, including morphology, structure, distribution, and the mechanisms of esophageal visceral perception regulation.

Key Words: Intraganglionic laminar ending; Vagal afferent nerve; Esophageal visceral perception

0 引言

食管感觉受脊神经和迷走神经双重支配. 通常认为脊神经感受来自食管的有害刺激从而引发烧心、胸痛等感知学改变, 而迷走神经主要参与食管生理功能的调节[1]. 食管内脏感觉异常参与了胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)等疾病的发生, 他被认为是非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)、功能性烧心(functional heartburn, FH)、非心源性胸痛(noncardiac chest pain, NCCP)重要的发病机制之一[2]. 近来发现, 食管壁内存在一类名为"神经节内板状末梢"(intraganglionic laminar endings, IGLEs)的特殊迷走神经机械感受器. 本文就IGLEs的特性及其参与调节食管内脏感觉的机制作一综述.

1 IGLEs的形态与结构

IGLEs是迷走神经传入纤维末梢在肠肌间神经丛内形成的特殊结构. IGLEs由沿肠神经节表面分布, 平行于消化系平滑肌层走行的迷走神经传入纤维末梢, 形成特殊的表面筛孔样板状结构得名. 神经胶质将IGLEs与肠神经节、消化系外层肌肉分隔开来. 空间上IGLEs包绕在肠神经元周围, 这样的结构提示他可能具有传导消化系中与牵拉和扩张相关的剪切力的功能. 单根迷走神经传入纤维分为数个短终树突, 每个短终树突末梢构成一个IGLE, 与IGLEs相连的消化系壁即构成其感受域. 这些树枝样分叉的短终树突将无数的IGLEs分配到相邻的肠神经节或 "神经池"(由数个神经节组成), 从而构成交叉重叠的网络结构供迷走传入神经支配[3].

2 IGLEs的分布范围

通过神经示踪法和全样本定量技术证实IGLEs广泛分布于消化系中, 其中在胃底、胃体及十二指肠起始段分布最为密集, 而在胃肠道括约肌和远端肠道密度较低. 整个消化系中IGLEs分布密度自头端至尾端呈递减趋势[4]. Zagorodnyuk et al[5]则进一步证实IGLEs在豚鼠食管中作为感受扩张刺激的传导位点, 沿横纹肌分布. 在正常生理情况下(如食团在食管里推行性蠕动过程中), 或非生理性机械性刺激中(如食管球囊扩张), IGLEs可能参与了食管感觉的发生.

3 IGLEs的电生理特性

研究发现, 电压门控钾离子通道可能参与调节IGLEs的适应性, 并引发机械刺激后IGLEs的"沉默时期"(silent period). Zagorodnyuk et al发现低剂量4-氨基嘧啶(4-AP, 电压门控钾离子通道K_v阻滞剂)、α-树眼镜蛇毒素和树眼镜蛇毒素K(α-DnTX和DnTX K, K_v1.1、K_v1.2和K_v1.6阻滞剂)可使IGLEs兴奋性显著增强;同时RT-PCR证实K_v1.1、K_v1.2和K_v1.6功能亚单位mRNA和相关蛋白在大鼠结状神经节中表达[6-7], 提示在迷走传入神经末梢上可能存在电压门控钾离子通道. 研究还发现在无Ca²⁺的Kreb液中豚鼠食管IGLEs兴奋性增强, 这可能与Ca²⁺依赖K⁺通道有关. 在离体豚鼠食管中机械刺激(如牵拉)单一IGLE后, 神经末梢兴奋产生动作电位, 细胞内Ca²⁺浓度升高, Ca²⁺依赖K⁺通道开放几率大大增加, 引起周边其他IGLEs产生协同兴奋, 而对接下来的机械刺激产生"后超极化现象"(after-hyperpolarization, AHP), 即是"沉默时期"[7]. 这为我们提供了一条线索, 即是高选择性的钙离子通道拮抗剂, 或是电压门控钾离子通道阻滞剂可能今后被用于治疗一些IGLEs相关性的食管内脏感觉异常的疾病, 如GERD、FH等.

4 IGLEs的生理功能

4.1 IGLEs作为机械感受器(mechanoreceptor)

IGLEs特殊的形态、几何学结构和分布范围决定了他对消化系中复杂的节律性运动敏感, 研究证实在食管中IGLEs主要作为迷走神经机械感受器[3]. IGLEs作为食管中的机械刺激传入通路, 接受相应刺激进而在中枢(或外周)水平上产生内脏感觉. 研究证实在NERD患者中食管球囊扩张可引起胸骨后明显疼痛, 而在正常人群中对应球囊扩张程度并不引起明显胸痛, 即提示了NERD患者食管内机械感受器阈值明显低于正常人群, 存在内脏高敏感性, IGLEs可能参与其中. Zagorodnyuk et al[8]通过使用von Frey毛刺激离体豚鼠食管黏膜中的游离迷走神经末梢, 记录其电生理变化, 描绘出黏膜感受区内的热点图(hot-spots); 并用神经顺行标记技术显示记录到这些热点的神经干, 描述出其大致结构图像、刺激阈值及电生理特性, 证实食管壁内感受机械刺激的为IGLEs; Yang et al[9]应用活性依赖性荧光染料FM1-43结合牵拉刺激豚鼠食管显示激活的IGLEs结构, 验证IGLEs是迷走传入神经在胃肠道内感受机械刺激的位点.

辣椒素(瞬时感受器电位香草素受体TRPV受体激动剂)和α, β-meATP(ATP门控阳离子通道型受体P2X受体激动剂)可呈剂量依赖性地激活豚鼠食管中的IGLEs, 亦表明IGLEs可感受机械刺激, 进一步猜测他具有阳离子通道的特性; 表皮钠离子通道(ENaC)阻滞剂Benzamil可明显阻断牵拉刺激时IGLEs的激活, 因此推断机械刺激激活IGLEs可能是通过某种ENaC, 而非其他细胞释放某种神经递质, 亦非通过谷氨酸盐或是ATP来完成[10].

4.2 IGLEs作为痛觉感受器(nonciceptor)

部分迷走神经参与调节食管对有害刺激(如过度扩张)的自主反应, 参与食管痛觉的产生. Yu et al[11]认为这类对扩张敏感的痛觉感受纤维主要由来源于结状神经节(nodose ganglion)的C类纤维组成;并发现在豚鼠食管中此类纤维对P2X受体激动剂α, β-meATP敏感, 故而认为IGLEs可能就是此类传导痛觉信息的神经纤维, 提示了IGLEs可能参与了部分GERD患者与NCCP患者胸骨后疼痛症状的发生. 然而目前研究尚无法解释一种神经纤维末梢如何感受两种性质截然不同的机械刺激(有害与无害), 亦尚未证实IGLEs能否感受化学性刺激从而引起食管内脏感觉改变.

5 IGLEs与其他递质、受体的关系

5.1 IGLEs与谷氨酸盐受体GluRs

在豚鼠食管IGLEs中探测到谷氨酸囊泡转运体1/2 (VGluT1/2), 证实其除感受机械刺激外还可能具有释放内源性谷氨酸盐(EAAs)的功能. 通过检测IGLEs中突触结合蛋白(synaptotagmin)和突触素(synaptophysin)的免疫活性, 明确EAAs在IGLEs中是通过快突触(fast synaptic)机制释放到肠神经元. 应用离子型谷氨酸盐受体iGluRs阻滞剂(AP5, memantine, DNQX)及代谢型谷氨酸盐受体mGluRs阻滞剂(PHCCC, MPPG)对牵拉迷走神经机械感受器产生的反应均未见明显影响, 提示谷氨酸盐对豚鼠食管中IGLEs无明显兴奋作用[10]. 最近在大鼠食管中的IGLEs中亦探测到VGlut1/2存在[12-13], 通过细胞免疫组化的方法更一步证实VGluT2仅在IGLEs上特异性表达, 因此VGluT2可作为支配食管感觉的传入神经纤维中IGLEs的特异性标志[14]. IGLEs可能为肠神经元中重要的谷氨酸盐来源(但并非唯一的)[15], 后者作用于肠神经元或迷走传入神经上谷氨酸盐受体间接参与了食管机械(或化学)刺激的调节. 然而目前尚未找到充足证据表明IGLEs可通过释放EAAs调节自身机械感觉传导功能.

5.2 IGLEs与ATP门控阳离子通道型受体P2X受体

Wang et al通过免疫组化的方法在大鼠食管中IGLEs上检测到P2X2和P2X3受体表达[16-17], 研究还证实豚鼠食管的IGLEs中亦能检测到P2X受体的免疫活性. P2X受体在不同物种间分布差异性较大: α, β-meATP可激活豚鼠食管中近乎所有的IGLEs, 但大鼠中被激活的IGLEs不足一半, 在雪貂中α, β-meATP对IGLEs的兴奋性全无影响, 这可能与不同物种间食管P2X受体中P2X3与P2X2/3所占比例不同所致[18]. 应用P2X受体阻滞剂PPADS 可消除α, β-meATP对豚鼠食管中IGLEs的兴奋性, 但单用PPADS并不影响机械刺激(如牵拉)激活IGLEs, 提示ATP并不通过IGLEs参与机械刺激感受传导的过程[10]. 现已证实P2X受体在外周及中枢水平都参与了食管内机械和化学刺激的感受和调控, P2X受体在IGLEs表达提示后者可能通过P2X受体从而感受机械或化学性刺激.

5.3 IGLEs与P物质(SP)

Raab et al[14]通过免疫组化和顺行示踪等方法证实了SP与VGluT2在IGLEs中共同表达(co-localization), SP广泛分布于中枢与外周神经系统[19], 主要由伤害性C类纤维释放, 是参与痛觉信息一级传递的兴奋性神经递质, 通过参与食管内脏感觉信息的传递, 以及引起"神经源性炎症"(neurogenic imflammation)等方式致食管感觉异常[20]. IGLEs可能通过释放SP作用于肠神经元从而调节食管内脏感觉, 而机械刺激(如球囊扩张)也是一种有效的促使IGLEs释放SP的方法. 但并无证据表明SP通过作用于IGLEs调节内脏感觉神经中机械刺激的传导.

6 结论

神经节内板状末梢(IGLEs)是一类特殊的迷走神经机械感受器, 他广泛分布于消化系中, 直接感受并传导机械刺激, 从而调节食管内脏感觉. 然而目前对IGLEs的研究还仅限于动物模型中, 缺少足够证据证实IGLEs直接参与痛觉的传导, 他与相关神经递质、受体的关系尚未明确. 以上还有待进一步研究发现.

评论

背景资料

食管内脏感觉异常与胃食管反流病、功能性烧心、非心源性胸痛等食管功能性疾病的发生密切相关, 神经节内板状末梢(IGLEs)作为消化系中迷走传入神经机械感受器的一种特殊类型, 可能在食管功能性疾病的发生发展过程中起到了重要的作用.

同行评议者

彭曦, 副研究员, 重庆市西南医院烧伤研究所

研发前沿

目前对IGLEs的研究还仅限于动物模型中, 缺少足够证据证实IGLEs直接参与痛觉的传导, 他与相关神经递质、受体的关系尚未明确, 有待进一步研究发现.

相关报道

Yang et al应用活性依赖性荧光染料FM1-43结合牵拉刺激豚鼠食管显示激活的IGLEs结构, 验证IGLEs是迷走传入神经在胃肠道内感受机械刺激的位点; Wang et al通过免疫组化的方法在大鼠食管中IGLEs上检测到P2X2和P2X3受体表达.

同行评价

本文有一定新意, 但综述显得较为单薄, 板状末梢与各种食管疾病的关系没有论述, 这是临床医生最感兴趣的地方, 对食管疾病的治疗有什么理论指导价值论文体现得不充分, 希望增加这部分内容, 使该综述更丰满, 对临床有更好的指导意义.

备注

编辑: 史景红 电编: 吴鹏朕

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